DE2062715A1

DE2062715A1 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Dragees, Steckkapseln und sonstigen Zubereitungen, insbesondere Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkung und hiernach hergestellte Depotkörper

Info

Publication number: DE2062715A1
Application number: DE19702062715
Authority: DE
Inventors: Stelios Dr. 3000 Hannover; Wagner Joachim Dr. 3301 Volkmarode; Weidemann Heinz-Martin 3001 Neuwarmbüchen P Klavdianos
Original assignee: Efeka Friedrich & Kaufmann Arzneimittelfabrik, 3000 Hannover
Priority date: 1970-12-19
Filing date: 1970-12-19
Publication date: 1972-06-22
Also published as: IT979653B; FR2118492A5; BE774728A; AT309689B; DE2062715B2; NL156917B; SE396010B; DE2062715C3; NL7115390A; GB1355985A; CH580965A5

Description

Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Dragees, Steckkapseln und sonstigen Zubereitungen, insbesondere Arzneimittelzu- * bereitungen mit protränierter Wirkung und hiernach hergestellte Depotkörper

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Dragees, Steckkapseln und sonstigen Zubereitungen, insbesondere ArzneimittelZubereitungen mit protrahierter Wirkung.

Alginsäure ist ein Naturprodukt, das aus den Braunalgen des Meeres gewonnen wird. Chemisch stellt sie ein Polymer der Mannuronsäure dar und weist eine Kettenlänge von too bis I.000 Einheiten auf. Die Mannuronsäure-Bausteine sind 1,4-^-glykosidisch miteinander verbunden. Von den anorganischen Salzen der Alginsäure sind die Lithium-, Natrium-, Magnesium-, Ammonium- und Kaliumsalze in Wasser löslich. Die Kalzium-, Strontium-, Barium-, Aluminium-, Mangan-, Eisen-, Kobalt-, Nickel-, Kupfer-, Zink-, Cadmium-, Blei und Wismutsalze dagegen unlöslich. Die wässrigen Lösungen der erstgenannten sowie die Aufschlämmungen der letzteren liefern wie die Alginsäure selbst viskose Lösungen bzw. Gele, die in der Industrie vielseitige Anwendung finden. Die Schwer-

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löslichkeit der Salze mit den zwei- oder mehrwertigen Kationen ist auf eine Vernetzung' der Ketten benachbarter Alginsäuremoleküle durch die Bildung von Querverbindungen zwischen den Carboxylgruppen und dem mehrwertigen Kation zurückzuführen»

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß aufgrund des Ümstandes, daß wasserlösliche, langkettige Alginate leicht ihre Kationen gegen Erdalkaliionen unter Bildung schwerlöslicher Salz© mit verzweigter Gitterstruktur austauschen, die so erhaltenen Gitter zur Herstellung von Depotkörpern, insbesondere für Arzneimittel, herangezogen werden können· Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich daher auf ein pharmakologisch indifferentes Pulvergemisch, das nach der Vermischung mit Wirkstoffen, insbesondere Arzneistoffen, zu Tabttten bzw. Dragees verarbeitet oder zur Füllung von Steckkapseln verwendet wird. Jede dieser Arzneiformen entwickelt sich im Magen-Darm-Trakt zu einem Depotkörper, aus dem die Wirkstoffe allmählich freigegeben werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches, langkettiges Alginat mit Wirkstoffen und mit einem Salz ,mit dessen Kationen das Alginat ein schwerlösliches Alginat bildet, vermischt und anschließend in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.

Dieses Verfahren ist einfach, wirtschaftlich und erfordert ein Minimum an apparativer Ausrüstung. Die Herstellung des Depotkörpera basiert auf der Eigenschaft der Alginationen, mit mehrwertigen Metallionen vernetzte Gitter zu bilden.

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Gemäß der Erfindung wird ein lösliches Alginat mit Wirkstoffen und einem SaIz₁ mit dessen Kationen dieses ein schwerlösliches Alginat bildet, z.B. mit einem Erdalkaliionen-Donator, gemischt, so daß durch die Wirkung des Hagensaftes ein Depotkörper, aus dem die an der Bildung des Gitters unbeteiligten Wirkstoffe durch Diffusion freigegeben werden, entsteht. Als wasserlösliches Alginat wi,rd ein Kalium-, Natrium-, Lithium-, Magnesium- oder Ammoniumalginat verwendet. Als Salz, mit dessen Kationen das Alginat ein schwerlösliches Alginat bildet, finden Erdalkalisalze, wie Kalzium-, Strontium- oder Bariumsalze bevorzugt Verwendung.

Zur Herstellung eines preßbaren Pulvers für die Trockenpressung von Tabletten bzw. Drageekernen und zur Regulierung der Porenweite des Depotkörpers werden dem Gemisch weiterhin ein Gleit- und Bindemittel sowie ein oder mehrere schwerlösliche Neutralstoffe beigemischt. Der Anteil des Neutralstoffes muß so gewählt sein, daß ein ausgedehntes, stabiles Netz erhalten wird.

Die Wirkstoffmoleküle, die an der Oberfläche des Depotkörpers gelagert sind, werden durch den Magensaft gelockert, entfernt und dann weitertransportiert. Gleichzeitig erreicht aber der Magensaft die Alginat- und Erdalkalidonatorteilchen, aus denen der Magensaft Alginat- und Erdalkaliionen freimacht. Diese reagieren sofort miteinander unter Bildung des schwerlöslichen Erdalkalialginate. Der Magensaft dringt auf diese Weise immer tiefer ein, und der Prozeß der Auflösung und Neubildung geht so lange weiter, bis die ganze Masse durchfeuchtet ist. Nun liegt praktisch ein schwammähnlicher Körper mit Git-

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terstruktur vor, dessen Kanäle mit Wirkstoffen in fester und löslicher Form gefüllt sind. Diese können dann aus seinem Inneren durch Diffusion bzw. mechanisch durch die Peristaltik der Magen-Darm-Muskulatur an die Oberfläche gelangen und dann weitertransportiert werden.

Die Freigabe der in diesem Gitter eingeschlossenen Substanzen hängt einerseits von der Maschenweite des Netzes, andererseits von ihren physikalischen (Form und Große der Moleküle) und chemischen (funktioneile Gruppen und ihre gegenseitige Beeinflussung) Eigenschaften ab. Die Wirkstofffreigäbe als Funktion des Depotkörper-Gerüstes wird, wie vorangehend bereits erwähnt, durch die geeignete Beimischung von Neutralstoffen und der damit verbundenen Regulierung der Maschenweite des Netzes beeinflußt.

Ein Arzneimittel mit protrahierter Wirkung, das oral verabreicht wird, ist eines, das in der ersten Stunde 3o bis 5o '% seiner Wirkstoffe abgibt. Der Rest soll dann innerhalb der darauffolgenden 4- bis 5 Stunden in wehig voneinander abweichenden Mengen freigegeben werden. Eine optimale Zusammensetzung für einen Depotkörper, der die. sogenannte Anforderung noch übertrifft, wurde bei folgenden, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mischungen festgestellt.

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Mischungs komponenten	Gemisch für die Trockenpressung v. Tabl. "bzw. Drag.- Kernen	Gemisch f.d. Füllung von Steckkapseln
Kalziumhydrogen- phosphat, wasser frei Titandioxid und/oder Cellulose Kaliumalginat und/oder Natriumalginat Magnesiumstearat	7o,o Teile 16,7 Teile 1o,o Teile 3,3 Teile	73,3 Teile 16,7 Teile 1o,o Teile

Kalziumhydrogenphosphat ist in Wasser schwerlöslich und kann erst im sauren Medium des Magensaftes die nötigen Mengen Kalziumionen liefern, die dann mit den Alginationen das schwerlösliche Kalziumalginat bilden. Da diese Reaktion sehr schnell verläuft, ist für die Bildung eines geeigneten Gitters die richtige Konzentration der Kalziumionen von grosser Wichtigkeit. Diese dürfen nur in kleinen Mengen vorhanden sein, denn ein wesentlicher Überschuß von ihnen führt zu einer spontanen Reaktion, die die Bildung kleiner Konglomerate begünstigt und dadurch eine über die ganze Masse ausgedehnte Struktur eines stabilen Gitters verhindert. Der resultierende Effekt ist die Sprengung dieses Körpers, die auch von der Quellung der Alginate begünstigt wird.

Titandioxid und/oder Cellulosen fungieren hauptsächlich als Füllmittel und sorgen für die Regulierung der Maschenweite des Depotkörpernetzes. Durch seine weiße Farbe wirkt Titandioxid weiterhin als Aufheller des Gemisches, das durch das Alginat etwas gefärbt ist.

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Das Magnesiumstearat dient bei der Herstellung von Tabletten bzw. Drageekernen als Gleit- und Bindemittel.

Eine Granulation der Wirkstoffe ist beim Tablettieren in vielen Fällen von Vorteil. Dabei kann das Calziumhydrogenphosphat und das Titandioxid in das Granulat eingearbeitet werden.

Die Aufnahmefähigkeit der neuen Mischungen beträgt je nach dem zugesetzten Wirkstoff bis zu 3o %.

Die Erfindung ist nicht auf die beanspruchten und vorangehend beschriebenen Ausführungsformen und Anwendungsgebiete beschränkt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Depotkörper können überall da zur Anwendung gelangen, wo die verwendeten Wirkstoffe, die pharmakologische oder bakterizide oder fungizide oder sonstige Eigenschaften aufweisen können, lang anhaltend wirksam sein sollen.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Dragees, Steckkapseln und sonstigen Zubereitungen, insbesondere Arzneimittelzubereitungen, mit protrahierter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches Alginat mit Wirkstoffen und mit einem Salz, mit dessen Kationen das Alginat ein schwerlösliches Alginat bildet, vermischt und anschliessend in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.

2. -Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliches Alginat ein Kalium-, Natrium-, Lithium-, Magnesium- oder Ammoniumalginat verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz, mit dessen Kationen das Alginat ein schwerlösliches Alginat bildet, Erdalkalisalze, wie Kalzium-, Strontium- oder Bariumsalze, verwendet werden.

4-. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß dem aus Alginat, Wirkstoff und Salz bestehenden Gemisch ein Gleit- und Bindemittel, wie beispielweise Magnesiumstearat, hinzugefügt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß dem aus Alginat, Wirkstoff, Salz

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und Gleit- und Bindemittel bestehenden Gemisch ein oder mehrere schwerlösliche Neutralstoffe, wie beispielsweise Titandioxid, zur Regulierung der Porenweite des Depotkörpers hinzugefügt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung aus wasserfreiem Calziumhydrogenphosphat, Titandioxid, Kaliumalginat, Magnesiumstearat und Wirkstoffen hergestellt und zu Tabletten gepreßt wird.

7- Depotkörper, insbesondere für Arzneimittel, gekennzeichnet durch ein in Tabletten, Dragees, Steckkapseln oder andere Zubereitungsformen überführbares Gemisch aus einem wasserlöslichen Alginat, wie Kalium-, Natrium-, Lithium-, Magnesium- oder Ammoniumalginat, einem Wirkstoff und einem Salz, wie Kalzium, Strontium- und Bariumsalz, mit dessen Kationen das Alginat ein schwerlösliches Alginat bildet.

8· Depotkörper nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch ein Gemisch aus einem wasserlöslichen Alginat, einem Wirkstoff, einem Salz, einem Gleit— und Bindemittel, wie Magnesiumstearat und einem oder mehreren schwerlöslichen Neutralstoffen, wie z.B. Titandioxid oder Cellulose.

9· Depotkörper nach Anspruch 7 und 8, gekennzeichnet durch ein Gemisch aus 7o % Calziumhydrogenphosphat, 16,7 % Titandioxid, 1o % Kaliumalginat, 3»3 % Magnesiumstearat und Wirkstoffen.

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