JPH11502209A - 非ステロイド性鎮痛薬の急速放出性透明製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 非ステロイド性鎮痛薬、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、サッカライド又は糖アルコール及びナトリウム塩又はカリウム塩を含有する溶融物を押出すことによって得られる、急速放出性透明作用物質製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 非ステロイド性鎮痛薬の急速放出性透明製剤 本発明は、１種以上の作用物質の他に、 ａ） フィッケンチャーＫ値３０を有する、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマ ー５０〜１００重量％、 ｂ） 水溶性サッカライド又は糖アルコール又はそれらの混合物０〜３０重量％ 及び ｃ） １種以上のナトリウム又はカリウムの生理学的認容性塩０〜２０重量％ （前記の量割合はａ）、ｂ）及びｃ）の総量を基準にする）を含有する溶融物を 押出し、次に成形することによって得られる、抗発熱及び抗炎症作用を有する非 ステロイド性鎮痛薬の急速放出性透明製剤に関する。 さらに本発明は、このような製剤の製造方法に関する。 まさに鎮痛薬の場合には、迅速に発現する鎮痛効果を得るために作用物質の急 速放出が決定的に重要である。 例えば鎮痛作用を有する有機酸のような不良水溶性作用物質の場合には、十分 な用量の急速放出はそれほど容易には達成できないことが多い。 ヨーロッパ特許出願公開第６０７４６７号明細書には、ペレット製造過程の間 に予め助剤と混合された作 用物質上に水溶液の形で施される塩基性塩の添加によってイブプロフェン(Ibupr ofen)の急速放出を促進することが提案されている。これらのペレットは次に常 法で錠剤に成形する。しかしこの方法手段は比較的費用がかかり、従って経済的 にあまり有利ではない。 また、作用物質を含むポリマー溶融物を押出し、次に連続的に成形することに よって薬剤形の製造が極めて経済的に行うことができることも公知である。 ヨーロッパ特許第２４０９０４号明細書にも作用物質含有ポリマー溶融物の押 出しによる固体の薬剤形のこのような製造方法が記載されている。この場合には ポリマーとしてＮ−ビニルピロリドンのホモ−又はコポリマーを使用する。 しかしこのような方法の場合には、マトリックス形成ポリマーが先ず加工温度 で十分に熱可塑的に加工可能であり又は可塑性物質の添加によって加工可能にな るが、他方では通常の貯蔵条件（“常温流”は起きない）下で安定な薬剤形を形 成するということが根本問題である。 この問題は、急速放出薬剤形を製造しようという場合には、それだけ解決が困 難である。このためには、通常特に、唾液中で急速に溶解する比較的低分子のポ リマーが適当である。しかしこのようなポリマーは、完成薬剤形の“常温流”の 現象を著しく示す。高分子ポリマーは通常は急速に放出せず、可塑剤なしには殆 ど押出すことができない、それというのもガラス転移温度（ＤＩＮ５２３２４） が著しく高いからである。 透明な薬剤形を溶融物の押出しによって製造しようとする場合には、他の問題 も生じる。作用物質は透明な形においてのみ、区画化を惹起することなく完全に 均一に分配されている。これは急速放出にとって不可欠である。さらに透明な薬 剤形の使用は品質管理及び患者の承諾を容易にする。 本発明の課題は、溶融物を押出し、次に成形することによって容易に製造可能 であり、良好な貯蔵安定性を有する、非ステロイド性鎮痛薬の急速放出性透明製 剤を見出すことであった。 これにより、冒頭に定義した製剤が見出された。 作用物質としては本発明によれば、抗発熱及び抗炎症作用を有する非ステロイ ド性鎮痛薬が適当であり、このものはまたリウマチの対症療法にも使用される。 適当な作用物質は、本発明によればサリチル酸の誘導体、例えばアセチルサリ チル酸、他の有機酸の誘導体及びピラゾール誘導体である。すなわち作用物質と しては、アリール酸誘導体、例えばジクロフェナック（Diclofenac）、トルメチ ン又はゾメピラック（Zomepirac）、さらにアリールプロピル酸誘導体、例えば イブプロフェン、ナプロセン（Naproxen）、フェノプロフェン、フルルビプロフ ェン（Flurbiprofen）又はケトプロフェン又はインドール−及びインデン酢酸誘 導 体、例えばインドメタシン又はスリンダック（Sulindac）が適当である。適当な ピラゾール誘導体は、例えばフェナゾン、アミノフェナゾン、メタミゾール（Me tamizol）、プロピルフェナゾン、フェニルブタゾン又はオキシフェンブタゾン である。 好ましい作用物質は、イブプロフェン、アセチルサリチル酸及びケトプロフェ ン、グリンダック（Gulindac）、インドメタシン、フルルビプロフェンである。 また作用物質の混合物も使用することができる。 本発明の製剤は、成分ａ）としてフィッケンチャーのＫ値３０を有するＮ−ビ ニルピロリドンのホモポリマーを含有する（Ｋ値の定義については、“H.Fikent scher,Cellullose-Chemie”、１３（１９３２）、５８〜６４頁及び７１〜７４ 頁参照）。このホモポリマーは、良好に熱溶解性及び水溶性である。ここで“水 溶性”とは、２０℃でポリマーの少なくとも０．５ｇ、好ましくは少なくとも２ ｇが水１００ｇ中に溶解する（場合によってはまたコロイド溶液になる）ことを 意味する。このホモポリマーの製造は一般に公知である。 成分ｂ）としては、水溶性サッカライド又は糖アルコール又はこれらの混合物 が適当である。適当なサッカライドは特に、単糖類又は二糖類、例えばガラクト ース、フルクトース、デキストロース、マンノース、マルトース、イソマルトー ス（Isomaltulose）（パラチノース＝Palatinose）、ラクトース又はサッカロー スである。 適当な糖アルコールは例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ア ドニトール、ズルシトール、一般にはペンチトール及びヘキシトールである。 成分ｃ）としては、生理学的認容性ナトリウム塩及び／又はカリウム塩、例え ば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素二 ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩化ナトリウム又は塩化カリ ウムが適当であり、酢酸ナトリウムが好ましい。 成分ａ）、ｂ）及びｃ）の量割合は、本発明により、該製剤が、 ａ） 成分ａ）５０〜１００重量％、好ましくは６０〜９０重量％、 ｂ） 成分ｂ）０〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、 ｃ） 成分ｃ）０〜２０重量％、好ましくは５〜２０重量％、 を含有する（上記数値はａ）ｂ）及びｃ）の総量を基準とする）ように選択する 。 好ましい製剤は、成分ａ） ８０〜９５重量％及び成分ｃ） ５〜２０重量％ （それぞれａ）及びｃ）の総量を基準とする）を含有する。 前記組成物中の活性物質の全含量は、必要な作用用量及び放出速度に応じて広 い範囲で変化してもよい。 すなわち作用物質の含量は、全製剤の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜 ６０重量％である。 さらに本発明の製剤は、通常の製薬助剤を通常量で含有していてもよい。 作用物質とポリマー結合剤及び場合によりガーレン式添加物との混合は、ポリ マー結合剤の溶融前又は後に技術上常用の方法で行うことができる。好ましくは 混合は、押出機、好ましくは混合区画室を有する二軸スクリュー押出機又は一軸 スクリュー押出機で行う。 溶融物は溶剤を含まない。これは、水も有機溶剤も加えないことを意味する。 製造は、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１５０℃で押出し、次にまだ可塑 性のストランドを成形し、例えばヨーロッパ特許出願公開第２４０９０６号明細 書によればストランドを、ケーシング中に相互に対向する凹み（この設計により 錠剤の形が決る）を有する、対向して駆動される２個のロールの間に通すことに よって成形して錠剤を形成することによって行う。また常温切断も適当である。 所謂熱切断も好ましい。この場合にはストランドを、押出機のダイ装置からの 取出し直後に例えば回転ナイフ又は他の適当な装置によって、有利にはストラン ドの直径にほぼ等しい長さを有するペレットに細片化する。これらのペレットは 空気流又はガス流中で十分に冷却するので、その表面は他のペレット又は容器壁 と接触する前にすでに不粘着性であり、しかし他方ペレットはまだ極めて可塑性 であって、例えば次に続くサイクロンの壁に衝突することによって球状になる。 このようにして容易に、直径０．５〜４ｍｍ、好ましくは０．８〜２ｍｍを有す る球状又はレンズ状ペレットが得られる。比較的小さい好ましい粒子は主として カプセルの充填用に適している。 また固体の薬剤形は、外観及び／又は味覚（糖衣丸）の改善のために通常の被 覆を有していてもよい。 抗発熱及び抗炎症作用を有する非ステロイド性鎮痛薬を含む本発明の製剤は、 透明で、貯蔵安定性を有しかつ急速放出性である。“急速放出性”とは、３０分 後の作用物質の放出[ＵＳＰ ＸＸＩＩのパドル法(Paddle-Methode)により測定] が少なくとも７０％であることを意味する。 意外にも、比較的高分子のポリマーを使用するにも拘らず、１０００ｍｇのよ うな高い重量を有する薬剤形でも急速放出性である。大きな錠剤が嚥下されずに しゃぶり錠剤（Lutschtablette）として使用されうることも有利であり、また糖 アルコールの添加によっても味覚問題は生じない。まさに年配の患者又は嚥下障 害を有する患者の場合には、大きな錠剤の嚥下は諸困難を伴っているので、急速 放出性しゃぶり錠剤が大きな利点を有する。 実施例 例にそれぞれ記載した組成物を予め混合し、二軸スクリュー押出機（Werner & Pfleiderer,ＺＳＫ３０）の供給部に導入した。溶融物の押出しは生成物流量３ 〜４ｋｇ／ｈをもって行った。押出機の個々の温度ゾーン（“区画”）の温度及 び加熱されたダイリップ（ してある。押出物からは、ヨーロッパ特許第２４０９０６号明細書に記載された カレンダー方法により１０００ｍｇの重量を有するボーラス錠剤を製造した。 作用物質の放出は、撹拌羽根法（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩのPaddle-Methode、ＵＳ −Arzneibuch）によって測定した。この試験管内試験法は作用物質を含有する成 形品、例えば錠剤の溶解速度を測定するために役立つ。 このためには、円形底を有する１ｌ容器で６.８のｐＨ値を有する燐酸塩緩衝 液９００ｍｌを０.１％ラウリル硫酸ナトリウムを加えて３７℃に温度調節した 。薬剤形の適当量を秤量した。ボーラス錠剤からの活性物質の放出は、撹拌羽根 の速度１００ｒｐｍでのこのＵＳＰ ＸＸＩ無変化テスト（No-Change-Test）で 各場合とも３０分後に紫外線分光分析法により測定した。 例１ 押出機ゾーン（区画１〜５）の温度２０、８０、１４０、１３０、１３０℃、押 出機頭部の温度１３０℃、 ダイリップの温度１３０℃。 作用物質 成分ａ イブプロフェン２０重量％ ポリビニルピロリドン Ｋ値３０、８０重量％ ３０分後の放出 ８２％ 例２ 押出機ゾーン（区画１〜５）の温度６０、１２０、１２０、１１０、１２０℃、 押出機頭部の温度１３０℃、ダイリップの温度１２０℃。 例３ 押出機ゾーン（区画１〜５）の温度６０、１２０、１２０、１２０、１３０℃、 押出機頭部の温度１３０℃、ダイリップの温度１６０℃。 例４ 押出機ゾーン（区画１〜５）の温度７０、１３０、１３０、１４０、１３０℃、 押出機頭部の温度１３０℃、ダイリップの温度１６０℃。 例５ 押出機ゾーン（区画１〜５）の温度７０、１３０、１３０、１４０、１３０℃、 押出機頭部の温度１３０℃、ダイリップの温度１６０℃。 例６ 押出機ゾーン（区画１〜５）の温度６０、１２０、１２０、１２０、１３０℃、 押出機頭部の温度１３０℃、ダイリップの温度１６０℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 イェルク ローゼンベルク ドイツ連邦共和国 Ｄ−67158 エラーシ ュタット ブルーフシュトラーセ 29

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１種以上の作用物質の他に ａ） フィッケンチャーのＫ値３０を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリ マー５０〜１００重量％、 ｂ） 水溶性サッカライド又は糖アルコール又はそれらの混合物０〜３０重量 ％及び ｃ） １種以上のナトリウム又はカリウムの生理学的認容性塩０〜２０重量％ （前記の量割合はａ）、ｂ）及びｃ）の総量を基準にする）を含有する溶融物 を押出し、次に成形することによって得られる、抗発熱及び抗炎症作用を有する 非ステロイド性鎮痛薬の急速放出性透明製剤。 ２．成分ｃ）５〜２０重量％を含有する、請求項１記載の製剤。 ３．作用物質としてイブプロフェンを含有する、請求項１又は２記載の製剤。 ４．成分ｃ）として酢酸ナトリウムを含有する、請求項１から３までのいずれか １項記載の製剤。 ５．請求項１から４までのいずれか１項記載の急速放出性透明製剤を製造するに 当り、１種以上の作用物質の他に、 ａ） フィッケンチャーのＫ値３０を有するＮ−ビニルピロリドンのホモポリ マー５０〜１００重量 ％、 ｂ） 水溶性サッカライド又は糖アルコール又はそれらの混合物０〜３０重量 ％及び ｃ） １種以上のナトリウム又はカリウムの生理学的認容性塩０〜２０重量％ （前記の量割合はａ）、ｂ）及びｃ）の総量を基準にする）を含有する溶融物 を５０〜１８０℃で押出し、次に成形することを特徴とする、急速放出性透明製 剤の製造方法。