FR2471786A1 - Composition pharmaceutique seche a liberation lente contenant un excipient sec et procedes pour preparer cette composition et cet excipient - Google Patents

Composition pharmaceutique seche a liberation lente contenant un excipient sec et procedes pour preparer cette composition et cet excipient Download PDF

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Abstract

UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE, UTILE NOTAMMENT POUR PREPARER DES PASTILLES, DES COMPRIMES A LAISSER FONDRE DANS LA BOUCHE, DES COMPRIMES A AVALER OU DES SUPPOSITOIRES, CONTIENT UN EXCIPIENT SEC CONSTITUE D'UNE QUANTITE EFFICACE D'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE ET D'HYDROXYPROPYLCELLULOSE, CE VEHICULE POUVANT ETRE UTILISE AVEC DES MATIERES HYGROSCOPIQUES OU NON HYGROSCOPIQUES; UN PROCEDE DE PREPARATION D'UNE TELLE COMPOSITION EST EGALEMENT DECRIT.

Description

247 1786
La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique sèche à libération lente contenant un excipient sec
et des procédés pour préparer cette composition et cet excipient.
En particulier, l'invention concerne une nouvelle composition sèche à action prolongée contrôlée constituée d'un
excipient (matière de base) sec en mélange avec une quantité effi-
cace d'un agent thérapeutique ou médicament. Les produits à libé-
ration lente sous forme de pastilles, de comprimés à laisser fondre dans la bouche, de comprimés à avaler ou de suppositoires préparés selon l'invention peuvent recevoir des applications classiques ou des applications auparavant impossibles. L'invention concerne
également un excipient sec que l'on peut mélanger à un agent thé-
rapeutique hygroscopique pour produire une composition pharmaceu-
tique sèche efficace. L'excipient sec s'utilise aussi bien avec
des matières non hygroscopiques qu'avec des matières hygroscopiques.
Les avantages des produits à action lente ou à libé-
ration prolongée sont bien connus dans l'art et sont extrêmement
importants en pharmacie. L'emploi de tels produits permet une médi-
cation uniforme et continue pendant une durée prolongée permettant d'obtenir une teneur sanguine stable et désirée du médicament sans nécessiter d'administrations fréquentes du médicament. On doit tenir
compte de nombreux objectifs pour préparer une composition pharmaceu-
tique à libération contrôlée efficace. Parmi ces objectifs, figurent
l'obtention duune dissolution et d'une efficacité uniformes et cons-
tantes pendant une durée prolongée, la facilité de préparation, l'acceptabilité de la saveur et l'adaptabilité à l'emploi avec
une grande diversité d'agents thérapeutiques.
Les compositions à action prolongée connues n'atteignent que certains de ces objectifs. Par exemple, certaines compositions thérapeutiques à libération prolongée connues utilisent une matière de base constituée d'un copolymère d'une matière cellulosique en mélange avec un ingrédient thérapeutique actif. Le copolymère utilisé est difficile à fabriquer et a une teneur en humidité qui le rend
inacceptable pour l'emploi avec des matières hygroscopiques.
L'humidité contenue dans les copolymères connus utilisés comme matières de base provoque, par exemple, la production d'acide
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salicylique lorsque l'aspirine vient en contact avec le copolymère.
L'acide salicylique ainsi produit a une saveur et une odeur indé-
sirables et le produit ne peut être commercialisé sous cette forme.
Il est donc souhaitable de mettre au point un excipient pharmaceu-
tique sec que l'on puisse utiliser de façon efficace avec des agents
thérapeutiques actifs hygroscopiques tels que l'aspirine. Pour maxi-
maliser l'efficacité et l'adaptabilité d'un excipient à l'emploi avec des matières non hygroscopiques et hygroscopiques, un nouvel
excipient sec ayant une teneur minimale en humidité est particu-
lièrement important.
L'emploi de dérivés cellulosiques tels que l'hydroxy-
propylméthylcellulose comme ingrédients des compositions pharmaceu-
tiques est connu. Cependant, aucune de ces compositions connues ne s'est révélée efficace en mélange avec des agents thérapeutiques hygroscopiques. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 590 117
indique qu'il est inapproprié d'utiliser de l'hydroxypropylméthyl-
cellulose comme excipient de pastilles à effet prolongé pour l'admi-
nistration de médicaments actifs. L'emploi de gommes très visqueuses, telles que de l'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité de 15 000 cP en solution à 2 % à 20'C, s'est révélé inacceptable
car les pastilles s'écaillent dans la bouche au lieu de se dis-
soudre uniformément. Au contraire, les pastilles contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose de faible viscosité, bien qu'elles ne posent pas de problème d'écaillage, ont un effet poissant dû au caractère très visqueux et adhésif de la salive produite. Des progrès ultérieurs, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis
d'Amérique n0 3 870 790, consistent à mélanger un ingrédient thé-
rapeutique actif avec un copolymère d'une poudre préhumidifiêe d'hydroxypropylméthylcellulose que l'on peut également éventuellement mélanger avec une poudre d'éthylcellulose. La période de libération du médicament actif est fonction de la teneur prédéterminée en humidité de la poudre de cellulose alkylée servant d'excipient
cependant, les compositions pharmaceutiques contenant un tel copo-
lymère humidifié ne peuvent pas être utilisées avec succès avec
des matières hygroscopiques.
On recherche donc une composition pharmaceutique sèche à action prolongée contrôlée que l'on puisse préparer facilement et
3 2471786
de façon peu coûteuse, possédant toutes les propriétés désirables de dissolution uniforme et continue pendant une durée prolongée et qu'on puisse également utiliser avec une plus grande variété
de médicaments, y compris ceux qui sont hygroscopiques.
L'invention a pour objets une composition pharmaceutique à action lente contrôlée
que l'on peut utiliser de façon efficace avec des agents thérapeu-
tiques hygroscopiques ou non hygroscopiques; une nouvelle matière de base constituée d'un excipient sec que l'on peut utiliser en mélange avec des agents thérapeutiques
hygroscopiques et qui est également facile et peu coûteuse à pré-
parer un procédé pour produire une composition pharmaceutique sèche à action prolongée contrôlée contenant un nouvel excipient sec; et
un procédé et une composition pour préparer une compo-
sition pharmaceutique sèche à libération prolongée que l'on peut administrer sous forme de pastilles, de comprimés à laisser fondre
dans la bouche, de comprimés à avaler ou de suppositoires.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention
ressortiront de la description qui suit.
Selon l'invention, on utilise un excipient sec préparé
par mélange d'une proportion prépondérante d'hydroxypropylméthylcel-
lulose avec une proportion moindre d'hydroxypropylcellulose. Dans
la présente description, tous les pourcentages de l'excipient sec
sont exprimés par rapport à la composition sèche et les teneurs en eau sont également exprimées par rapport à la composition sèche de l'excipient sec. On sèche l'excipient jusqu'à une teneur en humidité inférieure à 1 %X. On combine l'excipient sec ainsi obtenu avec une quantité thérapeutique efficace d'un médicament actif et, si on le
désire, un lubrifiant approprié, pour former une composition phar-
maceutique sèche. On peut également ajouter du lait écrémé à l'excipient sec pour améliorer encore son efficacité. On façonne ensuite cette composition et on la comprime de façon appropriée
pour qu'on puisse la laisser séjourner dans la bouche pour l'admi-
nistration buccale ou sublinguale, l'avaler pour l'absorption par
les voies gastro-intestinales ou l'utiliser comme suppositoire.
On peut utiliser de façon efficace l'excipient sec ainsi obtenu avec
des agents thérapeutiques non hygroscopiques ou hygroscopiques.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on prépare une composition pharmaceutique sèche à libération contrôlée avec un excipient sec constitué de 80 à 95 % d'hydroxy-
propylméthylcellulose et de 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose.
On sèche l'excipient à une teneur en humidité ne dépassant pas 1 %. Pour accroître encore l'efficacité de l'excipient sec, lorsqu'on l'utilise avec des matières hygroscopiques, la teneur
en humidité ne doit pas dépasser 0,5 %.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, on utilise de rhydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité comprise entre 50 et 4 000 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C. II est également avantageux d'utiliser de l'hydroxypropylcellulose ayant une viscosité comprise entre 1 500 et 2 500 cP pour une solution aqueuse à 1 % ou de 4 000 à 6 500 cP
pour une solution aqueuse à 2 % à 25 C.
On préfère tout particulièrement préparer une composi-
tion pharmaceutique sèche à libération prolongée contrôlée constituée de 40 à 70 % d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 50 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C, 40 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 4 000 cP pour une solution aqueuse â-2 % à 20 C et 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose. Les propriétés de l'hydroxypropylméthylcellulose ayant des viscosités de 50 à 4 000 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C sont connues et ces produits sont commercialisés respectivement sous le nom de Methocel E-50 et E-4M (marque déposée de Dow Chemical Company). L'hydroxypropylcellulose que l'on utilise selon l'invention est connue et est commercialisée sous le nom
de Klucel (marque déposée de Hercules Inc.). On combine des prépa-
rations d'hydroxypropylméthylcellulose ayant des viscosités comprises entre 50 et 4 000 cP à de l'hydroxypropylcellulose pour former
l'excipient sec.
De préférence, avant l'emploi, on maintient l'hydroxy-
propylméthylcellulose et l'hydroxypropyicellulose pendant au moins
241 1786
24 h dans une humidité relative constante ne dépassant pas environ %. Après avoir mélangé ces deux composants selon le procédé de l'invention et ajouté l'ingrédient actif, on peut comprimer et
façonner la composition pharmaceutique sèche sous une forme pharma-
ceutique solide appropriée. Selon les conditions dans lesquelles on comprime la matière ainsi queselon les proportions relatives d'hydroxypropylméthylcellulose et d'hydroxypropylcellulose utilisées,
on peut prédéterminer et faire varier la période de libération uni-
forme et continue de l'ingrédient actif.
Si on comprime la composition pharmaceutique sous une faible pression, on peut préparer une pastille pouvant être sucée ou utilisée dans la bouche. On obtient une libération contrôlée de l'agent thérapeutique actif qui est absorbé par les muqueuses pour être introduit dans la circulation sanguine. Si on utilise des pressions plus élevées pour comprimer la matière pharmaceutique, on peut préparer des compositions pharmaceutiques plus dures et à
action plus prolongée convenant à l'administration rectales ou vagi-
nale ou pouvant être avalées sous forme d'un comprimé. Les produits
finals peuvent de plus contenir des adjuvants, tels que des colo-
rants, des ar6mes, des édulcorants pharmaceutiques et des conser-
vateurs. Les compositions pharmaceutiques obtenues avec, comme
matière de basel'excipient sec de l'invention ont une action pro-
longée et contrôlée qui permet la libération uniforme et continue des agents thérapeutiques actifs pendant des durées prolongées
atteignant environ 1 à 8 h ou plus. On peut ajuster de façon ap-
propriée la durée, l'uniformité et la continuité de la libération de l'ingrédient thérapeutique actif par modification des quantités
relatives de l'hydroxypropylméthylcellulose et de l'hydroxypropyl-
cellulose et/ou par modification de la surface du produit fini. Les compositions pharmaceutiques sèches de l'invention présentent une grande diversité d'applications selon-la forme d'administration et la nature particulière de l'agent thérapeutique actif combiné à
l'excipient sec.
Un procédé illustrant la préparation d'une composition pharmaceutique sèche de l'invention va maintenant être décrit. On utilise comme hydroxypropylméthylcellulose le Methocel E-50 répondant à la formule développée suivante:
H OH CH20CR CH
HO H O H 3 H
O
OCHH CR
H
H H OH
CH20CH3HOH
CH2OCH3 H C2,HC3 n 2" On utilise comme hydroxypropylcellulose le Klucel répondant à la formule développée suivante: OH
OCH CHCH
c 2 3 OH
CH2 H. ICHCH3
RH OH 0t H y
OCH CHCH3 H
H O HCHCHCHCH
2, 3, 2
OH OCH CHCH
2, 3
OCH2 CHCH3
OH On conserve toutes les matières premières, y compris l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose, dans une humidité relative contrôlée ne dépassant pas 40 % ou on les met dans une telle humidité pendant au moins 24 h. On mélange pendant environ 30 min les hydroxypropylméthylcellulose ayant des viscosités différentes, puis on ajoute l'hydroxypropylcellulose et on mélange pendant environ 15 min. On sèche ensuite le mélange jusqu'à une teneur en humidité ne dépassant pas 1 % pour obtenir un excipient sec. De façon avantageuse, si on ne l'utilise pas immédiatement, on peut conserver le mélange ainsi obtenu dans un
sec en polyéthylène double face.
Après avoir préparé l'excipient sec, on peut lui mélanger un ingrédient thérapeutique actif et un lubrifiant désirés
quelconques de façon connue et classique pour obtenir une composi-
247 1786
tion pharmaceutique active. On comprime ensuite ce mélange final, de préférence, à environ 40 % d'humidité pour obtenir une forme pharmaceutique sèche appropriée que l'on peut emballer ou conserver
à la température ordinaire.
On peut utiliser l'excipient sec préparé selon l'inven-
tion avec divers agents thérapeutiques dont quelques-uns sont illus-
trés par les exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
Comprimés à laisser fondre dans la bouche N Composants Grammes 1 nitroglycérine et lactose (1:9) 50 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 40 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4! 25 4 hydroxypropylcellulose 5 acide stéarique (triple pressage) 1 6 Lactose UoS.P. anhydre séché par pulvérisation 47P5 *U.S.P. =-United States Pharmacopeia Les compositions des exemples 2 à 13 sont des comprimés
à avaler.
EXEMPLE 2
No Composants Grammes 1 nitroglycérine et lactose (1:9) 28,6 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 200 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 75 4 hydroxypropylcellulose 25 stearate de magnésium 1,5 6. Syloid 244 2, 5 7 acide stéarique 2,5
247 1786
EXEMPLE 3
N o Composants Grammes 1 Théophylline 105 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 200 3 hydroxypropylméthylcellose E-4M 60 4 hydroxypropylcellulose [ 15 acide stéarique 6,0 6 stearate de magnésium 6,0 7 Syloid 244 3,0 I
EXEMPLE 4
|N Composants Grammes 1 gluconate de quinidine 324,0 2 amidon de mais U. S.P. 152,0 3 gomme arabique U.S.P. 136,0 4 hydroxypropylméthylcellulose E50 225 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 30 6 hydroxypropylcellulose 20 7 Carbowax 6000 W 7,0 8 aromes de cerises | 16,0
EXEMPLE 5
N 1 Composants Grammes 1 oxytêtracycline dihydratée 162,5 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 110 3 hydroxypropylméthylcellose E-4M 70 4 hydroxypropylcellulose 20 Syloid 4,0 6 1acide stéarique 7,0
EXEMPLE 6
No Composants Grammes 1 nitrofurantoine 100,0 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 125 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 100 4 hydroxypropylcellulose 25 Syloid 1,0 6 acide stéarique 5,0
EXEMPLE 7
. No Composants Grammes 1 aminophylline 300,0 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 80 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 50 4 hydroxypropylcellulose 20 Syloid 3,0 6 acide stéarique 7,0..DTD: EXEMPLE 8
No Composants Grammes 1 acide ascorbique 100,0 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 40 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 25 I4 hydroxypropylcellulose 10 acide stéarique 1,0 6 Syloid 2,0
247 1786
EXEMPLE 9
N Composants Grammes 1 aspirine U.S.P. 500,0 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 225 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 30 4 hydroxypropylcellulose 20 glycine 45,0 |6 Syloid 4e5 Les excipients autres que ceux de l'invention contenant plus de 0,5 % d'humidité peuvent provoquer en 90 jours une altération de l'aspirine par cristallisation ou libération
d'une quantité excessive d'acide salicylique.
EXEMPLE 10
N { Composants Grammes 1 hydroxyde de magnésium 486,0 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 225,0 3 hydroxypropylméthylcellulose E4M 60,0 4 hydroxypropylcellulose 15,0 gomme arabique 10,0 6 Syloid 244 5, 0 7 acide stéarique 10,0
EXEMPLE 11
I N Composants Grammes 1 dihydroergotamine-méthanesulfonate 2,50 2 butylhydroxyanisole 1,25 3 hydroxypropylméthylcellulose E-50 120,00 4 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 120,00 hydroxypropylcellulose 60,0 6 Syloid 244 2,0 7 acide stéarique 4,0
EXEMPLE 12
N | Composants Grammes 1 dexaméthasone 2,34 2 hydroxypropylméthycellulose E-50 125,00 3 |hydroxypropylméthylcellulose E- 4M 100O00 4 |hydroxypropylcellulose 25,0 Syloid 244 3,0 6 acide stéarique 6,0 I
EXEMPLE 13
N Composants Grammes 1 chlorure de potassium 250,00 2 i hydroxypropylméthylcellulose E-50 240,0 3 i hydroxypropylméthylcellulose E-4M 80,0 4 hydroxypropylcellulose 80,0 Carbowax 6000 W 10,0 6 Syloid 244 10,0
EXEMPLE 14
Pastilles iN Composants Grammes 1 Prednisolone 15,75 2 hydroxypropylmêthylcellulose E-50 85 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 65 4 hydroxypropylcellulose 25 Syloid 1,00 6 acide stéarique 2,5
247 17 8 6
247 1786
EXEMPLE 15
Pastilles Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs
sans sortir du cadre de l'invention.
- ----- - -
N Composants Grammes 1 dextrométorphane 25,0 2 hydroxypropylméthylcellulose E-50 85 3 hydroxypropylméthylcellulose E-4M 65 4 hydroxypropylcellulose 25 lait écrémé en poudre 25,0
13 2471786
RE V E N D I C A TI 0 N S
1. Procédé pour préparer une composition pharmaceutique sèche à libération lente et contrôlée contenant un agent thérapeutique et un excipient sec, caractérisé en ce qu'il consiste à (a) former un excipient sec constitué de 80 à 95 %
d'hydroxypropylméthylcellulose et de 20 a 5 % d'hydroxypropylcel-
lulose, (b) sécher cet excipient à une teneur en humidité ne dépassant pas 1%, (c) mélanger l'excipient sec avec une quantité
thérapeutique efficace d'un agent thérapeutique pour former la compo-
sition pharmaceutique sèche, et (d) comprimer cette composition pharmaceutique
sèche sous une forme appropriée.
2o Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'excipient sec contient de l'hydroxypropylcellulose ayant une viscosité comprise entre 50 et 400 cP pour une solution aqueuse
à 2 % a 20 C.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'excipient sec contient de l'hydroxypropylcellulose ayant une viscosité comprise entre 1 500 et 2 500 cP pour une solution aqueuse à 1% à 25 C ou entre 4 000 et 6 500 cP pour une solution
aqueuse à 2 % à 25 C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'excipient sec contient 40 à 75 % d'hydroxypropylméthylcel-
lulose ayant une viscosité d'environ 50 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C et 40 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 4 000 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C
et 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose.
5. Procédé selon l'une des revendicati oans 1 ou 4,caractérisé en ce qu'on sèche l'excipient sec à une teneur en
humidité ne dépassant pas 0,5 %.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 4,
caractérisé en ce qu'on expose l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose à une humidité ne dépassant pas 40 % pendant au moins 24 h.
14 2471786
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique sèche est sous forme de pastilles, de comprimés à laisser fondre dans la bouche, de comprimés à avaler
ou de suppositoires.
8. Procédé pour préparer un excipient sec, caractérisé en ce qu'il consiste à: (a) mélanger 80 à 95 % d'hydroxypropylméthylcellulose et 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose et (b) sécher cet excipient à une teneur en humidité
ne dépassant pas 1 %.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'excipient sec contient de l'hydroxypropylméthylcellulose
ayant une viscosité comprise entre 50 et 4 000 cP pour une solu-
tion aqueuse à 2 %7. à 20 C.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'excipient sec contient de l'hydroxypropylcellulose ayant une viscosité comprise entre 1 500 et 2 500 cP pour une solution aqueuse à 1 % à 25 C Qu de 4 000 à 6 500 cP pour une solution aqueuse à 2 %
à 25 C.
11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en
ce que l'excipient sec contient 40 à 75 % d'hydroxypropylméthyl-
cellulose ayant une viscosité d'environ 50 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C, 40 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 4 000 cP -pour une solution aqueuse à
2 % à 20 C et 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose.
12. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 11,
caractérisé en ce qu'on sèche l'excipient sec à une teneur en
humidité ne dépassant pas 0,5 %.
13. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 11,
caractérisé en ce qu'on expose l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose à une humidité ne dépassant pas 40 % pendant au moins 24 h.
14. Composition pharmaceutique sèche à libération pro-
longée, caractérisée en ce qu'elle est constituée de:
(a) un excipient sec constitué de 80 à 95 % d'hydroxy-
propylméthylcellulose et de 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose, cet excipient ne contenant pas plus de 1 % d'humidité, et
247 1786
(b) jusqu'à 600 mg d'un agent thérapeutique actif.
15. Composition pharmaceutique pour suppositoires,
caractérisée en ce qu'on utilise jusqu'à 1 200 mg de l'agent thêra-
peutique actif.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient de plus une quantité efficace
d'un lubrifiant pharmaceutique approprié.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14,
caractérisée en ce que l'excipient sec contient de l'hydroxypropyl-
méthylcellulose ayant une viscosité comprise entre 50 et 4 000 cP
pour une solution aqueuse à 1 % à 20 C.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17,
caractérisée en ce que l'excipient sec contient de l'hydroxypropyl-
cellulose ayant une viscosité comprise entre 1 500 et 2 500 cP pour une solution aqueuse a 1 % à 25 C ou de 4 000 à 6 500 c? pour une
solution aqueuse a 2 % à 25 C.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 14,
caractérisée en ce que le véhicule sec contient 40 à 75 % d'hydroxy-
propylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 50 cP pour une
solution aqueuse à 2 % à 20 C, 40 a 20 % d'hydroxypropylméthylcel-
lulose ayant une viscosité d'environ 4 000 cP pour une solution
aqueuse à 2 % à 20 C et 20 à 5 % d'hydroxypropylcellulose.
20. Composition pharmaceutique selon l'une des revendi-
cations 4 ou 19, caractérisée en ce que l'excipient sec a une teneur
en humidité ne dépassant pas 0,5 %.
21. Composition pharmaceutique selon l'une des revendi-
cations 14 ou 19, caractérisée en ce qu'on expose l'hydroxypropyl-
méthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose à une humidité ne dépas-
sant pas 40 % pendant au moins 24 h.
22. Composition pharmaceutique selon l'une des revendi-
cations 14 ou 19, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de pas-
tilles, de comprimés à laisser fondre dans la bouche, de comprimés
à avaler ou de suppositoires.
* 23. Excipient sec, caractérisé en ce qu'il est constitué
de 80 à 95 % d'hydroxypropylméthylcellulose et de 20 a 5 % d'hydroxy-
propylcellulose, cet excipient ne contenant pas plus de 1 % d'humi-
dité.
16 2471786
24. Excipient sec.selon la revendication 23, caracté-
risé en ce qu'il contient de l'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité comprise entre 50 et 4 000 cP pour une solution aqueuse
à 2 % à 20 C.
25. Excipient sec selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il contient de l'hydroxypropylcellulose ayant une viscosité comprise entre 1500 et 2 500 cP pour une solution aqueuse à 1 % à
C ou de 4 000 à 6 500 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 25 C.
26. Excipient sec selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il contient 40 à 75 % d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 50 cP pour une solution aqueuse à 2 % à C, 40 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose ayant une viscosité d'environ 4 000 cP pour une solution aqueuse à 2 % à 20 C et 20 à % d'hydroxypropylcellulose.
27. Excipient sec selon l'une des revendications 23 ou 26,
caractérisé en ce que la teneur totale en humidité est inférieure à
0,5 %.
28. Excipient sec selon l'une des revendications 23 ou 26,
caractérosé en ce qu'on expose l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose à une humidité ne dépassant pas 40 % pendant au moins 24 h.
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