KR970010545B1 - 기관 및 기관일부의 유착 방지용 제제 - Google Patents

기관 및 기관일부의 유착 방지용 제제

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KR970010545B1 KR1019880015977A KR880015977A KR970010545B1 KR 970010545 B1 KR970010545 B1 KR 970010545B1 KR 1019880015977 A KR1019880015977 A KR 1019880015977A KR 880015977 A KR880015977 A KR 880015977A KR 970010545 B1 KR970010545 B1 KR 970010545B1
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Abstract

내용없음.

Description

기관 및 기관일부의 유착 방지용 제제
제1도는 시험물질에 대한 유착 또는 체중변화의 %를 나타낸 것이다.
본 발명은 기관 및/또는 기관일부의 유착 방지를 위한 신규의 제제에 관한 것이다.
조직을 범하는 수술 후 또는 발병도중의 기관 또는 기관일부의 유착은 생명을 위협하는 상황을 초래할 수도 있다. 흉강 또는 복강의 수술 후에도 유착이 형성되는 것을 볼 수 있다. 이러한 유착을 방지하기 위해 많은 노력을 기울임에도 불구하고 현재까지 만족스런 치료법이 개발되지 않고 있다.
유착 형성에 있어서의 피부린 형성의 역할은 다음과 같이 설명될 수 있다 : 조직을 범하는 치료 후 또는 염증 반응중에 혈장 단백질은 물론 피브리노겐 및 기타 응고 단백질이 조직으로부터 방출된다. 피브리노겐은 피브린의 형태로 침참된다. 그러나 다음 피브린망이 형성되어 인접 기관의 표면 또는 기타 기관의 일부를 연결(부착)시킨다. 피브린이 용해되지 않을 경우, 고밀도의 유착물이 형성되어, 예를 들면, 장을 압박하는 위험을 수반할 수 있다. 새로 형성된 피브린 유착물은 점차로 섬유아세포에 둘러싸여 영구적인 조직 결합체가 된다. 가능한 자발적인 섬유소용해도는 혈관 내피 뿐만 아니라 복강내에서 발생하는 그러한 중피 세포로부터의 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA)의 방출에 따라서도 달라진다. 그러나 복막 수술후에는 이러한 종피 세포에서의 섬유용해 작용이 저하된다. 결과적으로 섬유 용해가 불완전하면 피브린 잔류물은 섬유아세포가 자라는 중심과 같이 작용하여 모세혈관이 형성되어 피브린 유착을 일으킨다. 이는 그 후에 콜라겐-함유 유착물로 대치되며, 콜라겐은 섬유아세포에 의해 합성된다.
수술후 유착 또는 염증으로 인해 유발된 유착 형성을 방지하기 위해 이부프로펜의 전신 투여가 제안되어 왔다(미합중국 특허 제4,346,108호); 항 히스타민제, 코르티코스테로이드 및 항생제의 비경구적 투여나 덱스트란 용액 또는 폴리비닐피롤리돈 용액의 복강내 투여에 관한 기타 제안도 있다. 스트렙토키나제, 스트렙토도르나제 및 우로키나제의 적당한 사용되 제안되었다(참조 : Ascherl et al. Medwelt 34, No. 13/83, pages 410-415; Mund-Hoym et al., Geburtsb. u. Frauenheilkunde 44(1984), pages 463-467 : Minju et al., Acta Academiae Medicinae Wuhan 3, (2), pages 77-83).
수술후 유착을 억제하는 섬유소 용해도의 능력에 관해 사람의 섬유소 용해소도 그 자체로서 및 기타 약물과 관력하여 조사하였다(참조: Gazzaniga et al., Arch, Surg. Vol, 110, pages 429-432(1975)), 홀츠(Holtz)(The Journal of Reproductive Medicine, Vol. 24, No. 4(1980),pages 141-146), 리비킨드(Rivkind) 등 (Eur. Surg. Res. (Switzwerland) 1985, Vol, 17, N0 4, pages 254-258) 및 부크만(Buchman) 등. (Journal of Surgical Reserch, Vol. 20, No. 1, pages 1-5)은 수술 후 복강내의 유착 형성은 외상 또는 허혈로 인한 플라스미노겐 활성화제의 작용 저하와 관련된다는 결론에 도달했다. 본 명세서로부터 결론지을 수 있겠지만 복강내 유착을 방지하기 위한 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA)의 직접적 국소 적용은 마침내 유럽 특허원 제0,227,400호에 기재되었다. 체내에서 일본쇄 및 이본쇄 분자로서 발생되는 t-PA는 혈병을 형성하는 피브린에 대해 높은 친화력을 가진다. 천연 t-PA는 글리코실화되며 지방산 잔기를 함유한다. 이러한 타입의 모든 t-PA는 피브린에 대해 특히 친화력을 가지며 이와 동시에 플라스미노겐을 활성화시켜 플라즈민을 형성시킨다. 플라즈민은 피브린을 단백질 가수분해 시켜 분해한다. 피브린은 유착의 형성에 병리생리학적으로 관계되며, t-PA는 유착형성을 방지하며 어떤 경우에는 수술후나 염증발생후 복강내에 이미 형성된 유착도 제거한다. 사용하는 t-PA는 인체 조직으로부터 분리한 것이거나 DNA 재조합 기술을 사용하여 제조한 것이다(참조: 영국 특허원 제2,119,804A호, 유럽 특허원 제0,174,835호 및 제0,100,982호).
상기 언급한 유럽 특허원 제0,277,400호에 따라 t-PA를 예를 들면 조직 및/또는 기관의 단면을 유착을 방지하기 위해 가능하면 수술이 끝난 직후나 상처가 아물기 시작하기 전에 수술 부위에 국소 적용하거나, 염증 발생으로 인한 경우에는 감염 부위에 적용하고 경우에 따라 t-PA 제제를 수술한 자리까지 삽입된 카테테르를 통해 서서히 추가 적용한다.
약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 인산염-완충 염수용액, 등장염수용액 또는 정제수를 함유하는 멸균 t-PA제제도 기재되어 있다. 적합한 유기 담체에는 지질, 예를 들면 인지질 미포 또는 소포 및 덱스트란, 미소캡슐화되거나 연고 기재중에서 봉매되거나 또는 계면활성제 물질의 수용액 중에서 발생되는 흡착성 중합체 형태의 P-디옥사논, 락티드 및/또는 그릴코라이드 같은 중합체, 예를 들면 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 소르비탄 지방산 에스테르/폴리옥시에틸렌 에테르가 포함된다. 바람직한 제제는 t-PA가 활성물질dmf 서방출시키는 담체중에 함유되어 있는 활성물을 1 내지 7일 에 걸쳐 일정하게 지속적으로 방출시키는 제제이다. ghkf성 물질을 일정하게 지속적으로 방출시키는 담체의 예에는 미세캡슐형이거나 또는 연고 기재중에 존재하는 흡착성 중합체가 있지만 특히 인지질 소포, 소위 리포좀이 바람직하다.
하이드록시에틸셀룰로즈겔 중에 용해되어 있는 t-PA 또는 rt-PA(r=재조합)를 수술직후나 염증 발생 후에 유착 또는 부착이 일어나기 쉬운 부위에 한 번만 적용해도 유착의 형성을 완전히 방지할 것이라는 것이 밝혀졌다.
적합한 제제를 제조하기 위해, 미생물학적으로 순수한 하이드록시에틸셀룰로즈 물에 용해시켜 하이드록겔을 형성시킨다. 염화 나트륨 같은 염 뿐만 아니라 아인산 수소 이칼륨 및 아인산 수소 나트륨 같은 완충물질도 가할 수 있다. 적합하게 동결건조시킨 t-PA 또는 t-PA를 멸균된 하이드로겔에 용해시켜 이 즉시 사용가능한 하이드로겔을 몇일간 저온에서 저장할 수도 있다. 그러나 장기 저장을 위해서는 멸균된 하이드로겔 및 동결건조된 t-PA 또는 rt-PA를 각각 다른 용기에 보관시켜 사용 직전에만 두 성분을 혼합하여 용액을 만드는 것이 유리하다.
시험 결과 하이드록시에틸셀룰로즈 하이드로겔은 유착방지 처리를 전혀 하지 않은 경우에 비해 그 자체만으로도 40%까지의 유착-방지효과를 나타내었다. t-PA의 존재는 하이드록시셀룰로즈 하이드로겔의 방지 작용을 향상시킨다.
또한 본 발명에 따르는 하이드로겔 제제는 제제의 점도가 저하될 경우 내시경의 도관을 통해 체강중의 위험 부위에 용이하게 주입할 수 있다.
본 발명에 따르는 수성 하이드로 겔은 물 또는 생리식염용액 97 내지 99g중에 용해된 하이드록시에틸셀룰로즈 1 내지 3g으로 이루어지며, 염기성 아미노산, 예를 들면 라이신, 아르기닌이 첨가되거나 되지 않고 t-PA 또는 rt-PA 0.05 내지 50mg/ml, 바람직하게는 0.3 내지 10mg/ml를 함유한다.
사용되는 셀룰로즈의 수용성 하이드록시에틸 에테르는 평균 분자 치환도가 무수글루코스 단위당 1.5 내지 3.0 하디드록시에틸 그룹인 것이 바람직하다. 바람직한 하이드로겔은 물, 생리식염수 또는 완충용액중에 용해된 하이드록시에틸셀룰로즈(예를 들면, 나트로솔 250 에이치엑스 : Natrosol 250HX(R))2중량%로 이루어지며 t-PA 또는 rt-PA 2mg/ml를 함유한다. 래비트에 대해 rt-PA 1mg/ml 및 생리 식염수용액중의 하이드록시에틸셀룰로즈 2중량%의 혼합물을 생리식염용액중의 하이드록시에틸셀룰로즈 2중량%와 (생리식염 또는 완충 용액만을 사용하는) 대조용과의 혼합물과 비교 조사하였다. 유착은
a) 개복수술 후 복벽을 봉합하고
b) 맹장 및 회장 부분의 복막 조직 및 소골반을 요오드 용액으로 염증을 발생시켜 유착을 일으키게 한다.
(a의 경우) 개복수술 후 복벽에 봉합사를 꿰맬 때 시험물질을 적용시키고 개복수술 절개부를 여러층으로 봉합한다. 수술 외과의 또는 조사하는 시험 물질의 조성에 대해 알지 못한다. 1주 후에 피부의 넓은 부분을 택해 이전의 개복 수술 절개 부위를 절개하여 열어 젖혀 개복수술 절개부에 유착된 장조직의 길이를 측정하여 유착길이를 개복수술 절개부의 길이에 대한 %로 환산한다.
(b의 경우)(t-PA를 사용하거나 사용하지 않고) 시험물질을 수술 직후 및 복강을 봉합하기 전에 적용한다. 이번에도 수술자는 시험물질의 조성에 대해 알지 못한다. 이 수술 후 7일 후에 시험동물을 마취시켜 한번 더 개복수술하여 유착의 정도를 측정한다. 상처 부위의 장의 처리 부분의 굳어진 유착물의 면적을 측정한다. 결과는 상처 부위를 기준으로 유착%로 나타낸다. 더욱이 최초 개복수술일 및 두 번째 수술일의 시험 동물의 체중을 측정한다.
이러한 실험의 결과는 제1도에 도시한다.
X축은 1)대조용, 2)나트로솔(Natrosol)(HEC), 생식식염 용액 2중량%, 및 3) 니트로솔중의 t-PA(HEC 2중량%를 함유하는 생리 식염용액 ml당 rt-PA 1mg)에 대한 유착 % 또는 체중 변화%의 정도를 나타낸다.
제1도의 결과를 비교하면 하이드록시에틸 셀룰로즈 자체만으로는 맹장 및 회장에 있어서 그 상태에서 유도된 유착을 (대조용을 기준으로) 평균 40 내지 45% 감소시키며, rt-PA와 같이 사용할 시는 맹장에 있어서의 거의 완전히 (95%) 감소시키고 회장에 있어서는 약 85% 감소시킨다는 것을 알 수 있다. 개복수술 절개부(복벽)와 그 하부 조직과의 유착에 대해, 하이드로겔 자체만으로도 상당한 감소를 가져오지만, rt-PA를 첨가하면 유착을 완전히 방지한다.
t-PA 및 rt-PA를 함유하는 본 발명에 따르는 하이드로겔을 사용하면 제1회복 단계 동안의 체중 감소가 최소화된다.
하기 실시예는 본 발명에 따르는 제제의 제조에 관한 것이다.
[실시예 1]
ml당 rt-PA 0.1mg을 함유하는 rt-PA
1) 적합한 용기에 미생물학적 순수한 하이드록시 에틸셀룰로즈 2g을 멸균 여과된 생리 식염 용액 98g에 끼얹어 주위 온도에서 교반시키면서 용해시킨다. 형성된 겔을 증류하에 삽입 캡이 달린 50ml 바이알에 옮긴 다음 고무 스토퍼로 밀봉하여 테두리를 두른 다음 가압 증기중에서 121℃에서 30분간 멸균시킨다. 밀봉된 겔을 주위온도에서 2년간 저장한다.
2) rt-PA를 멸균 상태에서 삽입 캡이 달린 바이알 중의 10, 20 및 30mg의 양으로 동결 건조시킨 다음 스토퍼로 밀봉하여 테두리를 두른다. 밀봉된 바이알은 주위 온도(25℃까지)에서 25년 동안 저장할 수 있다.
3) 즉시 사용할 수 있는 용액 : 동결 건조시킨 rt-PA 5mg을 층류 상태하에서 멸균 하이드록시에틸셀룰로즈 겔 2중량%에 도입하여 멸균 유리봉을 사용하여 교반시켜 용해시킨다.
이 즉시 사용할 수 있는 겔을 상처 봉합부에 직접 적용시키거나 냉장고내에 4℃에서 몇일간 저장할 수도 있다.
[실시예 2]
ml당 rt-PA 1.0mg을 함유하는 rt-PA겔
사용하기 전에, rt-PA 50mg을 2중량% 멸균 등장 하이드록시에틸셀룰로즈 겔 50g에 도입하여 멸균 유리봉을 사용하여 교반시켜 용해시킨다.
즉시 사용할 수 있는 겔을 냉장고 내에서 몇일간 저장할 수도 있다.
[실시예 3]
ml당 rt-PA 10.0mg을 함유하는 rt-PA겔
사용하기 전에, 동결 건조시킨 rt-PA 500mg을 2중량% 멸균 등장 하이드록시에틸셀룰로즈 50g dp 도입한다.
완성된 겔은 냉장고내에서 몇일간 저장할 수도 있다.

Claims (7)

  1. 하이드록시에틸렛룰로즈를 기본으로 하는 수성 하이드로겔 및 t-PA 또는 rt-PA를 함유함을 특징으로 하는 조직을 범하는 수술 후 또는 발명 도중의 기관 및 기관일부의 유착 방지용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 등장성 첨가제 및 임의의 완충물질을 t-PA 또는 rt-PA를 함유하는 하이드록시에틸셀룰로즈 하이드로겔에 추가로 가함을 특징으로 하는 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하이드로겔로서 수용액 중에 1 내지 3중량%의 하이드록시에틸셀룰로즈 및 0.05 내지 50mg/ml의 t-PA 또는 rt-PA를 함유함을 특징으로 하는 제제.
  4. 제3항에 있어서, 0.3 내지 10mg/ml의 t-PA 또는 rt-PA를 함유함을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 셀룰로즈의 하이드록시에틸에테르로서 무수 글리코스 단위당 1.5 내지 3.0의 하이드록시에틸그룹의 평균분자 치환도를 갖는 하이드록시에틸에테르를 함유함을 특징으로 하는 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2중량%의 하이드록시에틸셀룰로즈 및 1 내지 2mg/ml의 rt-PA를 완충액중에 함유함을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 멸균된 하이드로겔 및 동결건조된 t-PA 또는 rt-PA를 용액을 필요로 하는 직전에 두 성분을 혼합하여 용액을 제조할 수 있도록 각각 다른 용기에 보관시킴을 특징으로 하는 제제.
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