CN110801443A - 一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其质量检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其原料组方如下：盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。本发明制剂通过不同分子量的黄原胶进行配伍，溶出速率较为平稳，生物利用度高，稳定性好。

Description

一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其质量检测方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其质量检测方法。

背景技术

糖尿病是高发性疾病，全球糖尿病患者已经有2000年的1.5亿增加到2018年的4.5亿，预计2045年会突破6亿人。糖尿病可发生多种并发症，有些还直接威胁到患者的生命。Ⅱ型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要比普通人群高出2～4倍，患者会因此而减少寿命5～10年。在所有与糖尿病相关的死亡中，有80％左右与心血管疾病有关，因此，医学界一直都积极地采取一切措施，尽最大努力来减少Ⅱ型糖尿病心血管危险的因素。盐酸二甲双胍是双胍类降糖药，用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。

药物缓释技术出现于80年代，指给药后在体内缓慢释放，药物可以在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放一般符合一级或 Higuchi 动力学过程。缓释制剂一般有亲水凝胶骨架缓释制剂、缓释膜剂、多层片、胃内漂浮型缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、缓释微球、微囊、微粒及胶囊、固体分散体缓释制剂等。亲水凝胶骨架缓释片使用的骨架材料为亲水性聚合物。口服后在体内发生水化作用形成凝胶，通过扩散或凝胶骨架溶蚀释放药物。在口服缓释制剂中，由于释药变异小、工艺简单、安全性高、成本低且技术成熟而被广泛应用。因此，使一种药物高效的、可预计的释放，并持续较长时间的疗效在临床上是很有意义的。

盐酸二甲双胍缓释制剂的血药浓度具有血药浓度平稳、每天口服一次提高了患者使用的顺从性，在临床上具有十分重要的意义。但是盐酸二甲双胍水溶性非常好，制成性能稳定的缓释制剂存在一定的难度。中国专利文献CN108938601A提供了一种盐酸二甲双胍肠溶缓释微丸及其制备方法，所述缓释微丸由内至外依次为缓释丸芯、速释层、隔离层和肠溶层，其特征在于将骨架型缓释与肠溶膜控缓释双重机制有机结合，采用挤出滚圆工艺、层积上药以及流化床包衣工艺有机结合，严格控制关键工艺参数，首次采用上述工艺制备出盐酸二甲双胍缓释微丸，既避免盐酸二甲双胍对人体胃部刺激，又达到缓释长效的特点。中国专利文献CN102416007A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊公开了一种盐酸二甲双胍肠溶胶囊，含有如下组分：盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚维酮K30、药用滑石粉、聚丙烯酸乳胶液、柠檬酸三乙酯；先制备成素丸，再制备成隔离层包衣微丸，最后制备成肠溶衣层包衣微丸，然后装入胶囊制成的。但是上述工艺均存在较为复杂，并且增加了工业大生产的难度，药物缓释效果不够平稳。

文献“影响κ-卡拉胶/黄原胶骨架片体外释药因素的研究，食品与药品” 以κ-卡拉胶和黄原胶复配为骨架材料，阿司匹林为模型药物，湿法制粒压片制备骨架片，测定骨架片在不同pH 值、离子强度的释放介质和不同搅拌方式、转速下的体外释放度及溶蚀度，骨架片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中药物释放最快，纯化水中次之，0.1mol/L盐酸液中最慢；药物释放随介质离子强度增加而减慢；药物释放随搅拌转速增加而加快；骨架片药物释放机制为扩散和溶蚀释放协同的作用；说明 κ-卡拉胶与黄原胶复配作为骨架材料可延缓骨架片中药物的释放。还有实验发现，相较于合成的羟丙基甲基纤维素，黄原胶延缓药物释放的能力更强；在固体制剂中，黄原胶有良好的黏合作用，还可与淀粉、羧甲基纤维素等多种辅料配伍制备不同性质的缓释制剂。

以上现有技术中公开的盐酸二甲双胍胶囊是在盐酸二甲双胍加入常规的辅料制备而成，但是通过不同性能的黄原胶配伍作为药用缓释材料的研究还未见报道。

发明内容

现有技术的为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于一种盐酸二甲双胍缓释制剂及其质量检测方法。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其原料组方如下：

盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。

进一步地，所述盐酸二甲双胍缓释制剂的原料组方如下：

盐酸二甲双胍500g、低分子量黄原胶100-110g、高分子量黄原胶50-60g、玉米淀粉210-230g、糊精50-60g、硬脂酸镁30-40g、微粉硅胶15-25g、十二烷基硫酸钠1g。

更进一步地，所述盐酸二甲双胍缓释制剂的原料组方如下：

盐酸二甲双胍500g、低分子量黄原胶105g、高分子量黄原胶50g、玉米淀粉220g、糊精57g、硬脂酸镁35g、微粉硅胶20g、十二烷基硫酸钠1g。

优选地，所述低分子量黄原胶的分子量为（2-3）×10⁶ Da。

优选地，所述高分子量黄原胶的分子量为（10-20）×10⁶ Da。

具体地，所述盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法包括如下步骤：

1）过筛：将各原料均过100目筛，备用。

2）混合制湿粒：按处方量称取各原料，将盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精以及十二烷基硫酸钠投入到湿法制粒机内，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过50目筛制湿颗粒；

3）干燥和整粒：将湿颗粒置于60℃下干燥2h，然后过40目筛整粒；

4）总混：将硬脂酸镁、微粉硅胶加入干颗粒中，混匀，然后按照按确定的装量装胶囊，最后包装、全检、入库。

本发明的有益效果主要包括但是并不限于以下几个方面：

黄原胶在酸性条件下溶解度较小，使得盐酸二甲双胍减少在胃液中释放，减少了对胃的刺激作用，小肠吸收利用度更高。

本发明采用两种粘度不同的黄原胶进行一定比例的混合作为缓释辅料，能够在肠道中溶解后形成凝胶层，粘度较高，在盐酸二甲双胍表面形成保护层，使得盐酸二甲双胍释放缓慢，溶出效率更加平稳，对消化道粘膜的刺激副作用较小，药效平稳、作用时间延长；与采用单一分子量的黄原胶相比较，本发明两种黄原胶分子量差异较大，有利用形成不同的粘度保护层，其特殊的结构，使得盐酸二甲双胍的溶出速率较为平稳。

本发明产品经过24个月的长期稳定性试验，结果显示和0月指标无明显差异，在25℃，相对湿度60%的恒温恒湿条件下稳定性较好，在符合标准的条件下进行贮存、运输均不会对药品质量产生影响，可保障临床用药的安全性能。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所使用的原料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其配方如下：（1000粒）

成分	用量g
		盐酸二甲双胍	500
低分子量黄原胶（2.5×10<sup>6</sup> Da）	105
		高分子量黄原胶（15×10<sup>6</sup> Da）	50
玉米淀粉	220
		糊精	57
硬脂酸镁	35
		微粉硅胶	20
十二烷基硫酸钠	1g

工艺描述：

过筛：将各原料均过100目筛，备用。

混合制湿粒：按处方量称取各原料，将盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精以及十二烷基硫酸钠投入到湿法制粒机内，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过50目筛制湿颗粒；

干燥和整粒：将湿颗粒置于60℃下干燥2h，然后过40目筛整粒；

总混：将硬脂酸镁、微粉硅胶加入到干颗粒中，混匀；然后按照按确定的装量装胶囊；最后包装、全检、入库。

实施例2

成分	用量g
		盐酸二甲双胍	500
低分子量黄原胶（3×10<sup>6</sup> Da）	100
		高分子量黄原胶（14×10<sup>6</sup> Da）	55
玉米淀粉	215
		糊精	62
硬脂酸镁	35
		微粉硅胶	20
十二烷基硫酸钠	1g

工艺描述：

过筛：将各原料均过100目筛，备用。

混合制湿粒：按处方量称取各原料，将盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精以及十二烷基硫酸钠投入到湿法制粒机内，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过50目筛制湿颗粒；

干燥和整粒：将湿颗粒置于60℃下干燥2h，然后过40目筛整粒；

总混：将硬脂酸镁、微粉硅胶加入干颗粒中，混匀；然后按照按确定的装量装胶囊；最后包装、全检、入库。

对比例1

一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其配方如下：（1000粒）

成分	用量g
		盐酸二甲双胍	500
低分子量黄原胶（2.5×10<sup>6</sup> Da）	155
		玉米淀粉	220
糊精	57
		硬脂酸镁	35
微粉硅胶	20
		十二烷基硫酸钠	1g

工艺描述：

过筛：将各原料均过100目筛，备用。

混合制湿粒：按处方量称取各原料，将盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精以及十二烷基硫酸钠投入到湿法制粒机内，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过50目筛制湿颗粒；

干燥和整粒：将湿颗粒置于60℃下干燥2h，然后过40目筛整粒；

总混：将硬脂酸镁、微粉硅胶加入干颗粒中，混匀；然后按照按确定的装量装胶囊；最后包装、全检、入库。

对比例2

一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其配方如下：（1000粒）

成分	用量g
		盐酸二甲双胍	500
高分子量黄原胶（15×10<sup>6</sup> Da）	155
		玉米淀粉	220
糊精	57
		硬脂酸镁	35
微粉硅胶	20
		十二烷基硫酸钠	1g

工艺描述：

过筛：将各原料均过100目筛，备用。

混合制湿粒：按处方量称取各原料，将盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精以及十二烷基硫酸钠投入到湿法制粒机内，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过50目筛制湿颗粒；

干燥和整粒：将湿颗粒置于60℃下干燥2h，然后过40目筛整粒；

总混：将硬脂酸镁、微粉硅胶加入干颗粒中，混匀；然后按照按确定的装量装胶囊；最后包装、全检、入库。

实施例3

1、长期稳定性试验。

采用实施例1中的制剂进行长期稳定性研究，考察用该处方工艺制得的制剂在25℃，相对湿度60%的恒温恒湿条件下放置24个月的稳定性。分别于第0、1、3、6、12、18、24月抽样测定部分质量指标，具体见表1。

表1

时间 月	有关物质（双氰胺）%	含量%	微生物限度
				0	0.01	99.95	合格
1	0.01	99.83	合格
				3	0.01	99.64	合格
6	0.02	99.49	合格
				12	0.02	99.31	合格
18	0.02	99.47	合格
				24	0.02	99.62	合格

如上表所示，经过24个月的长期稳定性试验，结果显示和0月指标无明显差异，在25℃，相对湿度60%的恒温恒湿条件下稳定性较好，在符合标准的条件下进行贮存、运输均不会对药品质量产生影响，可保障临床用药的安全性能。

2、溶出度试验。

人工肠液为介质，检测各组别的溶出度，具体见表2。

表2

1. 时间 h	2. 实施例1（%）	3. 实施例2（%）	4. 对比例1（%）	5. 对比例2（%）
					6. 1	7. 23.8	8. 24.1	9. 34.6	10. 19.9
11. 3	12. 46.1	13. 45.8	14. 55.7	15. 38.5
					16. 6	17. 57.9	18. 58.2	19. 69.5	20. 50.1
21. 9	22. 79.1	23. 80.3	24. 84.8	25. 78.7
					26. 12	27. 89.6	28. 90.1	29. 92.9	30. 86.2
31. 24	32. 97.7	33. 98.2	34. 98.6	35. 96.1

从上表可以看出，本发明实施例1-2的制剂中盐酸二甲双胍在人工肠液中的溶出度较为平稳，缓释效果好，对比例1采用低分子量黄原胶，前期释放过快，对比例2采用高分子量黄原胶，前期释放较慢，中后期有一定的突释现象出现，生物利用度下降，药效不够平稳。

实施例4

质量检测方法

有关物质的检查为：

照中国药典2005年版药典二部附录V D高效液相色谱法测定，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以pH值3.0的1.7％磷酸二氢铵溶液为流动相，检测波长218nm，理论塔板数按双氰胺峰计算不低于5000，盐酸二甲双胍峰与双氰胺峰的分离度均应符合要求；

供试品溶液取相当于盐酸二甲双胍50mg的细粉，置100ml量瓶中，加流动相，超声处理使盐酸二甲双胍溶解并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

对照品溶液另取双氰胺对照品，精密称定，用水溶解并定量稀释成每1ml含0.1mg的溶液，作为双氰胺对照品溶液；

取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使双氰胺色谱峰的峰高为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至盐酸二甲双胍峰保留时间的2倍，按外标法以峰面积计算，供试品溶液中双氰胺的含量不得超过盐酸二甲双胍标示量的0.10％，其他单个杂质峰面积不得大于对照品溶液中盐酸二甲双胍峰面积，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中盐酸二甲双胍峰面积的3倍。

其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版药典二部附录I A)。

盐酸二甲双胍肠溶片的鉴别、含量控制如下：

(1)取本品的细粉适量(相当于盐酸二甲双胍50mg)，加水10ml使盐酸二甲双胍溶解，滤过，加10％亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾溶液-10％氢氧化钠溶液(等体积混合，放置20分钟使用)10ml，3分钟内溶液呈红色。

(2)取本品的细粉适量(相当于盐酸二甲双胍50mg)，加水10ml使盐酸二甲双胍溶解，滤过，此溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典2005年版药典二部附录III)。

(3)取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版药典二部附录IV A)测定，在233nm的波长处有最大吸收。

取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(相当于盐酸二甲双胍10mg)，置100ml量瓶中，加水75ml，充分振摇15分钟，使盐酸二甲双胍溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。照紫外 -可见分光光度法，在233nm的波长处测定吸光度，按盐酸二甲双胍的吸收系数为798计算，即得。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种盐酸二甲双胍缓释制剂，其原料组方如下：

盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释制剂的原料组方如下：

盐酸二甲双胍500g、低分子量黄原胶100-110g、高分子量黄原胶50-60g、玉米淀粉210-230g、糊精50-60g、硬脂酸镁30-40g、微粉硅胶15-25g、十二烷基硫酸钠1g。

3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释制剂的原料组方如下：

盐酸二甲双胍500g、低分子量黄原胶105g、高分子量黄原胶50g、玉米淀粉220g、糊精57g、硬脂酸镁35g、微粉硅胶20g、十二烷基硫酸钠1g。

4.根据权利要求1-3所述的盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述低分子量黄原胶的分子量为（2-3）×10⁶ Da。

5.根据权利要求1-3所述的盐酸二甲双胍缓释制剂，其特征在于，所述高分子量黄原胶的分子量为（10-20）×10⁶ Da。

6.根据权利要求1-5所述的盐酸二甲双胍制剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释制剂的制备方法包括如下步骤：

1）过筛：将各原料均过100目筛，备用；

2）混合制湿粒：按处方量称取各原料，将盐酸二甲双胍、低分子量黄原胶、高分子量黄原胶、玉米淀粉、糊精以及十二烷基硫酸钠投入到湿法制粒机内，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过50目筛制湿颗粒；

3）干燥和整粒：将湿颗粒置于60℃下干燥2h，然后过40目筛整粒；

4）总混：将硬脂酸镁、微粉硅胶加入干颗粒中，混匀，然后按照按确定的装量装胶囊，最后包装、全检、入库。