EA000434B1

EA000434B1 - Фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава

Info

Publication number: EA000434B1
Application number: EA199700247A
Authority: EA
Inventors: Йёрг Брайтенбах; Аксель Заннер; Йёрг Розенберг
Original assignee: Басф Акциенгезельшафт
Priority date: 1995-03-21
Filing date: 1996-03-09
Publication date: 1999-08-26
Also published as: NO974338L; CA2213719C; NO974338D0; DE19509805A1; WO1996029053A1; EP0817612B1; ZA962241B; CZ286011B6; HUP9801152A2; IL117531A0; AU5105396A; EP0817612A1; IL117531A; DK0817612T3; HU221614B; CA2213719A1; PT817612E; NO318236B1; MX9706652A; GR3034441T3

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, получаемым переработкой жидкого сырья, более конкретно к фармацевтической композиции, получаемой экструзией расплава.

В заявке ЕР № 0 240 904 описан способ получения твердых лекарственных форм экструзией полимерных расплавов, содержащих активные вещества, причем в качестве полимеров применяют гомо- или сополимеры Nвинилпирролидона.

Однако при реализации такого способа возникает принципиальная проблема, состоящая в том, что используемые в качестве матрицы полимеры должны, с одной стороны, достаточно хорошо перерабатываться, как термопласты, при температуре переработки сами по себе или в смеси с пластификаторами, а, с другой стороны, они должны обеспечивать возможность получения стабильных при обычных условиях хранения лекарственных форм, для которых не наступает холодного течения.

Особенно трудно разрешимой становится эта проблема, когда стремятся получать лекарственные формы, характеризующиеся высокой скоростью высвобождения активного вещества. Обычно для этого годятся прежде всего относительно низкомолекулярные полимеры, хорошо растворяющиеся в пищеварительных соках. Однако именно эти полимеры способствуют в значительной мере проявлению холодного течения у готовых лекарственных форм. Высокомолекулярные полимеры обычно не обеспечивают высокой скорости высвобождения активного вещества и практически не могут перерабатываться экструзией из расплава без использования пластификаторов, что обусловлено относительно высокой температурой стеклования полимеров.

Дополнительная проблема возникает, когда хотят получать прозрачные лекарственные формы экструзией расплава. Только прозрачные формы обеспечивают полностью равномерное распределение активного вещества в композиции, не сопровождающееся его агломерацией. Равномерное распределение активного вещества в композиции необходимо для реализации быстрого высвобождения. Кроме того, использование прозрачных форм упрощает контроль за качеством лекарств, а также упрощает их прием больными.

Кроме того, из заявки ЕР № 0 358 107 известна фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава с последующим таблетированием, содержащая теофиллин или пропафенон в качестве активного вещества и поли-Nвинилпирролидон с константой Фикентчера Кф, равной 12-60.

Задачей изобретения является разработка получаемой экструзией расплава фармацевтической композиции с содержанием в качестве активного вещества нестероидных анальгетиков, которая обеспечивает быстрое высвобождение активного вещества при сохранении высокой стабильности при хранении.

Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией, получаемой экструзией расплава, содержащей, по крайней мере, одно активное вещество и поли-Nвинилпирролидон, за счет того, что в качестве активного вещества она содержит нестероидные анальгетики жаропонижающего и противовоспалительного действия, а в качестве поли-Nвинилпирролидона поли-Ы-винилпирролидон с константой Фикентчера К_ф, равной 30, при следующем соотношении компонентов (вес.%): Нестероидные анальгетики жаропонижающего и противовоспалительного действия Поли-N0,1-90 винилпирролидон с

Остаток константой Фикентчера

Кф, равной 30

Предлагаемая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать водорастворимые сахариды или многоатомные спирты, образующиеся при окислении моносахаридов, или их смесь в количестве 30 % от веса поли-Nвинилпирролидона с константой Фикентчера Кф, равной 30.

Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция может также содержать, по крайней мере, одну физиологически приемлемую соль натрия или калия в количестве до 20% от веса поли-И-винилпирролидона с константой Фикентчера Кф, равной 30, или ее смесь с водорастворимыми сахаридами или многоатомными спиртами, образующимися при окислении моносахаридами, или их смесью.

Подходящими активными веществами являются производные салициловой кислоты, например, ацетилсалициловая кислота, а также производные других органических кислот и производные пиразола. Так в качестве активных веществ можно применять производные ариловых кислот, например, диклофенакс, толметин или зомепиракс, производные арилпропионовых кислот, например, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, флурбипрофен или кетопрофен, а также производные индол- или инденуксусной кислоты, например, индометацин или сулиндакс. Подходящими производными пиразола являются, например, феназон, аминофеназон, метамизол, пропифеназон, фенилбутазон или оксифенбутазон.

Предпочтительными активными веществами являются ибупрофен, ацетилсалициловая кислота и кетопрофен, гулиндакс, индометацин, флурбипрофен.

Можно применять также смеси активных веществ.

Подходящими водорастворимыми сахаридами являются прежде всего моно- и дисахари3 ды, например, галактоза, фруктоза, декстроза, манноза, мальтоза, изомальтоза (палатиноза), лактоза или сахароза.

Подходящими многоатомными спиртами, образующими при окислении моносахариды, являются, например, маннит, ксилит, сорбит, адонит, дульцит, в основном пентит и гексит.

В качестве физиологически приемлемой соли натрия или калия пригодны, например, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, хлорид натрия или хлорид калия, причем предпочтительно применяют ацетат натрия.

Композиция согласно изобретению может дополнительно еще содержать общепринятые вспомогательные вещества в обычных количествах.

Смешение одного или нескольких активных веществ с полимерным связующим и при необходимости с различными добавками можно осуществлять до или после переведения в расплав полимерного связующего общепринятыми в технике способами. Предпочтительно проводить смешение в экструдере, преимущественно в двухшнековом экструдере или в одношнековом экструдере со смесительной камерой.

Расплавы не содержат растворителей. Это означает, что к расплаву не прибавляют ни воду, ни органические растворители.

Получение осуществляют экструзией при температуре от 50 до 180°С, преимущественно 60-150°С, и последующим формованием еще пластичного экструзионного профиля, например, формованием из него таблеток, например, путем пропускания между вращающимися в противоположных направлениях вальцами с расположенными друг напротив друга углублениями в рубашке вальцев. Возможно и формование методом холодной резки экструдата.

Предпочтительной является так называемая горячая резка. При этом экструзионный профиль непосредственно после выхода из фильерного устройства экструдера измельчают, например, с помощью вращающегося ножа или другого подходящего приспособления и получают частицы, длина которых должна быть примерно равна диаметру экструзионного профиля. Эти отрезанные частицы расплавленного экструдата охлаждают потоком воздуха или газа до такой степени, что поверхность частиц становится нелипкой и таким образом обеспечивается их неслипание при соприкосновении друг с другом или их неприлипание к стенкам оборудования. С другой стороны, эластичность частиц должна быть достаточной для того, чтобы при соударении, например, со стенками центробежного сепаратора, связанного с экструдером, они приобретали сферическую форму. Таким простым способом получают в значительной степени шаро- или линзообразные частицы диаметром 0,5-4, преимущественно 0,8-2 мм. Частицы предпочтительно меньшего диаметра в первую очередь пригодны для заполнения капсул.

Твердые лекарственные формы могут быть также покрыты обычной оболочкой, что способствует улучшению их внешнего вида и/или вкуса (драже).

Как уже указывалось выше, предлагаемая композиция обеспечивает быстрое высвобождение нестероидных анальгетиков жаропонижающего и противовоспалительного действия. Понятие быстрое высвобождение означает, что высвобождение активного вещества, измеренное при перемешивании с помощью лопастной мешалки, фармакопея США XXII, составляет через 30 мин, по крайней мере, 70%.

Неожиданно оказалось, что, несмотря на применение относительно высокомолекулярного полимера, лекарственные формы даже с высокой массой, например, 1 000 мг, являются быстро высвобождающими активное вещество. Достоинство больших таблеток заключается также в том, что их можно использовать как таблетки для сосания, не опасаясь преждевременного проглатывания, причем благодаря применению добавок многоатомных спиртов, образующих при окислении моносахариды, не возникает никаких вкусовых проблем. Даже у пожилых пациентов или у больных с расстройством функции глотания возможность проглотить таблетку повышенного размера связана с большими трудностями, так что быстро высвобождающие активное вещество таблетки для сосания обладают большими преимуществами.

Примеры

Каждую из рецептур, приводимых в примерах, подвергают предварительному смешению и помещают в загрузочную камеру двухшнекового экструдера (Вернер-Пфлайдерер, ZSK 30). Экструзию расплава осуществляют с производительностью 3-4 кг/ч. В каждом из примеров приводят температуру отдельных температурных зон (впрыск) экструдера, а также температуру обогреваемого мундштука экструзионной головки. Из экструдата получают способом каландрирования пилюли-таблетки массой 1 000 мг.

Высвобождение активного вещества оценивают с помощью метода перемешивания лекарственной формы (с помощью лопастной мешалки, фармакопея США XXIII). Этот лабораторный (in vitro) метод испытания пригоден для определения скорости перехода в раствор формованных изделий, содержащих активные вещества, например, таблеток.

С этой целью в 1 л круглодонном сосуде термостатируют при 37°С 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 6,8, содержащего в качестве добавки 0,1% лаурилсульфата натрия. В раствор помещают соответствующую навеску лекарственной формы. Высвобождение активного вещества из пилюли определяют вышеопи5 санным методом, перемешивая смесь со скоростью 100 об/мин (с помощью лопастной мешалки, фармакопея США XXI) и проводя каждые 10 мин в течение нескольких часов УФспектральный анализ испытуемой смеси.

Пример 1. Температуры зон экструдера (впрыски 1-5) 20, 80, 140, 130, 130°С, температура головки экструдера 130°С, температура мундштука 130°С. Исходная масса содержит 20 вес.% ибупрофена и 80 вес.% поли-Nвинилпирролидона с Кф, равной 30.

Высвобождение активного вещества через 30 мин 82%.

Пример 2. Температуры зон экструдера (впрыски 1-5) 60, 120, 120, 110, 120°С, температура головки экструдера 130°С, температура мундштука 120°С. Исходная масса содержит 20 вес.% ибупрофена, 70 вес.% поли-Nвинилпирролидона с Кф, равной 30, и 10 вес.% D-маннита.

Высвобождение активного вещества через 30 мин 72%.

Пример 3. Температуры зон экструдера (впрыски 1-5) 60, 120, 120, 120, 130°С, температура головки экструдера 130°С, температура мундштука 160°С. Исходная масса содержит 20 вес.% ибупрофена, 60 вес.% поли-Nвинилпирролидона с Кф, равной 30, и 10 вес.% D-маннита.

Высвобождение активного вещества через 30 мин 70%.

Пример 4. Температуры зон экструдера (впрыски 1-5) 70, 130, 130, 140, 130°С, температура головки экструдера 130°С, температура мундштука 160°С. Исходная масса содержит 20 вес.% ибупрофена, 66,5 вес.% поли-Nвинилпирролидона с Кф, равной 30, и 13,5 вес.% ацетата натрия.

Высвобождение активного вещества через 30 мин 95%.

Пример 5. Температуры зон экструдера (впрыски 1-5) 70, 130, 130, 140, 130°С, температура головки экструдера 130°С, температура мундштука 160°С.

Исходная масса содержит 20 вес.% ибупрофена, 75 вес.% поли-Л-винилпирролидона с Кф, равной 30, и 5 вес.% ацетата натрия.

Пример 6. Температуры зон экструдера (впрыски 1-5) 60, 120, 120, 120, 130°С, температура головки экструдера 130°С, температура мундштука 160°С. Исходная масса содержит 20 вес.% ибупрофена, 70 вес.% поли-Ы-винилпирролидона с Кф, равной 30, 5 вес.% D-маннита и 5 вес.% ацетата натрия.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, получаемая экструзией расплава, содержащая, по меньшей мере, одно активное вещество и полиN-винилпирролидон, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит нестероидные анальгетики жаропонижающего и противовоспалительного действия, а в качестве поли-М-винилпирролидона поли-М-винилпирролидон с константой Фикентчера К_ф, равной 30, при следующем соотношении компонентов, вес.%:

Нестероидные анальгетики жаропонижающего и противовоспалительного действия Поли-N0,1-90 винилпирролидон с

Остаток константой Фикентчера

Кф, равной 30
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит водорастворимые сахариды или многоатомные спирты, образующиеся при окислении моносахаридов, или их смесь в количестве до 30% от веса поли-М-винилпирролидона с константой Фикентчера, равной 30.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую соль натрия или калия в количестве до 20% от веса поли-М-винилпирролидона с константой Фикентчера, равной 30, или её смесь с водорастворимыми сахаридами или многоатомными спиртами, образующимися при окислении моносахаридами, или их смесью.
4. Фармацевтическая композиция по пп.13, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества ибупрофен.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит в качестве физиологически приемлемой соли натрия ацетат натрия.