DE1617309B2

DE1617309B2 - Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Vitamingehalt

Info

Publication number: DE1617309B2
Application number: DE1967A0057515
Authority: DE
Inventors: Peder Lund Virum Kring; Joergen Herlev Lund
Original assignee: Ferrosan ApS
Current assignee: Ferrosan ApS
Priority date: 1966-12-01
Filing date: 1967-11-29
Publication date: 1979-04-19
Also published as: DE1617309A1; DK111832B; NL6716196A; CH509771A; DE1617309C3; GB1200906A; FR1558980A; NL159586B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung in kaltem Wasser dispergierbarer feinverteilter, pharmazeutischer Präparate mit einem Gehalt von fettlöslichen Vitaminen in trockener und freifließender Form, das im Anspruch im einzelnen definiert ist.

Es ist bekannt, fettlösliche Vitamine in kleine Gelatine enthaltende Teilchen zur Bildung trockener feinverteilter freifließender Präparate einzuverleiben. In diesen Präparaten sind die Vitamine die gegen Oxydation empfindlich sind, insbesondere A-, D- und E-Vitamine, gegen Zerstörung unter üblichen Lagerungsbedingungen wirksam geschützt. Solche trockenen Produkte werden in ausgedehntem Maße zur Vitaminisierung von Viehfutter und als Bestandteil in pharmazeutischen Präparaten für human- und veterinärmedizinische Verwendung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, benutzt.

Die vorgenannten trockenen Produkte bestehen aus kugelförmigen Teilchen, die normalerweise 50-500 μ im Durchmesser sind und das fettlösliche Vitamin gleichmäßig und feinverteilt in öltropfen in der Größe von 5 μ Durchmesser eingeschlossen in der festen Gelatinemasse enthalten, aus der das trockene Produkt besteht.

Aus der US-PS 3138532 ist eine in Wasser dispergierbare Vitamin-Gelatine-Zubereitung bekannt, die ein fettlösliches Vitamin-Präparat, ein Reaktionsprodukt aus Gelatine und Ascorbinsäure, ein Gemisch aus Ascorbin-und Zitronensäure und ein Gemisch von Zitronensäure und Sorbose enthält.

Des weiteren ist aus der DE-PS 121 997 ein Verfahren zur Überführung von Leim in ein leicht lösliches, wenig klebendes und nicht gelatinierendes Nährpräparat bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Leim in wäßriger Lösung unter Zusatz geringer Mengen Säuren oder Alkalien bei Temperaturen unter 100° mehrere Stunden erwärmt, die Lösungen sodann neutralisiert und nach Befreiung von den entstandenen Salzen zur Trockne eingedampft werden. Es handelt sich dabei um die Herstellung eines Produkts für Ernährungszwecke, wobei hier keine Vitamine verwendet werden.

Produkte der vorgenannten Art sind auf verschiedene Weise hergestellt worden, beispielsweise durch Zusatz des fettlöslichen Vitamins oder der Vitamine oder von Konzentraten solcher Vitamine zu einem Öl oder einem öllöslichen Lösungsmittel, zu einer heißen flüssigen Lösung von Gelatine, die gegebenenfalls einen Zucker oder einen Zuckeralkohol enthalten kann.

> Das Vitamin oder die Vitaminlösung wird dann in der Gelatinelösung emulgiert, so daß man eine Emulsion des Typs Öl-in-Wasser erhält, in welcher die öltropfen einen Durchmesser der vorgenannten Größe oder 1-5 μ besitzen. Diese Emulsion, die bei der Herstel-

H) lungstemperatur flüssig ist, verfestigt sich infolge des Gelatinegehalts und bildet beim Abkühlen ein festes Gel. Um Teilchen des gewünschten Durchmessers zu erhalten, wird die Emulsion dann einem Zerkleinerungsprozeß unterworfen, der beispielsweise darin bestehen kann, daß sie zerstäubt wird zu kleinen, in der Luft schwebenden Teilchen, die in einem Medium aufgenommen werden, das imstande ist, die Tropfen voneinander zu halten, d. h. zu verhindern, daß sie sich zu größeren Tropfen zusammenballen. Das aufnehmende Medium kann fest oder flüssig sein und aus öl, getrockneter Stärke, Calciumstearat, einem Silikat oder einem niederen Alkohol oder Hexan bestehen. Ein anderes Verfahren besteht in einer feinen Verteilung der heißen Emulsion, die anschließend als erste Emulsion bezeichnet wird, durch Eingießen derselben in ein neutrales öl unter Rühren, worauf eine andere Emulsion des Typs Wasser-in-Öl gebildet wird, in welcher die dispergierte Phase aus Teilchen mit Durchmessern von 50—600 μ der ersten Emulsion besteht. Beim Kühlen der neuen Emulsion verfestigen sich die Gelatineteilchen und bilden kleine Kugeln, die nun imstande sind, einer Behandlung zu widerstehen, durch die das Mittel, das die Teilchen voneinander hält, mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels

3^r> oder durch Sichten oder Sieben oder Filtrieren entfernt wird, und die auch imstande sind zu widerstehen, wenn die ursprünglichen Wassergehalte der Teilchen durch Trocknen auf einen niederen Wert gebracht werden.

Produkte dieser Art oder hergestellt mit Hilfe dieser Prozesse sind jedoch in kaltem Wasser nicht löslich oder dispergierbar. Im Hinblick auf die Tatsache, daß ein Produkt für viele Zwecke in kaltem Wasser löslich sein soll, z. B. zur Vitaminisierung von Trinkwasser für Rindvieh oder andere Haustiere oder zur Vitaminisierung von Milch und zur Vitaminisierung von Nahrungsmitteln, die vor der Anwendung gelöst oder in Wasser dispergiert werden sollen, hat die Erfindung die Aufgabe, solche Produkte in kaltem Wasser dispergierbar zu machen und ein Verfahren zur Herstellung solcher Produkte anzugeben.

Es ist bekannt, daß solche Produkte unter Anwendung der Verfahren der vorgenannten Art hergestellt werden können, vorausgesetzt, daß besondere Bedingungen angewendet werden. Diese Bedingungen bestehen in der Anwendung einer wäßrigen Gelatinelösung, die mit Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Mischungen dieser Säuren mit Zitronensäure oder einer Mischung von Zitronensäure und Sorbose behandelt wurde. Die Behandlung wird bei einer Temperatur von 65-80° C durchgeführt und nimmt 4-12 Stunden in Anspruch, worauf sie durch Einstellen des pH mit Hilfe eines Puffers, wie Natriumeitrat, abgebrochen wird. Diese Behandlung besitzt jedoch viele Nachteile.

Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe wird durch die technische Lehre vermittelt, daß das fettlösliche Vitamin oder die Vitamine in feinverteiltem Zu-

stand in eine Gelatinemasse einverleibt werden, die 0,1-4 Stunden mit 0,05-0,5 Grammäquivalent einer Base oder einer anorganischen Säure in Form von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxyd, pro 100 g Gelatine zersetzt und auf ein pH zwischen 4,5 und 7 eingestellt wurde und bei der nachfolgenden Emulgierung 75-80%iger Glukosesirup eingesetzt wird. Man erhält Präparate mit fettlöslichen Vitaminen in trokkener, feinverteilter, freifließender Form, dispergierbar in kaltem Wasser.

Der beabsichtigte Zweck wird damit erreicht, und es wurde in überraschender Weise gefunden, daß durch Behandlung von Gelatine während einer viel kürzeren Zeit mit einer wesentlich geringeren Menge leicht zugänglicher Basen und anorganischer Säuren ein Gelatineprodukt erzielt wird, das nach Neutralisation auf ein pH von 4,5-7 und Einverleibung des fettlöslichen Vitamins oder der Vitamine in feinverteiltem Zustand mit oder ohne Antioxydantien und Trocknung der Teilchen in feinverteilter Form voll die Bedingung erfüllt, in kaltem Wasser löslich oder dispergierbar zu sein. Die zur Behandlung der Gelatine ) verwendete Menge Base oder anorganische Säure beläuft sich wenigstens auf 0,05-0,5 Grammäquivalente pro 100 g Gelatine, aber gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die verwendete Gelatine mit einer Menge Base oder anorganischer Säure innerhalb des Bereichs von 0,1-0,3 Grammäquivalenten pro 100 g Gelatine, in Verbindung mit einer einfachen anorganischen Säure oder Base zur Neutralisation, behandelt. Folglich wird die Menge des Neutralisationsprodukts, die in der Gelatine zurückbleibt, herabgesetzt, was dabei auch einen Einfluß auf unerwünschtes Gewicht an indifferenten oder unbedeutenden Substanzen hat, die im fertigen Präparat.enthalten sind. . .-...-■ :

Im allgemeinen wird ein Plastiziermittel, wie GIucosesirup oder ein Zucker oder ein Zuckeralkohol, der mit Base oder anorganischer Säure behandelten Gelatinelösung -zugesetzt, und neutralisiert und schließlich werden, ;wenn die Lösung noch heiß ist,' das fettlösliche Vitamin oder die Vitamine unter kräftigem Rühren oder Emulgieren zugesetzt, so daß eine Emulsion des Typs öl-in-Wasser erhalten wird, die das öl in Form von Tropfen mit einem Durchmesser von 1-5 μ enthält. In Verbindung damit können ein oder mehrere allgemein übliche Antioxydantien, wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Tokopherol, höhere oder niedere Ester von Gallensäure oder Äthoxychinon zugesetzt werden. Die dabei erhaltene heiße flüssige Emulsion wird feinverteilt wie vorbeschrieben, beispielsweise durch Zerstäuben oder Zersprühen und Aufnahme in einem Trennmittel oder durch Emulgieren in einem neutralen öl. Die feine Verteilung soll zur Herstellung von Teilchen der Größenordnung 50-600 μ vorgenommen werden und anschließend soll eine Kühlungzur Verfestigung der Gelatineteilchen stattfinden, und dann soll dieses Trennmittel oder das neutrale öl in einer Behandlung ontfernt werden. Schließlich muß das Produkt ge-Lrocknet werden, um die Wassergehalte auf einen ent- ;prechend niedrigen Wert zu bringen, bei dem das Präparat zur Lagerung bei normalen Lagerungstem-)eraturen stabil ist, ohne die feinverteilte Form oder lie Fähigkeit, frei zu fließen, zu verlieren.

Um sicher zu sein, daß das Präparat in Wasser lösich, besser gesagt, dispergierbar ist, wobei mit diesem Ausdruck gemeint ist, daß durch Behandlung des Präparats mit Wasser bei einer entsprechenden Temperatur die Vitamin enthaltende Phase in eine Emulsion in Wasser übergehen muß, ist es notwendig, daß die Schutzsubstanz, die die Vitamintropfen umgibt, im vorliegenden Fall Gelatine oder das Zersetzungsprodukt derselben, leicht und schnell in Wasser oder in der wäßrigen Phase von Milch oder dem Nahrungsmittel, für deren Vitaminisierung das Präparat vorgesehen ist, gelöst werden kann. Die Temperatur, bei welcher dieser Zweck erreicht werden kann, hängt natürlich ab von solchen Faktoren wie der Menge und der Qualität der verwendeten Gelatine. Andererseits wird es nicht möglich sein, Gelatine zu lösen, die nicht

ι? vorher einer besonderen Vorbehandlung in kaltem Wasser, d. h. in Wasser oder Milch bei Temperaturen, bei denen sie ohne die Notwendigkeit irgendeiner Erhitzung verfügbar sind, unterworfen wurde. Gemäß der Erfindung wurde herausgefunden, daß durch die Vorbehandlung mit Basen oder anorganischen Säuren eine solche teilweise Zersetzung der Gelatine erreicht werden kann, so daß sie sich im fertigen Produkt unter Rühren mit kaltem Wasser auflöst.

Die Behandlung findet, wie sonst üblich, bei Temperaturen zwischen 40 und 95 ° C statt, die zweckmäßige Temperatur liegt aber zwischen 50 und 85 ° C. _-· Es ist wichtig, daß die Behandlung der Gelatine bei dieser Temperatur in sehr kurzer Zeit durchgeführt werden kann.-. · .'■:... ■ ■:.; .■■...■;.-.· .'-_.·;

Die Temperatur, bei welcher das Präparat im Was-■ ser oder in wäßriger Phase gelöst werden kann,"steigt normalerweise mit den Gelatinegehalten im Präparat.^ Andererseits muß ein gewisses Minimum an Gelatine vorhanden 'sein, um die feinverteilte Emulsion dazu zu bringen, daß sie in ein entsprechendes feinverteiltes Produkt verwandelt werden kann. So Hegt der Gehalt an Gelatine normalerweise zwischen 10 und 60%, bezogen auf das Fertigproduktrzweckmaßig zwischen 15 und-3O%2y^^fr%;:.i^i^ -

Es ist möglich, Gelatine mit höherer oder niederer

■ -.' Trübungszahlzuverwen^en^aberGelatinemit hoher Trübungszählfürirt^rmäerweise^zu einem Endprodukt mit einer ziemlich hohen Lösungstemperatur, so _ daß eine solche Gelatine eine beträchtlich stärkere Behandlung mit Base oder anorganischer Säure erfordert, um ein in kaltem Wasser lösliches Produkt zu erhalten, als bei einer Gelatine mit einer niederen Trübungszahl. Des weiteren ist die allgemeine Regel, je größer die Menge an Base oder anorganischer Säure bei der Behandlung, desto niedriger ist die Lösungstemperatur des Endprodukts. Wenn zu große Mengen Base oder anorganische Säure verwendet werden, ist es im allgemeinen nicht möglich, zu vermeiden, daß die Gelatine ihre Fähigkeit zu gelieren verliert, wodurch die Herstellung eines feinverteilten Produkts unmöglich wird.

In Verbindung mit dem Verfahren gemäß der Erfindung kann eine niedere Lösungstemperatur des fertigen Produkts mit Hilfe einer geringen Menge

M) Base oder Säure erreicht werden.

So liegt, wie bereits gesagt, das Verhältnis von verwendeter Base oder anorganischer Säure zur Behandlung der Gelatine immer innerhalb des Bereichs von 0,05-0,5 Grammäquivalent pro 100 g Gelatine, und es ist wichtig, daß es beinahe immer zweckmäßig ist, innerhalb des unteren Teils dieses Bereichs zu arbeiten, d. h. zwischen 0,1 und 0,3 Grammäquivalent pro 100 g Gelatine. Bei Verwendung dieser Verhältnisse

wird die Behandlung innerhalb von 0,1 bis 4 Stunden durchgeführt; die Temperatur und die Konzentration der Base oder Säure muß dann zweckmäßig in der Weise eingestellt werden, daß das Gelatineprodukt, aus dem man ein Fertigprodukt mit der gewünschten niederen Lösungstemperatur erhält, während 0,15 bis 1 Stunde fertiggestellt wird. Bei der Neutralisation auf einen pH-Wert zwischen 4,5 und 7, die darauf erfolgt, können Basen, wie Natriumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd, verwendet werden, wenn die Behandlung mit Hilfe von organischer Säure durchgeführt worden ist, und es können einfache anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, verwendet werden, wenn die Behandlung mit Hilfe einer Base durchgeführt wurde.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand einer Anzahl von Beispielen erläutert.

Beispiele

1. Es werden 50 g Gelatine (Trübungszahl 130) unter Rühren in der gleichen Menge destilliertem Wasser und Erhitzen auf etwa 60° C gelöst. Danach werden 5,0 g konzentrierte Schwefelsäure (96%) zugesetzt, und die Lösung wird 30 Minuten stehen gelassen unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 78 und 84° C, worauf 3,75 g Natriumhydroxyd, gelöst in derselben Menge Wasser, zugesetzt werden; der pH-Wert der Gelatinelösung ist nun 5,8. Der heißen Lösung von Gelatine werden 200 g Glucosesirup (80%) und dann unter kräftigem Rühren 63 g A-Vitaminpalmitat (1,6 Mill. Int. Einh. A/g) zugesetzt, in welchem vorher 5 g Butylhydroxytoluol gelöst worden sind. Danach wird die heiße-Emulsion, in welcher die A-Vitaminöltropfen einen Durchmesser von 1-5 μ haben, unter Rühren in 300 g Rizinusöl geschüttet, das auf 55 ° C erhitzt wurde. Die Doppelemulsion (Wasser/Öl) wird gerührt, bis die Gelatineteilchen einen Durchmesser von etwa\100 bis.400 μ erreicht haben, und das Rühren wird dann weniger kräftig und unter Kühlen fortgesetzt, bis die Temperatur auf etwa 10° C gesunken ist.. Die gekühlte. Doppelemulsion wird viermal mit kaltem: Äthanol (96%) gewaschen, wobei das Rizinusöl und ein Teil des Wassers aus den Gelatineteilchen entfernt werden. Das Produkt wird dann einen Tag bei 22° C und dann zwei Stunden bei 50° C getrocknet.

Das Produkt hat einen Gehalt von 345 000 Int. Einh. Α-Vitamin pro g und ist selbst bei 4° C in Wasser löslich, wobei sich das Α-Vitamin als eine feine Emulsion, ohne wahrnehmbare nichtgelöste Rückstände zu hinterlassen, verteilt. Die wäßrige Emulsion hat keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack.

2. Es werden 25 g Gelatine (Trübungszahl 70) in 35 ml 0,5-n-Natriumhydroxyd gelöst und 15 Minuten auf 65° C gehalten, worauf die Lösung mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 5,5 neutralisiert wird. Es werden der heißen Gelatinelösung 135 g Glucosesirup zusammen 25 g A-Vitaminpalmitat zugesetzt, in welchem 3 g Butylhydroxyltoluol gelöst wurden.

Die erste so erhaltene Emulsion wird unter Rühren in 250 g Rizinusöl geschüttet, das auf 50°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf 10° C wird die Doppelemulsion mit Äthanol wie in Beispiel 1 gewaschen. Das fertige trockene Produkt enthält 258 000 Int. Einh. Vitamin A pro g und löst sich in Wasser oder Milch bei 0-3 ° C, ohne unlösliche Rückstände zu hinterlassen und ohne einen unangenehmen Geruch oder Geschmack zu besitzen.

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3. Es werden 50 g Gelatine (Trübungszahl 130) in 15 ml Wasser bei 60° C gelöst, worauf 2,6 g Natriumhydroxyd, gelöst in derselben Menge Wassser, zugesetzt werden; die Mischung wird 30 Minuten auf 58-62° C gehalten, worauf sie mit 2,8 g konzentrierter Schwefelsäure auf pH 5,6 neutralisiert wird. Der heißen Gelatinelösung werden 200 g Glucosesirup (80%) und eine heiße Mischung von 58 g A-Vitaminpalmitat (1,6 Mill. Int. Einh. Vitamin A/g), 1,6 g D₃-Harz (22 Mill. Int. Einh. D₃-Vitamin/g) und 5 g Butylhydroxytoluol zugesetzt.

Die so erhaltene heiße erste Emulsion, in der die Tropfen von A- und D-Vitaminöl einen Durchmesser von 1—5 μ haben, wird nun unter Rühren in 300 g Rizinusöl geschüttet, das auf 55 ° C erhitzt wurde. Die gebildete Doppelemulsion wird gerührt, bis die Gelatineteilchen einen Durchmesser von etwa 100-400 μ erreichen, und das Rühren wird bei einer niederen Geschwindigkeit unter Kühlen fortgesetzt, bis die Temperatur auf etwa 10° C gesunken ist. Die gekühlte Doppelemulsion wird viermal mit kaltem Äthanol (96%) gewaschen, worauf das Rizinusöl entfernt wird. Das Produkt wird einen Tag bei 22 ° C und dann zwei Stunden bei 50° C getrocknet.

Das Produkt enthielt 330000 Int. Einh. Vitamin A/g und 112000 Int. Einh. D₃-Vitamin/g und ist löslich in Wasser bei 4-7 ° C. Dabei lösen sich die fettlöslichen Vitamine als feine Emulsion, die ein milchiges Aussehen annimmt, ohne wahrnehmbare ungelöste Rückstände zu hinterlassen. Die wäßrige Emulsion hat keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack.

4. Es werden 25 g Gelatine (Trübungszahl 70) in 35 ml 0,5-n-Natriumhydroxyd gelöst und 15 Minuten auf 65 ° C gehalten, worauf die Lösung mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 5,5 neutralisiert wird. Der heißen Gelatinelösung werden 135 g Glucosesirup und 29 g A-Vitaminpalmitat zugesetzt, in welchem 3 g Butylhydroxytoluol gelöst wurden. '

Diese erste Emulsion wird in derselben Weise behandelt, wie im vorangehenden Beispiel beschrieben. Das fertige,:trockene Produkt enthält 258000 Int. Einh. Vitamin A/g und löst sich bei 0-3° C, ohne unlösliche Rückstände zu hinterlassen und ohne unangenehmen Geruch oder Geschmack.

Die technische Fortschrittlichkeit des Erfindungsgegenstands wird anhand des nachstehenden Versuchsberichts über die Haltbarkeit einer Vitamin-Gelatine-Zubereitung demonstriert, die 325000 Int. Einh. Vitamin A/g enthält (Davitin A 325). Es wurde die Haltbarkeit bei 22° C, bei 22° C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit, und bei 49,4° C bestimmt. Die nachfolgende Aufstellung zeigt die Resultate, die mittels einer Rechenmaschine anhand graphischer Darstellungen ermittelt wurden.

60

65

22° C	A-Vit-	22°C-75%	A-Vit-	49,4°	C
	amin-	rel. Luftfeuch	amin-
	gehalt in	tigkeit	gehalt in
Tage	1000 i. E.	Tage	1000 i.E.	Tage	A-Vit-
	338		338		amin-
	331		324		gehalt in
	331		335		1000 i. E.
0	322	0 ..	328	0	338
28	295	12	329	6	314
42	312	31	322	10	308
73	40	14	306
105	54	21	291
130	68	28	307

172 285 80 321 35 283

200 310 94 324 42 281

243 307 49 276

304 284

364 287

427 290

488 272

550 290

607 282

668 282 ίο

761 265

853 256

951 249
1043 271

1137 240 1245 260

Ein Vergleich zwischen der Löslichkeit eines Produkts gemäß US-PS 3138532 und einem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkt zeigt deutlich die Überlegenheit des letzteren.

Das Verfahren nach Beispiel 1 der US-PS wurde nachgearbeitet, jedoch mit einer Gelatine von 79 Bloom, weil eine Gelatine von 40 Bloom nicht zu beschaffen war. Gemäß Spalte 1, Zeilen 61-65 der PS können Gelatinen mit 30-100 Bloom verwendet werden.

219,6 g Gelatine, 70 Bloom, wurden in 219,6 g Wasser erhitzt und 66,0 g Ascorbinsäure zugesetzt. Während des Erhitzern färbte sich die Lösung allmählich braun. Abgedampftes Wasser wurde wieder zügesetzt und dann wurden 11,4 g Natriumnitrat bei pH 4,8 zugesetzt. Die Lösung wurde gekühlt und bei 4° C im Kühlschrank über Nacht aufbewahrt.

Am nächsten Tag wurde die Lösung auf 80° C erhitzt, und es wurden 147,4 g Glukosesirup zugesetzt. Danach wurden 60,0 g Vitamin-A-palmitat, in dem 13,2 g butyliertes Hydroxyltoluol (BHT) gelöst waren, zugesetzt und anschließend durch kräftiges Rühren emulgiert. Die Emulsion wurde auf eine Partikelgröße von 1-5 μ homogenisiert.

Die homogenisierte Emulsion (mit etwa 69 % Trokkensubstanz) wurde in 7200 ml 95 %igem Äthanol bei etwa 15° C unter Rühren hineingespritzt, aber nur nach Verdünnung auf etwa 57% Trockensubstanz konnten gleichmäßige, kugelförmige Partikel erhalten werden. Nach einer Stunde waren die Partikel hart und konnten abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet werden. Sie wurden aber schnell klebrig und mußten mit 2 % eines Pudermittels gepudert werden, um nicht zusammenzuballen.

Die Löslichkeit wurde durch die Zeitdauer für die Lösung von 20 Milligramm des Produktes in 200 ml Wasser unter Rühren bestimmt. In Wasser von 5 ° C dauerte es genau 5 Minuten, bis alles gelöst war, und in Wasser von 10° C dauerte es 1 Minute 55 Sekunden.

Mit derselben Gelatine wurde ein Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 3 der vorliegenden Erfindung hergestellt.

50 g der Gelatine wurden in einer Mischung von 31 ml Wasser und 2,64 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser bei 64° C unter Rühren in 30 Minuten gelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter Schwefelsäure bis pH 5,3 neutralisiert. Unter kräftigem Rühren wurden 214,3 g Glukosesirup und 52,4 g Vitamin A-palmitat, worin 2,2 g BHT im voraus gelöst waren, zugesetzt, λ

Die erhaltene heiße Emulsion wurde unter Rühren in 290 g Rizinusöl eingegossen, und die gebildete Doppelemulsion wurde auf 10° C gekühlt, weil weitere 130 g Rizinusöl zugesetzt wurden. Es wurde viermal mit 96.%igem Äthanol, insgesamt 3960 ml, gewaschen, danach mit 250 ml 99%igem Äthanol, und schließlich getrocknet.

Die erhaltenen kugelförmigen Partikel trockneten sehr leicht ;und: wurden nicht klebrig. Es trat keine Verfärbung_ein. ■ " / ^: : :.'...'£'..'.'.:■.' ..'....„'■

Die Löslichkeit wurde wie oben bestimmt und dauerte bei 5° C 53 Sekunden und bei 10° C 41 Sekunden.

909 516/7

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung in kaltem Wasser dispergierbarer feinverteilter, pharmazeutischer Präparate mit einem Gehalt von fettlöslichen Vitaminen in trockener und freifließender Form, dadurch gekennzeichnet, daß das fettlösliche Vitamin oder die Vitamine in feinverteiltem Zustand in eine Gelatinemasse einverleibt werden, die 0,1-4 Studen mit 0,05-0,5 Grammäquivalent einer Base oder einer anorganischen Säure in Form von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure bzw. Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxyd pro 100 g Gelatine zersetzt und auf ein pH zwischen 4,5 und 7 eingestellt wurde und bei der nachfolgenden Emulgierung Glukosesirup eingesetzt wird.