SE446060B - Farmaceutiskt preparat med langtidsverkan innefattande hydroxipropylmetylcellulosa och hydroxipropylcellulosa som berare - Google Patents

Description

8008646-5 2 frigörande av aktiv substans under en längre tidsperiod, var- vid man uppnår en stabil och önskvärd blodnivå av den aktiva bestândsdelen utan att man behöver administrera läkemedlet ofta. Många krav måste beaktas vid framställning av en effek- tiv farmaceutisk beredning med kontrollerad frigöring. Bland dylika krav kan nämnas kraven på att uppnå jämn och konstant upplösning och effektivitet under en längre tidsperiod, att produkten lätt skall kunna framställas, att den uppvisar god- tagbar smak och kan användas för en mångfald terapeutiska me- del.

Hittills utvecklade beredningar med lângtidsverkan kan endast uppfylla vissa av de nämnda kraven. Så exempelvis utnyttjar vissa konventionella terapeutiska kompositioner med fördröjd frigöring ett basmaterial, som består av en sampolymer av ett cellulosamaterial i blandning med en aktiv terapeutisk bestånds- del. Den använda sampolymeren är svår att framställa och har en fukthalt, som gör den oacceptabel för användning tillsam- mans med hygroskopiska material. Fukthalten hos de hittills kända sampolymerbasmaterialen resulterar exempelvis i bildning av salicylsyra när ett acetylsalicylsyrapreparat kommer i kon- takt med sampolymeren. Den på så sätt alstrade salicylsyran ger en icke önskvärd smak och lukt och får icke saluföras i denna form. Det är därför önskvärt att utveckla en torr farma- ceutisk bärare, som effektivt kan användas tillsammans med hygroskopiskt aktiva terapeutiska medel såsom acetylsalicyl- syra. För att maximera effektiviteten och tillgängligheten av en bärare för användning med både icke-hygroskopiska och hyg- roskopiska material är det speciellt viktigt att tillhandahål- la en ny torr bärarkomposition med minsta möjliga fukthalt.

Användningen av cellulosaderivat, såsom hydroxipropylmetyl- cellulosa, såsom beståndsdel i farmaceutiska beredningar är känd. Ingen av de hittills kända beredningarna har emellertid visat sig vara effektiv vid blandning med hygroskopiska tera- peutiska medel. Således avslöjas i den amerikanska patentskrif- ten 3 590 ll7 olägenheten med hydroxipropylmetylcellulosa för 8008646-5 _användning i långtidsverkande tabletter och som används som bärare för administrering av aktiva läkemedel. Användningen av högviskösa gummin, såsom hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av ]50M)centipoise, mätt på en 2%-ig_vatten- lösning vid ZOOC, har visat sig oacceptabel, eftersom pas- tillen snarare "flagnar" sönder i munnen än att upplösas jämnt. Ehuru man vid användning av lâgviskös hydroxipropyl- metylcellulosa vid framställning av pastiller undviker pro- blemet med "flagning" erhåller man i stället en känsla av att pastillen växer i munnen till följd av de synnerligen viskösa och adhesiva egenskaperna hos den i munhålan alstrade sali- ven. Senare utvecklingslinjer, såsom beskrivs i den amerikans- ka patentskriften 3 870 790, bygger på att man blandar en ak- tiv terapeutisk beståndsdel med en sampolymer av ett i förväg befuktat hydroxipropylmetylcellulosapulver, som eventuellt även kan blandas med ett etylcellulosapulver. Frigöringstiden för det aktiva läkemedlet kontrolleras som en funktion av den i förväg fastställda fukthalten hos det alkylerade cellulosa- bärarpulvret; de farmaceutiska beredningar som innehåller en dylik befuktad sampolymer kan emellertid icke med framgång an- vändas tillsammans med hygroskopiska material.

Det föreligger därför ett behov av en torr farmaceutisk bered- ning med kontrolleradlångtidsverkan, vilken beredning kan fram- ställas med lätthet och till låg kostnad och som uppvisar de önskvärda egenskaperna att upplösas jämnt och kontinuerligt under en längre tidsperiod och som även kan användas tillsam- mans med en större mångfald läkemedel inklusive sådana som är hygroskopiska. Ändamålet med uppfinningen är således att tillhandahålla en farmaceutisk komposition med kontrollerad långtidsverkan, vil- ken komposition effektivt kan användas med både hygroskopiska och icke-hygroskopiska terapeutiska medel.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt basmaterial, som består av en torr bärare, vilken kan an- ..._.__._____.à_.._.....__....__._. V ...i_.____.__ 800864-6-5 vändas i blandning med hygroskopiska terapeutiska medel och som även kan framställas med lätthet och till låg kostnad.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett sätt att framställa en torr farmaceutisk komposition med kon- trollerad långtidsverkan genom att med kompositionen införli- va den nya torra bäraren.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett sätt och komposition för framställning av en farmaceutisk torr beredning med fördröjd frigöring, vilken beredning kan administreras i form av pastiller, buckaltabletter, oraltab- letter eller suppositorier. övriga ändamål med uppfinningen framgår närmare nedan. Ändamâlen med uppfinningen uppnås genom att man utnyttjar en torr bärare, som framställs genom att man blandar en större andel hydroxipropylmetylcellulosa med en mindre andel hydroxi- propylcellulosa. I det följande är samtliga procentangivelser, som anges för den torra bäraren, baserade på vattenfri samman- sättning. Alla hänvisningar i det följande till vattenhalten baserar sig även på den torra bärarens vattenfria sammansätt- ning. Bäraren torkas till en fukthalt av mindre än 1%. Den på så sätt erhållna torra bäraren kombineras därefter med en tera- peutiskt effektiv mängd av ett aktivt läkemedel och, om så önskas, ett lämpligt smörjmedel för framställning av en farma- ceutisk torrkomposition. Skummjölkspulver kan även sättas till den torra bäraren i syfte att ytterligare förbättra dess effektivitet. henna beredning formas och komprimeras därefter till en lämplig form, avsedd att kvarhållas i munhålan vid buckal eller sublingual administrering, att sväljas för ab- sorption i mag-tarmkanalen eller att administreras som ett suppositorium. Den på så sätt erhållna torra bäraren kan effek- tivt användas med både icke-hygroskopiska och hygroskopiska terapeutiska medel.

Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen framställs en 8008646-5 Lïl torr.farmaceutisk komposition med kontrollerad frigöring med en torr bärare, som innefattar 80-95% hydroxipropylmetylcellu- losa och 20-5% hydroxipropylcellulosa. Bäraren torkas till en fukthalt av icke mer än 1%. För att ytterligare öka den torra bärarens effektivitet vid användning med hygroskopiska material bör fukthalten icke överstiga O,5%.

Vid en speciellt föredragen utföringsform av uppfinningen an- vänds hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av 50-4000 centipoise, uppmätt i en 2%-ig vattenlösning vid 200C. Det är även förduiiklint att använda hydroxipropylccllulosa med en viskositet av lï00~2500 centipoiso, uppmätt för en lt-ig vat~ tenlösning, eller 4000-6500 centipoise, uppmätt för en 2%-ig vatteniösfling vid 25%.

Det är synnerligen föredraget att framställa en torr farmaceu- tisk komposition med kontrollerad långtidsverkan innehållande en torr bärare, som består av 40-70% hydroxipropylmetylcellu~ losa med en viskositet av ca 50 centipoise, uppmätt för en 2%- ig vattenlösning vid 2000, 40-20% hydroxipropylmctylcellulosa med en viskositet av ca 4000 centipoise, uppmätt för en 2%-ig vattenlösning vid 2000, och 20-5% hydroxipropylcellulosa.

Hydroxipropylmetylcellulosa-produkter med viskositeter av 50 och MWO centipoise, uppmätt för 2%-iga vattenlösningar vid 20OC, är kända och finns kommersiellt tillgängliga som Methocel E~50 resp. E-4M (Dow Chemical Company). Den hydroxipropylcel- lulosa som används enligt föreliggande uppfinning är även känd och finns kommersiellt tillgänglig som Klucel (Hercules Inc.).

Hydroxipropylmetylcellulosa-preparat med viskositeter av 50-4000 centipoise kombineras med hydroxipropylcellulosa för bildning av den torra häraren.

Hydroxipropylmetylcellulosa- och hydroxipropylcellulosa-kompo- nenterna lagras företrädesvis före användning under minst 24 timmar vid en konstant relativ fuktighet av icke mer än ca 40%.

Efter blandning av dessa tvâ komponenter i enlighet med sättet 8008646-5 enligt uppfinningen och tillsats av den aktiva.beståndsdelen kan den torra farmaceutiska kompositionen komprimeras och for- mas till en lämplig fast, farmaceutisk beredningsform. Beroen- de på de betingelser under vilka materialet komprimeras liksom på de relativa proportionerna av hydroxipropylmetylcellulosa och hydroxipropylcellulosa kan tiden för jämn och kontinuer- lig frigöring av den aktiva beståndsdelen fastställas och vari- eras i förväg.

Om den farmaceutiska kompositionen komprimeras under lågt tryck kan en pastill framställas, som är avsedd att sugas på i munnen. Man uppnår en kontrollerad frigöring av det aktiva terapeutiska medlet som via slemhinnorna absorberas in i blod- strömmen. Om högre tryck används för komprimering av det far- maceutiska materialet kan man framställa en hårdare och under längre tid verkande farmaceutisk komposition, som är lämplig för rektal eller vaginal administrering eller lämplig för att sväljas i form av en tablett. Slutprodukterna kan dessutom in- nehålla tiilsatsmedel, såsom färgämnen, smakämnen, syntetiska sötningsmedel och konserveringsmedel.

De farmaceutiska kompositioner som.erhålls genom användning av det torra_bärarbasmaterialet enligt uppfinningen uppvisar kon- trollerad långtidsverkan, så att terapeutiskt aktiva medel jämnt och kontinuerligt kan frigöras under en längre tidspe- riod av från ca l till 8 timmar eller däröver. Varaktigheten, jämnheten och kontinuiteten av frigöringen av den terapeutiskt aktiva bestândsdelen kan lämpligen kontrolleras genom att man varierar de relativa mängderna av hydroxipropylmetylcellulosa och hydroxipropylcellulosa och/eller genom att man ändrar aslutproduktens yta. Den torra farmaceutiska beredningen enligt uppfinningen uppvisar avsevärd flexibilitet och användbarhet, beroende på den form i vilken den administreras och på den speciella beskaffenheten avdet aktiva terapeutiska medel som kombineras med det torra bärarbasmaterialet.

Nedan följer en redogörelse för ett sätt att framställa den 8008646-5 farmaceutiska torrkompositionen enligt uppfinningen.

Hydroxipropylmetylcellulosa-komponenten (Methocel E-50) har följande kemiska struktur: CHZOCHBO "__ H H OH H ' OH CHZOCHÉ) ' g QCHZFHCH Hydroxipropylcellulosa-komponenten (Klucel) har följande kemiska struktur: (än f f- Ga ïczlznicfla I H . än O _ ccuzcncnë H 1 H on \f-~0»-- on H - i 'z _______D ocflzcncn3 n á H :__ ___ s OCH-glans 'en 2 gg OGÉFHCH ' | 3 ”ÉF-*Cflfi _t ou ' Samtliga utgånqsmaterial inklusive hydroxipropylmetylcellu- losan och hydroxipropylcellulosan förvaras och underkastas en kontrollerad relativ fuktighet av icke mer än 40% under minst 24 timmar. Hydroxipropylmetylcellulosakomponenterna med olika viskositeter blandas under ca 0,5 timmar, varefter hydr- oxipropylcellulosan tillsätts och blandas under ca 15 minuter.

Den erhållna blandningen torkas därefter till en fukthalt av icke mer än 1% för erhållande av ett torrt bärarbasmaterial.

Den på så sätt erhållna blandningen kan förvaras i en dubbel- väggig polyetylenpåse om den inte omedelbart skall användas. 8008646-5 Efter det att den torra bäraren har framställts kan den önska- de aktiva terapeutiska komponenten och smörjmedlet tillsättas och blandningen upparbetas på konventionellt sätt till en far- maceutiskt aktiv komposition. Den erhållna slutprodukten kom- primeras därefter, företrädesvis vid en fukthalt av ca 40%, för erhållande av en lämplig torr farmaceutisk beredning, som kan vara förpackad eller förvaras vid normal rumstemperatur.

Den i enlighet med uppfinningen framställda torra bäraren kan användas tillsammans med en mångfald aktiva terapeutiska medel, av vilka ett fåtal âskådliggörs i utföringsexemplen nedan.

ExemEel_l Buckaltabletter Er Komgonent Gram l Nitroglycerin med laktos 50 (l:9) 2 Hydroxipropylmetylcellulosa 40 E-50 3 Hydroxipropylmetylcellulosa 25 E-4M Hydroxipropylcellulosa Stearinsyra (trippelpressad) _ l Laktos U.S.P. anh. spraytorkad ' 47,5 De i exemplen 2-13 angivna kompositionerna är exempel på tab- letter för oral administrering.

Exemgel 2 gr Komgonent I A øGram l Nitroglycerin med laktos 28,6 (l:9) - .2 Hydroxipropylmetylcellulosa 200 E-50 3 u Hydroxipropylmetylcellulosa 75 E-4M 4 Hydroxipropylcellulosa 25 8008646-5 9 Exempel 2 (forts.) 5 Magnesiumstearaf 1,5 e; ' syløia 244 2, 5 7 Stearinsyra 2,5 Exemgel 3 E; ßgmgonent gggg l Teofyllin 105 Hydroxipropylmetylcellulosa 200 E-50 * 3 Hydroxipropylmetylcellulosa 60 E-4M 4 Hydroxipropylcellulosa 15 5 Stearinsyra 6 6 Magnesiumstearat - 7 Syloid 244 Exemgel 4 gg 7 Komggnent Gram I l Quinidinglukonat , 324 2 I Majsstärkelse U.S.P. 152 3 Akasiagummi U.S.P. 136 4 Hydroxipropylmetylcellulosa 225 E-50 5 Hydroxipropylmetylcellulosa _ 30 E-4M Hydroxipropylcellulosa 20 Carbowax 6000 W 7 8 Körsbärssmakämne 16 Éš§¶BÉÄ_É äš _ Komgonent Gram l Oxytetracyklindihydrat 162,5 Hydroxipropylmetylcellulosa 110 _ E-50 ' 73 Hydroxipropylmetylcellulosa 70 E~4M 8008646-5 10 Exemfiel 5 (forts.) Kïl Exemgel 6 Gxkfløß Exemgel 7 Exemgel 8 -531 Hydroxipropylcellulosa Syloid Stearinsyra Komgonent Nitrofurantoin Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M H§droxipropylcelluloša / Syloid Stearinsyra Komgonent Aminofyllin Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M Hydroxipropylcellulosa Syloid Stearinsyra §¿_1x|1pc)11nr1 t Askorbinsyra Hydroxipropylmetylcellulosa E-5 0 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M llydroxiprupyLco l I -.1l,u:;.x Stearinsyra Syloid 20 gram 300 80 50 20 Qram 100 40 25 10 §xem9el 9 ll ßgmgonent Aspirin U.S.P.x Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M Hydroxipropylcellulosa Glycin Syloid 8008646-5 gram 500 225 30 20 45 4,5 X Basblandningar, som icke omfattas av uppfinningen och inne- håller mer än 0,5% fuktighet, kan förstöra aspirintabletterna genom kristallisation eller alstring av för mycket fri sali- cylsyra inom 90 dagar.

Exemoel lg Nr l »b \I@UV Exempel ll ßomgonent Magnesíumhydroxid Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmctylcellulosa E-4M Hydroxipropylcellulosa Akasiagummi Syloid 244 Stearinsyra Komgonent Dihydroergotamin-metan- sulfonat Butylhydroxianisol Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M Gram 486 225 60 15 10 10 s0oss4e+5 Exempel ll 'Jï Q §§§mpe1_¿2 L-'l ExemEel_;§ Exemgel šâ Pastiller 03:”. 1 U! 12 (forts.) Hydroxipropylcellulosa Syloid 244 Stearinsyra Komgonent Dexametason Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa V E~4M Hydroxipropylcellulosa Syloid 244 Stearinsyra Komgonent Kaliumklorid Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 2 Hydroåipropylmetylcellulosa E-4M Hydroxipropylcellulosa Carbowax 6000 W Syloid 244 Komgonent Prednisolon Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M Hydroxipropylcellulosa Syloid Stearinsyra 60 Gram 2,34 125 100 25 Gram 250 240 80 so 10 io Gram 15,75 85 65 25 l-' N s LJ §z§æ2@l_lâ fi§ë¿Eæ EE l 2 '3 4 5 8008646-5 13 ggmgonent Dextrometorfan Hydroxipropylmetylcellulosa E-50 Hydroxipropylmetylcellulosa E-4M Hydroxipropylcellulosa Skummjölkspulver Gram 25 85 65 25 25

Claims (16)

í4 8008646-5 Patentkrav

1. Farmaceutiskt torrpreparat med kontrollerad långtidsver- kan, k ä n n e t e c k n a d därav, att det innefattar (a) en torr bärare innefattande 80-95% hydroxipropyl- metylcellulosa och 20-5% hydroxipropylcellulosa, varvid bäraren icke innehåller mer än 1% fuktighet, .(b) upp till 600 mg av ett aktivt terapeutiskt medel.

2. Farmaceutiskt preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att det dessutom innehåller en effektiv mängd av ett farmaceutiskt godtagbart smörjmedel.

3. , Farmaceutiskt preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t gdärav, att den torra bäraren innefattar hydroxipropyl- metylcellulosa med en viskositet av 50-4000 centipoise, upp- mätt för en 2-procentig vattenlösning vid 20oC.

4. Farmaceutiskt preparat enligt krav 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att den torra bäraren innefattar hydroxipropyl- cellulosa med en viskositet av 1500-2500 centipoise, uppmätt för en 1-procentig vattenlösning vid 25OC, eller 4000-6500 centipoise, uppmätt för en 2-procentig vattenlösning vid 2500.

5. Farmaceutiskt preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att den torra bäraren innefattar 40-75% hydroxi- propylmetylcellulosa med en viskositet av 50 centipoise, upp- mätt för en 2-procentig vattenlösning vid 20oC, och 40-20% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av 4000 centi- poise, uppmätt för en 2-procentig vattenlösning vid ZOOC, och 20-5% hydroxipropylcellulosa.

6. Farmaceutiskt preparat enligt något av föregående patent- krav, k ä n n e t e c k n a t därav, att den torra bäraren har en fukthalt ej överstigande 0,5%. sonse4e-5

7. Farmaceutiskt preparat enligt något av föregående patent- krav, k ä n n e t e c k n a t därav, att hydroxipropylmetyl- cellulosan och hydroxipropylcellulosan har exponerats för en fukthalt av icke mer än 40% under minst 24 timmar.

8. Farmaceutiskt preparat enligt något av föregående patent- krav i form av pastiller, buckaltabletter, oraltabletter eller suppositorier.

9. Sätt att framställa ett farmaceutiskt torrpreparat med kon- trollerad långtidsverkan enligt krav l innehållande ett tera- pcutiskt mode]_och en torr bärare, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) bildar en torr bärare innefattande 80-95%, räknat på den torra bäraren, av hydroxipropylmetylcellulo- sa och 20-5% hydroxipropylcellulosa. (b) torkar bäraren till en fukthalt av icke mer än 1%, (c) blandar den torra bäraren med en terapeutiskt effek- tiv mängd av ett terapeutiskt medel för bildning av det íarmaceutiska torrpreparatet samt (d) komprimerar det farmaceutiska torrpreparatet till lämplig form.

10. Torrt bärarmaterial som medel för framställning av det farmaceutiska preparatet enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a t därav, att det innefattar 80-95% hydroxipropylmetyl- cellulosa och 20-5% hydroxipropylcellulosa, varvid bäraren icke innehåller mer än 1% fuktighet.

11. ll. Bärarmaterial enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att hydroxipropylmetylcellulosan har en viskositet av 50-4000 centipoise, uppmätt för en 2%-ig vattenlösning vid ZOOC.

12. l2. Bärarmaterial enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t 8008646-5 därav, att det innefattar hydroxipropylcellulosa med en visko- sitet av 1500-2500 centipoise, uppmätt för en l%-ig vattenlös- ning vid 25OC, eller 4000-6500 centinoise, uppmätt för en 2%- ig vattenlösning vid 25OC. '

13. Bärarmaterial enligt krav 10, k ä n n e tge c k n a t därav, att det innefattar 40-75% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av 50 centipoise, uppmätt för en 2%-ig vatten- lösning vid ZOOC, och 40-20% hydroxipropylmetylcellulosa med en viskositet av 4000 centipoise, uppmätt för en 2%-ig vattenlös- ning vid ZOOC, samt 20-5% hydroxipropylcellulosaß

14. Bärarmaterial enligt något av kraven 10-13, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den totala fukthalten är mindre än 0,5%.

15. Bärarmaterial enligt något av kraven l0-14, k ä n n e - t.e c k n a t därav, att hydroxipropylmetylcellulosan och hydroxipropylcellulosan har exponerats för en fukthalt av icke mer än 40% under minst 24 timmar.

16. Sätt att framställa ett torrt bärarmaterial enligt krav l0, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) blandar 80-95% hydroxipropylmetylcellulosa och 20-5% hydroxipropylcellulosa samt (b) torkar bäraren till en fukthalt av icke mer än 1%.