CZ286011B6 - Transparentní, rychle se uvolňující prostředek nesteroidních analgetik azpůsob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Transparentní, rychle se uvolňující prostředek nesteroidních analgetik s antipyretickým a antiflogistickým účinkem, obsahující vedle alespoň jedné účinné látky hmotnostně a/ 50 až 100 % homopolymerů N-vinylpyrrolidonu s hodnotou K = 30 podle Fikentschera, b/ až 30 % vodou rozpustných sacharidů nebo cukerných alkoholů nebo jejich směsí, c/ až 20 % alespoň jedné fyziologicky vhodné sodné nebo draselné soli, přičemž údaje množství se vztahují na součet a/, b/ a c/, se vyrábí protlačováním taveniny při teplotě 50 až 180.sup.o.n.C a návazným tvarováním.ŕ

Description

Transparentní, rychle se uvolňující prostředek nesteroidních analgetik a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Vynález se týká transparentních, rychle se uvolňujících prostředků nesteroidálních analgetik s antipyretickým a s antiflogistickým účinkem, získaných protlačováním taveniny způsobu jejich

Dosavadní stav techniky

Rychlé uvolňování účinné látky má zejména rozhodující význam právě u analgetik k rychlému utišení bolesti.

V případě obtížně vodou rozpustných účinných látek, jejichž představiteli jsou například analgeticky působící organické kyseliny, nelze často rychlého uvolňování postačujících dávek snadno dosáhnout.

V evropském patentovém spise číslo EP-A 607 467 se navrhuje podpořit rychlé uvolňování Ibuprofenu přísadou zásaditých solí, které se během peletizace nanášejí na účinnou látku předem smíšenou s pomocnou látkou ve formě vodných roztoků. Tyto pelety se pak obvyklým způsobem lisují na tablety. Tento postup je však poměrně nákladný a tudíž ekonomicky nevýhodný.

Je dále známo, že protlačování polymerních tavenin, obsahujících účinné látky, s následným kontinuálním tvarováním léčiv, může probíhat velmi hospodárně.

V evropském patentovém spise číslo EP-B240 904je takový způsob výroby farmaceutických tvarů protlačováním polymerních tavenin obsahujících účinnou látku popsán a používá se při něm jako polymerů homopolymerů nebo kopolymerů N-vinylpyrrolidonu.

Při takovém způsobu však zůstává jako zásadní problém, aby polymery, tvořící základní hmotu, byly jednak při zpracovacích teplotách dostatečně termoplasticky zpracovatelné, případně se přísadou změkčovacích činidel zpracovatelnými stávaly, jednak při obvyklých skladovacích podmínkách vedly ke stabilním léčivům, u kterých se nedostavuje „tečení za studená“.

Tento problém je ještě obtížněji řešitelný, když se mají vyrobit rychle se uvolňující formy léčiv. K tomu se hodí zpravidla především poměrně nízkomolekulámí polymery, které se v trávicím systému rychle rozpouštějí. Avšak právě tyto polymery vykazují v zesílené míře „tečení za studená“ hotových forem léčiv. Výšemolekulámí polymery se obvykle rychle neuvolňují a bez změkčovadel se dají sotva protlačovat, jelikož teplota sklovitého stavu (DIN 52324) je podstatně vyšší.

Další problém se vyskytuje, když se mají vyrábět protlačováním taveniny transparentní formy léčiv. Pouze v transparentních formách je účinná látka rovnoměrně rozptýlena, aniž dochází ke shlukování. To je pro rychlé uvolňování nezbytné. Kromě toho zjednodušuje nasazení transparentních forem kontrolu jakosti a dodržování pacienty.

Úkolem vynálezu je nalézt transparentní, rychle se uvolňující prostředky nesteroidních analgetik, které lze jednoduchým způsobem vyrábět protlačováním taveniny s následným tvarováním, a které vykazují dobrou stálost při skladování. Vynález řeší tento úkol.

-1 CZ 286011 B6

Podstata vynálezu

Transparentní, rychle se uvolňující prostředek nesteroidních analgetik s antipyretickým a antiflogistickým účinkem, získatelný protlačováním taveniny a následným tvarováním, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje vedle alespoň jedné účinné látky hmotnostně

a) 50 až 100 % homopolymerů N-vinylpyrrolidonu s hodnotou K = 30 podle Fikentschera,

b) až 30 % vodou rozpustných sacharidů nebo cukerných alkoholů nebo jejich směsí,

c) až 20 % alespoň jedné fyziologicky vhodné sodné nebo draselné soli, přičemž údaje množství se vztahují na součet a), b) a c).

Jako účinné látky přicházejí v úvahu podle vynálezu nesteroidní analgetika s antipyretickým a antiflogistickým účinkem, nasazovaná například při léčení revmatických syndromů.

Podle toho jsou vhodnými látkami podle vynálezu deriváty kyseliny salicylové jako je kyselina acetylsalicylová a deriváty jiných organických kyselin a pyrazolové deriváty. Tak přicházejí v úvahu jako účinné látky deriváty kyseliny arylkyselin, jako je Diclofenac, Tolmetin nebo Zomepirac, dále deriváty kyseliny arylpropylové, jako Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Flurbiprofen nebo Ketoprofen, ale také deriváty indoloctové a indenoctové kyseliny, jako například Indometacin nebo Sulindac. Výhodnými pyrazolylovými deriváty jsou například Fenazon, Aminofenazon, Metamizol, Propyfenazon, Fenylbutazon nebo Oxyfenbutazon.

Výhodnými účinnými látkami jsou Ibuprofen, kyselina acetylsalicylová a Ketoprofen, Gulindac, Indometacin a Flurbiprofen. Nasadit lze i směsi účinných látek.

Jako složku a) obsahují prostředky podle vynálezu homopolymer N-vinylpyrroiidonu s hodnotou K podle Fikentschera 30 (hodnoty Kje definována v publikaci „H. Fikentscher, CeluloseChemie“ 13, str. 58 až 64 a str. 71 až 74 (1932)). Tyto homopolymery jsou dobře tepelně i vodou rozpustné, přičemž výrazem „vodou rozpustné“ se míní, že se ve 100 g vody při teplotě 20 °C rozpustí nejméně 0,5 g, s výhodou nejméně 2 g polymerů, případně i koloidních. Příprava homopolymerů je obecně známá.

Jako složka b) přicházejí v úvahu vodou rozpustné sacharidy nebo cukerné alkoholy nebo jejich směsi. Vhodnými sacharidy jsou především monosacharidy nebo disacharidy, jako galaktóza, fruktóza, dextróza, mannóza, maltóza, isomaltóza (palatinóza), laktóza nebo sacharóza.

Výhodnými cukernými alkoholy jsou například mannit, xylit, sorbit, adonit, dulcit, obecně pentity a hexity.

Jako složka c) přicházejí v úvahu fyziologicky vhodné sodné a/nebo draselné soli, například acetát sodný, acetát draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, dinatriumhydrogenkarbobát, hydroxid sodný, hydroxid draselný, chlorid sodný nebo draselný, přičemž je nejvhodnější acetát sodný.

Hmotnostní poměry složek a), b) a c) se volí tak, že prostředky obsahují hmotnostně

a) 50 až 100 %, s výhodou 60 až 90 % složky a),

b) až 30 %, s výhodou 5 až 20 % složky b) a

c) až 20 %, s výhodou 5 až 20 % složky c), přičemž hmotnostní údaje se vztahují k součtu a) + b) + c).

-2CZ 286011 B6

Výhodné prostředky obsahují hmotnostně 80 až 95 % složky a), a 5 až 20 % složky c), vztaženo k součtu a) + c).

Celková složení prostředků s účinnou látkou může kolísat v širokých mezích podle potřebné dávky účinné látky a podle rychlosti jejího uvolňování. Takže podíl účinné látky může být hmotnostně 0,1 až 90 %, s výhodou 0,5 až 60 %, vztaženo na prostředek jako celek.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také obvyklé přídavné farmaceutické pomocné látky v obvyklých množstvích.

Účinné látky nebo účinné látky s polymemími pojivý a případně s galenickými přísadami se mohou směšovat před tavením polymemího pojivá, nebo po tavení o sobě známými způsoby. Přednost se dává směšování vextruderu, například vextruderu se dvěma šneky nebo s jedním šnekem a se směšovací komorou.

Taveniny jsou prosté rozpouštědel. Tím se míní, že se nepřidává voda ani organické rozpouštědlo.

Výroba je založena na protlačování při teplotě 50 až 180 °C a na následném tvarování ještě plastického protlačeného provazce na tablety, například podle evropského patentového spisu číslo EP-A 240 906, vedením provazce mezi dvěma protiběžně poháněnými válci s protilehlými důlky v plášti válců, jejichž provedení určuje tvar tablet. V úvahu přichází také ražení za studená.

Výhodné je tak zvané tvarování za tepla. Při tom se provazec bezprostředně po výstupu z protlačovací trysky rozřeže například rotačním nožem nebo jiným vhodným zařízením na kousky, s výhodou na kousky, jejichž délka se přibližně rovná průměru provazce. Tyto odseknuté kousky taveniny se ochlazují proudem vzduchu nebo plynu do té míry, že při styku s jinými kousky už se nelepí, ale jsou ještě plastické do té míry, že při narážení na stěny například zařazeného cyklonu, získají kulovitý tvar. Tím se jednoduše získají kulovité nebo čočkovité částice, které mají průměr 0,5 až 4 mm, s výhodou 0,8 až 2 mm. Nejvýhodnější menší částice se hodí především k plnění kapslí.

Pevné formy léčiv mohou být povlečeny obvyklým povlakem ke zlepšení vzhledu a/nebo chuti (dražé).

Prostředky nesteroidálních analgetik podle vynálezu a antiparetickým a antiflogistickým účinkem jsou transparentní a stále při skladování a rychle se uvolňují. Označení „rychle se uvolňující“ znamená, že se do 30 minut, měřeno způsobem Paddle Methode podle USP XXII, uvolňuje účinné látky nejméně 70 %.

S překvapením se zjistilo, že přes použití poměrně vysokomolekulámího polymeru se rychle uvolňují i formy léčiva s vysokou hmotností, jako 1000 mg. U velkých tablet je dále vhodné, že jich lze použít jako cucavých tablet, které není třeba polykat, přičemž přísadou cukerných alkoholů nedochází ani k chuťovým problémům. Právě u starších pacientů s dysfagií je polykání větších tablet spojeno často s potížemi, takže cucací tablety s rychle se uvolňující účinnou látkou představují velkou výhodu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, přičemž jsou procenta míněna vždy hmotnostně pokud není uvedeno jinak.

-3CZ 286011 B6

Příklady provedení vynálezu

Sestavy uvedené v příkladech se vnášejí do hrdla dvoušnekového extruderu (Werner & Pfleiderer, ZSK 30) v podobě předem připravených směsí. Potlačování taveniny probíhá s výkonem 3 až 5 kg/h. Teploty jednotlivých teplotních zón („Schusse“) extruderu i teplota vyhřívané dýzové lišty v každém příkladu uvedeny. Z extrudátu se kalandrovacím postupem, popsaným v evropském patentovém spisu číslo EP-B 240 906 vyrábějí velké pilulky o hmotnosti 1000 mg.

Uvolňování účinné látky se měří metodou míchacího křídla (Paddle - Methode podle USP XXIII, americké příručky o léčivech „US-Arzne-buch). Tato zkušební metoda in vivo slouží k určení míry rozpouštění výlisků, například tablet obsahujících účinnou látku.

K tomu účelu se ohřeje na teplotu 37 °C 900 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8 s přísadou 0,1 % natriumlaurylsulfátu v nádobě o obsahu 1 litr s kruhovým dnem. Naváží se odpovídající množství formy léčiva. Uvolňování účinné látky z velkých pilulek se určuje hodinově UVspektroskopicky testem No-Change-Test, podle USP XXI při počtu otáčkách křídla 100/min vždy po 10 minutách.

Příklad 1

Teploty extruderových zón (1 až 5) 20, 80, 140, 130, 130 °C, teplota hlavy extruderu je 130 °C, teplota dýzové lišty je 130 °C.

Účinná látka	Složka a
Ibuprofen 20 %	Polyvinylpyrrolidon Hodnota K = 30, 80 %

Uvolňování po 30 minutách: 82 %.

Příklad 2

Teploty extruderových zón (1 až 5) 60, 120,120, 110, 120 °C, teplota hlavy extruderu je 130 °C, teplota dýzové lišty je 120 °C.

Účinná látka	Složka a Složka b
Ibuprofen 20 %	Polyvinylpyrrolidon D-Mannit 10 % Hodnota K = 30, 80 %

Uvolňování po 30 minutách: 72 %.

Příklad 3

Teploty extruderových zón (1 až 5) 60,120, 120, 120, 130 °C, teplota hlavy extruderu je 130 °C, teplota dýzové lišty je 160 °C.

Účinná látka	Složka a Složka b
Ibuprofen 20 %	Polyvinylpyrrolidon D-Mannit 20 % Hodnota K = 30, 66,5 %

Uvolňování po 30 minutách: 70 %.

-4CZ 286011 B6

Příklad 4

Teplota extruderových zón (1 až 5) 70, 130, 130, 140, 130 °C, teplota hlavy extruderu je 130 °C,

teplota dýzové lišty je 160 °C.
Účinná látka	Složka a	Složka b

Ibuprofen 20 %

Uvolňování po 30 minutách: 95 %.

Polyvinylpyrrolidon Na-acetát 13,5 %

Hodnota K = 30, 66,5 %

Příklad 5

Teploty extruderových zón (1 až 5) 70, 130, 130, 140, 130 °C, teplota hlavy extruderu je 130 °C, teplota dýzové lišty je 160 °C.

Účinná látka	Složka a Složka b
Ibuprofen 20 %	Polyvinylpyrrolidon Na-acetát 5 % Hodnota K = 30, 75 %

Uvolňování po 30 minutách: 95 %.

Příklad 6

Teploty extruderových zón (1 až 5) 60, 120, 120, 120, 130 °C, teplota hlavy extruderu je 130 °C, teplota dýzové lišty je 160 °C.

Účinná látka

Složka a

Složka b

Složka c

Ibuprofen 20 % Polyvinylpyrrolidon

Hodnota K = 30, 70 %

Uvolňování po 30 minutách: 80 %

D-Mannit

5%

Na-octan

5%

Průmyslová využitelnost

Specifikace složek pro výrobu jednoduchým protlačováním taveniny s následným tvarováním transparentního, rychle se uvolňujícího prostředku nesteroidních analgetik, vykazujících dobrou stálost při skladování.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Transparentní, rychle se uvolňující prostředek nesteroidních analgetik s antipyretickým a antiflogistickým účinkem, získatelný protlačováním taveniny a následným tvarováním, vyznačující se tím, že obsahuje vedle alespoň jedné účinné látky hmotnostně

   a) 50 až 100 % homopolymerů N-vinylpyrrolidonu s hodnotou K = 30 podle Fikentschera,

   b) až 30 % vodou rozpustných sacharidů nebo cukerných alkoholů nebo jejich směsí,

   c) až 20 % alespoň jedné fyziologicky vhodné sodné nebo draselné soli, přičemž údaje množství se vztahují na součet a), b) a c).
2. 2. Transparentní, rychle se uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že obsahuje hmotnostně 5 až 20 % složky c).
3. 3. Transparentní, rychle se uvolňující prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku Ibuprofen.
4. 4. Transparentní, rychle se uvolňující prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že obsahuje jako složku c) octan sodný.
5. 5. Způsob výroby transparentních, rychle se uvolňujících prostředků podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se tavenina obsahující vedle alespoň jedné účinné látky

   a) 50 až 100 % homopolymerů N-vinylpyrrolidonu s hodnotou K = 30 podle Fikentschera,

   b) až 30 % vodou rozpustných sacharidů nebo cukerných alkoholů nebo jejich směsí,

   c) až 20 % alespoň jedné fyziologicky vhodné sodné nebo draselné soli, přičemž údaje množství se vztahují na součet a), b) a c).

   Protlačuje při teplotě 50 až 180 °C a návazně se tvaruje.