JPH01193230A - 器官及び器官の部分の癒着防止用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、器官、及び／又は器官の部分の癒着を阻害す
る新規な処方に関する。

侵襲性の治療的介入の後や疾病の間に、器官や器官の部
分の癒着が、生命を脅かす状況を引き起こす場合がある
。癒着の形成は、胸腔や腹腔における外科的な介入の後
にも観察される。この様な癒着を防止する大変な努力に
もかかわらず、有効な治療方法はこれまで見出されてい
なかった。

癒着の形成におけるフィブリン形成の役割は、以下の様
に説明できる。すなわち、観梅的治療の処置後や炎症反
応の間には、フィブリノーゲンや他の凝固タンパク質の
みならず血漿タンパク質も組織から放出される。フィブ
リノーゲンはフィブリン形成中に沈積される。形成され
たフィブリン網は、その後、器官の隣接表面や器官の他
の部分を連結（付着）させる。フィブリンが溶解しない
場合には、極度の癒着が形成され、例えば、危険な腸管
の狭窄を引き起こす場合がある。新たに形成されたフィ
ブリン癒着は、徐々に繊維芽細胞で囲まれて永久的な組
織連結を形成する。

自然に起こり得る繊維素溶解の程度は、血管内皮と同様
に腹腔内で起こる様な中皮細胞からの組織プラスミノー
ゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏ、ｇｅ
ｎ　ａｃｔｉｂａｔｏｒ、ｔ−ＰＡ）の放出に依存する
。

もっとも、腹膜に介入があった後には、これら中皮細胞
における繊維素溶解活性が低下する。結果として繊維素
溶解が不完全な場合には、残ったフィブリンはその中に
向かって繊維芽細胞が成長する中心の様に挙動する。す
なわち、フィブリン癒着を引き起こす毛細管が形成され
る。それらは後に、その繊維芽細胞によって生産された
コラーゲンを含む癒着で置き換えられる。

手術後や炎症に起因する癒着の形成を阻止するために、
イブプロフェンの全身投与が提案されており（米国特許
第４．３４６．１０８号参照）、他の提案は抗ヒスタミ
ン剤、コルチコステロイド剤及び抗生物質の非経口的投
与、又は、デキストラン溶液若しくはポリビニルピロリ
ドン溶液の腹腔内投与に関するものである。ストレプト
キナーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼを適切
に用いることも提案されている（アシエルら（Ａｓｃｈ
ｅｒｌ　ａｔａｌ、）、Ｍｅｄｗｅｌｔ　、　３４巻、
１３／８３．４１０−４１５頁；ムンドホイムら（Ｍｕ
ｎｄ−Ｈｏｙｍ　ｅｔ　ａｌ、）、Ｇｅｂｕｒｔｓｂ。

ｕ、Ｆｒａｕｅｎｈｅｉｌｋｕｎｄｅ、４４巻、１９８
４年、４６３−４６７頁；ミンジュら（Ｍｉｎｊｕ　ｅ
ｔ　ａｌ、）、Ａｃｔａ　ＡｃａｄｅｍｉａｅＭｅｄｉ
ｃｉｎａｅ　Ｗｕｈａｎ　、　３巻、（２）、７７−８
３頁を参照）。

ヒト繊維素溶解酵素（Ｈｕｍａｎ　ｆｉｂｒｉｎｏｌｙ
ｓｉｎ）も、それ自体で、及びその他の薬剤との組み合
わせで手術後の癒着の抑止能力が検討されている（ガザ
ニガら（Ｇａｚｚａｎｉｇａ　ｅｔ　ａｌ、）、Ａｒｃ
ｈ、Ｓｕｒｇ、、１１０巻、４２９−４３２頁、１９７
５年参照）。ホルン（ＨｏｌｔＺ。

Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　２４巻−４号、１９８０年
、１４１−１４６頁）、リブキンドら（Ｒｉｖｋｉｎｄ
　ｅｔ　ａｌ、、Ｏｕｒ、　Ｓｕｒｇ、Ｒｅｓ、（Ｓｗ
ｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１９８５年、１７巻−４号、２
５４−２５８頁）、及びブクマンら（Ｂｕｃｋｍａｎ　
ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｉｃａ
ｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

２０巻−１号、１−５頁）は、腹腔内で右きる手術後の
癒着形成が、外傷性若しくは虚血性で惹起されるプラス
ミノーゲン活性化因子の活性低下に関係があるという結
論を得ている。

手術後の腹腔内癒着を阻止するだめの組織プラスミノー
ゲン活性化因子（ｔｉｓｓｕｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅ
ｎａｃｔｉｂａｔｏｒ、　ｔ−ＰＡ）の直接局所投与か
ら得られる結論は、欧州特許公開０２２７４００号に結
論的に記載されている。ｔ−ＰＡは生体内では一重鎖と
しても二重鎖としても生成される分子であり、凝血塊を
形成するフィブリンに対して親和性が高い。天然のｔ−
ＰＡはグリコジル化されてふり、脂肪酸残基を有する。

これらすべてのタイプのｔ−ＰＡはフィブリンに対して
特異的な親和性を有し、同時に、プラスミノーゲンを活
性化してプラスミンを形成する。プラスミンはフィブリ
ンのタンパク質分解に影響がある。フィブリンは恋着の
形成に病態生理学的に関与しているので、ｔ　−ＰＡは
癒着の形成を阻害し、場合によっては、外科的な介入や
炎症過程の後に例えば腹腔内に既に形成されてしまった
癒着の除去を引き起こす。使用されたｔ−ＰＡはヒト組
織から単離するか、若しくはＤＮＡ組み換え技術を用い
て得たものである（ＧＢ　２１１９８０４　Ａ　、　Ｂ
Ｐ−Ａ−０１７４８３５及び０１００９８２参照）。

上記の欧州特許公開０２２７４００号によれば、ｔ−Ｐ
Ａは組織の部分及び／又は器官の癒着を阻止する為例え
ば外科的な介入のあった部分に局所的に、できれば手術
終了俊速やかに、若しくは傷が治癒し始める前に投与さ
れ、若しくは炎症過程の場合には炎症部位に投与され、
さらに必要ならば炎症部位まで導入されたカテーテルを
通してｔ　−ＰＡ組成物を徐々に追加して投与する。

薬理学的に許容される担体、例えばリン酸緩衝−生理食
塩水、等張生理食塩水、若しくは純水等を含む滅菌され
たｔ　−ＰＡ組成物が記載されている。

好適な有機担体としては、例えばリン脂質等のミセル若
しくはベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）や、デキストラン、
軟膏基剤中に微小封入若しくは埋封され、又は界面活性
物質の水溶液中に生成される例えばポリオキシエチレン
／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー若しくはソ
ルビタン脂肪酸エステル／ポリオキシエチレンエーテル
等の吸着可能な高分子類の形態のｐ−ジオキサノン類、
ラクチド類及び／又はグリコシド類の様な高分子類が挙
げられている。好ましい処方としては、ｔ　−ＰＡを担
体中に含有し該活性物質を徐々に放出するものであり、
１から７日の期間内で活性物質を制御して放出する。−
活性物質を徐々に制御して放出する担体の例としては微
小封入体として生成され、若しくは軟膏基剤中に存在す
る吸着性高分子が挙げられ、更に好ましくは、いわゆる
リポソーム類のリン脂質ベシクルである。

ヒドロキシエチルセルロースゲル中に溶解されたｔ−ｐ
＾若しくはｒｔ−ＰＡ（ｒは組み換え体を示す）が、該
ヒドロゲルが唯−度だけ投与、即ち外科的介入若しくは
炎症性の刺激の俊速やかに、癒着及び付着傾向のある部
位に投与されても、殆ど完全に癒着の形成を阻止するこ
とが判明した。

好適な処方を製造するために、微生物学的に清潔なヒド
ロキシエチルセルロースを水に溶解してヒドロゲルを形
成させる。等張にする為に、該水にはリン酸水素二カリ
ウム及びリン酸二水素ナトリウムの様な緩衝性物質ばか
りでなく塩化ナトリウムのような塩を加えてもよい。好
適に凍結乾燥したｔ−ｐ＾若しくはｒｔ−ＰＡを滅菌し
たヒドロゲルに溶解し、使用できる状態にした該ヒドロ
ゲルを低温で数日間保存することもできる。もっとも、
長期の保存には、滅菌したヒドロゲルと凍結乾燥したｔ
−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを別々の容器中に保存し、必
要となる直前に該２成分を合わせて混合し、該溶液を製
造することが有利である。

ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲル同様の癒着阻止
処理を施さなかった例と比して４０％まで癒着阻止効果
を有することが試験により判明した。ｔ−ＰＡが存在す
ると、ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲルの該阻止
活性の増加が惹起される。

本発明のヒドロゲル組成物は、該組成物の粘度が低くな
れば、例えば内視鏡の導管等を通じて、例えば体腔内の
危険のある部位内に容易に滴注することもできる。

本発明の水性ヒドロゲルは、工ないし３ｇのヒドロキシ
エチルセルロースが９７ないし９９ｇの水若しくは生理
食塩水に溶解され、０．０５ないし５０ｍｇ／ｍＩｌ，
好ましくは０．３ないし１０ｍｇ／ｍｊ！のｔ−ＰＡ若
しくはｒｔ−ＰＡを、例えばリジン、アルギニン等の塩
基性アミノ酸とともに、若しくはそれらの添加なしで含
有する。

使用する水溶性のセルロースヒドロキシエチルエーテル
は、無水グルコース単位当たり１．５から３、０ヒドロ
キシエチル基である平均分子置換レベル（ａｖｅｒａｇ
ｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　
ｌｅｖｅｌ）のものが好ましい。好ましいヒドロゲルは
、２重量％のヒドロキシエチルセルロース（例えばナト
ロゾール、Ｎａｔｒｏｓｏｌ　２５０　ＨＸ　＠）が水
、生理食塩水若しくは緩衝液中に溶解されたものからな
り、２ｍｇ／ｌｎｌのｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含
む。

生理食塩溶液中に１ｍｇ／−のｒｔ−ＰＡ及び２重量％
のヒドロキシエチルセルロースを含む混合物を、ウサギ
を用いて生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロースを含ム混合物、及びコントロール（生理食塩
水若しくは緩衝液のみを用いた）と、比較検討した。（
ａ）開腹後に腹壁に縫合を形成することにより、若しく
はら）盲腸若しくは回腸部又は小骨盤部分の腹膜組織を
ヨウ素溶液で刺激することにより癒着を生じさせた。

開腹後（（ａ）の場合）に腹壁に縫合を形成した時に被
検物質を投与して、開腹側を数層にして閉じた。手術者
若しくは研究者には、被検物質の組成を知らせなかった
。１週間後、皮膚を大きく切開し、前の開腹側を切断し
折り畳んで露出して該開腹側に癒着した腸管組織の長さ
を測定し、該開腹側の全長に対して癒着した長さをパー
セントで示した。

（ｂ）の場合には、被検物質（ｔ、−ＰＡを含有、若し
くは含有せず）はｌＦＪ＆を与えた直後に腹腔を閉じる
前に投与した。同様に、゛試験者には被検物質の組成を
知らせなかった。

この処置の７日後に、該動物を麻酔下に再び開腹して癒
着の程度を測定した。腸管の処置部分の損傷部分におけ
る堅固な癒着部分を測定した。結果を、損傷面積に対す
る癒着のパーセントで示した。さらに、該動物の体重を
初回開腹の日及び第２回目の開腹の日に測定した。

これらの実験結果を第１図に示した。Ｘ軸は、（１）コ
ントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾール
（Ｎａｔｒｏｓｏｌ、ＨＢＣ）、及び（３）ナトロゾー
ル−ｒｔ−ＰＡ（２重量％ナトロゾールを含む生理食塩
水１ｍｌ当たりｒｔ−ＰＡを１■）の場合の癒着程度の
パーセント若しくは体重のパーセント変化を示す。

第１図中の結果を比較すると、ヒドロキシエチルセルロ
ースヒドロゲルそのものが該条件で盲腸及び回腸部に生
じる癒着をコントロールに対して平均で４０ないし４５
％に抑制するが、ｒｔ−ＰＡとの組み合わせでは盲腸部
では殆ど完全に（９５％）抑制され、回腸部では約８５
％抑制されることがわかる。開腹側（腹壁）と内部組織
との癒着に関しては、ヒドロゲル自身もかなりの抑制を
惹起したが、ｒｔ−ＰＡが存在した場合には癒着は完全
に抑制された。

本発明のｔ−ＰＡ及びｒｔ−ＰＡ含有ヒドロゲル組成物
を使用すると、治癒の第一段階での体重減少は非常に軽
度となった。

以下の実施例は、本発明の組成物の製造について記載し
たものである。

実施例１ ０、１　ｍｇ／−のｒｔ−ＰＡを含有するｒｔ−ＰＡ組
成物（ａ）　　適当な容器中で、２ｇの微生物学的に清
潔なヒドロキシエチルセルロースを、９８ｇの滅菌濾過
した生理食塩水溶液中に分散添加し、室温で攪拌して溶
解した。生成したゲルを、空気の層流下で、挿入可能な
キャップの付いた５〇−のバイアルに移し、ゴム栓で密
封し輪縁をした後、加圧蒸気下に１２１ｔ’で３０分間
滅菌した。

該密封ゲルは室温で２年間貯蔵可能であった。

（ｂ）ｒｔ−ＰＡをｌ　Ｏｎ＋ｇ、　２０ｍｇ、及び３
０■の量で挿入可能なキャップの付いたバイアル中で凍
結乾燥し、その後ゴム栓で密封し輪縁した。密封したバ
イアルは室温（２５℃まで）で２年間まで貯蔵可能であ
った。

（Ｃ）使用できる状態にした溶液： ５■の凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、空気の層流下で２重
量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロースゲル５０ｇ
に加え、滅菌ガラス棒を用いて攪拌溶解した。

使用できる状態にしたゲルは、傷の縫合部に直ちに投与
してもよいし、冷蔵庫中４℃で数日間保存することもで
きる。

実施例２ １．０ｍｇ／ｍのｒｔ−ＰＡを含有するｒｔ−ＰＡゲル
使用前に、５０ｍｇの凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、５０
ｇの等張とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセ
ルロースゲルに加え、滅菌ガラス棒を用いて攪拌して溶
解した。

使用できる状態にしたゲルは、冷蔵庫中に数日間保存す
ることができる。

実施例３ １０、０　ｍｇ／−のｒｔ−ＰＡを含有するｒｔ−ＰＡ
ゲル使用前に、５００■の凍結乾燥したｒｔ−ＰＡを、
５０ｇの等張とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチ
ルセルロースゲルに加エタ。

調製したゲルは、冷蔵庫中に数日間保存することができ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、生理食塩溶液中に１ｍｇ／ｍｌのｒｔ−ＰＡ
及び２　重１％のヒドロキシエチルセルロースを含む混
合物を、生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロースを含む混合物、及びコントロール（生理食塩
水若しくは緩衝液のみを用いた）と、ウサギを用いて比
較検討した結果を示した図である。図中、縦軸は（１）
コントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾー
ル（ＮａｔｒｏｓｏｌｌＨＢＣ）、及び（３）ナトロゾ
ール−ｒｔ−ＰＡ（２重量％ナトロゾールを含む生理食
塩水ｌ−当たりｒｔ−ＰＡを１ｍｇ）の場合の癒着程度
のパーセント若しくは体重のパーセント変化を示す。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）侵襲性の治療的介入の後若しくは疾病の間に器官
   及び器官の部分の癒着防止用組成物であって、ヒドロキ
   シエチルセルロースを基剤とする水性ヒドロゲル、及び
   ｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含むことを特徴とする組
   成物。
2. （２）ｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含むヒドロキシエ
   チルセルロースヒドロゲルに、等張添加剤及び任意に緩
   衝物質が添加されていることを特徴とする、請求項（１
   ）記載の組成物。
3. （３）ヒドロゲルとして１ないし３重量％の水性溶液中
   ヒドロキシエチルセルロース、及び０．０５ないし５０
   ｍｇ／ｍｌのｔ−ＰＡ若しくはｒｔ−ＰＡを含むことを
   特徴とする、請求項（１）若しくは請求項（２）記載の
   組成物。
4. （４）０．３ないし１０ｍｇ／ｍｌのｔ−ＰＡ若しくは
   ｒｔ−ＰＡを含むことを特徴とする、請求項（３）記載
   の組成物。
5. （５）セルロースヒドロキシエチルエーテルとして、無
   水グルコース単位当り平均分子置換レベルが１．５から
   ３．０ヒドロキシエチル基であるセルロースヒドロキシ
   エチルエーテルを含むことを特徴とする、請求項（１）
   ないし請求項（４）のいずれか１項に記載の組成物。
6. （６）緩衝溶液中に２重量％のヒドロキシエチルセルロ
   ース及び１ないし２ｍｇ／ｍｌのｒｔ−ＰＡを含むこと
   を特徴とする、請求項（１）ないし請求項（５）のいず
   れか１項に記載の組成物。
7. （７）滅菌ヒドロゲル、及び凍結乾燥ｔ−ＰＡ若しくは
   ｒｔ−ＰＡが別々の容器に保存されており、使用される
   直前に該２成分をたがいに混合することにより該組成物
   溶液を調製することができるようにしたことを特徴とす
   る、請求項（１）ないし請求項（６）のいずれか１項に
   記載の組成物。