JP2024508482A - Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその調製方法と使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその調製方法と使用に関するものである。マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液を予備凍結した後、３段階の乾燥を順次に行うことを含む。Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体、リン酸塩緩衝液、緩衝塩溶液、及び薬物を含む。本発明のＩｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、組織創傷面の封止、修復、充填又は治療に使用することができる。【選択図】図２
Description
本願は、２０２１年３月３１日に出願された発明の名称が「Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその調製方法と使用」である中国特許出願第２０２１１０３５１９９３．７号に基づき優先権を主張し、その全開示内容を援用により本願に取り込む。
本発明は、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその調製方法と使用に関するものである。
Ｉｎ－ｓｉｔｕ分解性ヒドロゲルは、多岐にわたって発展する材料として、大量の水分を豊富に含み、生体適合性が良好で、安全性及び性能が制御可能であり、そして、注射可能なＩｎ－ｓｉｔｕヒドロゲルは、手術中に容易に操作できるため、疾患の治療において、幅広い研究の見通しがある。
ＰＥＧによるヒドロゲル修飾技術は、組織工学、特に組織シーラントに適用でき、組織液浸出の予防に役立ち、眼科、神経外科、脊椎外科などの異なる臨床分解サイクルが求めるシーラントを調製することができる。ＰＥＧ誘導体に基づいて開発されたヒドロゲル製品は、生体適合性が良好で、無毒・無刺激であり、臨床応用では、術後の除去を必要とせず、製品が患者の回復につれ徐々に分解され、腎臓により代謝される等の利点がある。現在、この種類の製品には、ＲｅＳｕｒｅＳｅａｌａｎｔやＯｃｕＳｅａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｂａｎｄａｇｅなどのような、角膜の切り口の封止、結膜と強膜の手術創の封止剤に用いられるさまざまな市販品がある。
ＰＥＧによるヒドロゲル修飾技術は、組織工学、特に組織シーラントに適用でき、組織液浸出の予防に役立ち、眼科、神経外科、脊椎外科などの異なる臨床分解サイクルが求めるシーラントを調製することができる。ＰＥＧ誘導体に基づいて開発されたヒドロゲル製品は、生体適合性が良好で、無毒・無刺激であり、臨床応用では、術後の除去を必要とせず、製品が患者の回復につれ徐々に分解され、腎臓により代謝される等の利点がある。現在、この種類の製品には、ＲｅＳｕｒｅＳｅａｌａｎｔやＯｃｕＳｅａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｂａｎｄａｇｅなどのような、角膜の切り口の封止、結膜と強膜の手術創の封止剤に用いられるさまざまな市販品がある。
本発明者は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体をヒドロゲルの基材とした場合、その安定性が経時的に低下し、ヒドロゲルのゲル化時間が長くなり、急速硬化のニーズを満たすことができないことを発見した。
この課題に対し、本発明者は、多くの実験研究を経て、マルチアームポリエチレングリコール誘導体を前処理することにより、その安定性を向上させることができ、ヒドロゲルのゲル化時間が長くなることを回避でき、急速硬化のニーズを満たすことができることを見出した。
具体的には、本発明は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法であって、
マルチアームポリエチレングリコール誘導体をｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に、末端にアミノ基（－ＮＨ2）を有する化合物を添加し、均一に混合して、混合原料とし、－４５℃～－３５℃で予備凍結すること、
次いで、順に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が１０ｗｔ％～１５ｗｔ％になり、含水量が０．５ｗｔ％～１ｗｔ％になるまで－１５℃～－５℃で乾燥する第１の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が２ｗｔ％～５ｗｔ％になり、含水量≦０．２ｗｔ％～０．５ｗｔ％になるまで１０℃～１５℃で乾燥する第２の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量≦０．１ｗｔ％、含水量≦０．１ｗｔ％になるまで２５℃～３０℃で乾燥する第３の乾燥を行うこと
を含む、前記調製方法を提供する。
マルチアームポリエチレングリコール誘導体をｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に、末端にアミノ基（－ＮＨ2）を有する化合物を添加し、均一に混合して、混合原料とし、－４５℃～－３５℃で予備凍結すること、
次いで、順に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が１０ｗｔ％～１５ｗｔ％になり、含水量が０．５ｗｔ％～１ｗｔ％になるまで－１５℃～－５℃で乾燥する第１の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が２ｗｔ％～５ｗｔ％になり、含水量≦０．２ｗｔ％～０．５ｗｔ％になるまで１０℃～１５℃で乾燥する第２の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量≦０．１ｗｔ％、含水量≦０．１ｗｔ％になるまで２５℃～３０℃で乾燥する第３の乾燥を行うこと
を含む、前記調製方法を提供する。
研究により、マルチアームポリエチレングリコール誘導体に対して上記のような前処理を行うことにより、その安定性を著しく向上させることができ、ヒドロゲルのゲル化時間が長くなることを回避でき、急速硬化のニーズを満たすことができることが発見された。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体は、スクシンイミジルカーボネート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルアセテート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルプロピオネート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルスクシネート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルグルタレート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルセバケート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体から選択されるものである。
一部の実施例では、前記マルチアームには、４アーム、６アーム、８アームが含まれる。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体の数平均分子量は１０Ｋ～４０Ｋ（即ち１００００～４００００）である。
本明細書では、数平均分子量１０Ｋは、１００００を意味する。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体は、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（２０ｋ）、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（２０ｋ）、８アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（２０ｋ）、８アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（４０ｋ）から選択されるものである。
一部の実施例では、前記マルチアームには、４アーム、６アーム、８アームが含まれる。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体の数平均分子量は１０Ｋ～４０Ｋ（即ち１００００～４００００）である。
本明細書では、数平均分子量１０Ｋは、１００００を意味する。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体は、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（２０ｋ）、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（２０ｋ）、８アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（２０ｋ）、８アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（４０ｋ）から選択されるものである。
一部の実施例では、マルチアームポリエチレングリコール誘導体を３０～４０℃（例えば３５℃）のｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とする。
一部の実施例では、ｇ／ｍｌとして、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液において、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量体積比は１：（２～４）である。研究により、この濃度範囲内にあれば、効果的な安定性を保証できるだけでなく、速い溶解速度も保証できることが発見された。
一部の実施例では、ｇ／ｍｌとして、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液において、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量体積比は１：（２～４）である。研究により、この濃度範囲内にあれば、効果的な安定性を保証できるだけでなく、速い溶解速度も保証できることが発見された。
一部の実施例では、ｇ／ｍｌとして、前記混合原料において、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体と前記末端にアミノ基を有する化合物との重量比は１：（０．０１～０．０６）である。
一部の実施例では、前記末端にアミノ基（－ＮＨ2）を有する化合物は、ポリリジン又はポリリジン塩、カルボキシメチルキトサン、キトサンから選択される少なくとも１種又は複数種の組み合わせであり、好ましくはトリリジン酢酸塩である。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液が３０℃～４０℃（例えば３５℃）である条件下で、前記末端にアミノ基（－ＮＨ2）を有する化合物を、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に溶解又は超音波分散する。
一部の実施例では、前記予備凍結の温度は－４５℃、－４０℃又は－３５℃である。
一部の実施例では、前記予備凍結の前に、凍結乾燥機を予め－４５℃～－３５℃の範囲に予冷する。
一部の実施例では、前記予備凍結の時間は、１００～１５０ｍｉｎ、例えば１２０ｍｉｎである。
一部の実施例では、前記混合原料を凍結乾燥瓶に入れて乾燥してもよい。
研究により、予備凍結処理により構造が緻密で表面が滑らかな小さな氷結晶を得ることができ、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体の安定性の向上に有利であることが発見された。
一部の実施例では、前記末端にアミノ基（－ＮＨ2）を有する化合物は、ポリリジン又はポリリジン塩、カルボキシメチルキトサン、キトサンから選択される少なくとも１種又は複数種の組み合わせであり、好ましくはトリリジン酢酸塩である。
一部の実施例では、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液が３０℃～４０℃（例えば３５℃）である条件下で、前記末端にアミノ基（－ＮＨ2）を有する化合物を、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に溶解又は超音波分散する。
一部の実施例では、前記予備凍結の温度は－４５℃、－４０℃又は－３５℃である。
一部の実施例では、前記予備凍結の前に、凍結乾燥機を予め－４５℃～－３５℃の範囲に予冷する。
一部の実施例では、前記予備凍結の時間は、１００～１５０ｍｉｎ、例えば１２０ｍｉｎである。
一部の実施例では、前記混合原料を凍結乾燥瓶に入れて乾燥してもよい。
研究により、予備凍結処理により構造が緻密で表面が滑らかな小さな氷結晶を得ることができ、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体の安定性の向上に有利であることが発見された。
一部の実施例では、前記第１の乾燥の温度は－１５℃、－１０℃又は－５℃である。
一部の実施例では、前記第１の乾燥の時間は、１２００～１８００ｍｉｎ、例えば１５００ｍｉｎであってもよく、具体的な時間は、上記乾燥に必要なｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量及び含水量に基づいて決めることができる。
一部の実施例では、前記第２の乾燥の温度は１０℃又は１５℃である。
一部の実施例では、前記第２の乾燥の時間は、２４０～７２０ｍｉｎ、例えば３６０ｍｉｎであってもよく、具体的な時間は、上記乾燥に必要なｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量及び含水量に基づいて決めることができる。
一部の実施例では、前記第３の乾燥の温度は２５℃又は３０℃である。
一部の実施例では、前記第３の乾燥の時間は、６０～６００ｍｉｎ、例えば１２０ｍｉｎであってもよく、具体的な時間は、上記乾燥に必要なｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量及び含水量に基づいて決めることができる。
研究により、上記の３段階の乾燥により、表面が滑らかかつ緻密で、含水量の低い凍結乾燥粉末を得ることができ、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体の安定性の向上に有利であることが発見された。
一部の実施例では、前記第１の乾燥の時間は、１２００～１８００ｍｉｎ、例えば１５００ｍｉｎであってもよく、具体的な時間は、上記乾燥に必要なｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量及び含水量に基づいて決めることができる。
一部の実施例では、前記第２の乾燥の温度は１０℃又は１５℃である。
一部の実施例では、前記第２の乾燥の時間は、２４０～７２０ｍｉｎ、例えば３６０ｍｉｎであってもよく、具体的な時間は、上記乾燥に必要なｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量及び含水量に基づいて決めることができる。
一部の実施例では、前記第３の乾燥の温度は２５℃又は３０℃である。
一部の実施例では、前記第３の乾燥の時間は、６０～６００ｍｉｎ、例えば１２０ｍｉｎであってもよく、具体的な時間は、上記乾燥に必要なｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量及び含水量に基づいて決めることができる。
研究により、上記の３段階の乾燥により、表面が滑らかかつ緻密で、含水量の低い凍結乾燥粉末を得ることができ、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体の安定性の向上に有利であることが発見された。
一部の実施例では、前記予備凍結の温度は－４５℃～－４０℃であり、前記第１の乾燥の温度は－１５℃～－１０℃である。実験により、この条件が、ポリエチレングリコール誘導体の安定性の向上に一層有利であり、処理後のポリエチレングリコール誘導体が７２０ｄ保存された後でも、その硬化時間に有意な低下がないことが発見された。
一部の実施例では、上記調製方法は、さらに第３の乾燥により得られた原料を包装するステップを含み、水分含有量≦２５ｐｐｍ（例えば２０ｐｐｍ）、酸素（即ち酸素ガス）含有量≦２５ｐｐｍ（例えば２０ｐｐｍ）の環境下で包装することが好ましい。このようにすれば、マルチアームポリエチレングリコール誘導体の安定性をさらに向上させ、マルチアームポリエチレングリコール誘導体の酸化及び加水分解を低減することができる。
一部の実施例では、上記調製方法は、
ポリエチレングリコール誘導体を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、ｇ／ｍｌとして、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量体積比が１：（２～４）であるマルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
前記末端にアミノ基を有する化合物を３５℃で前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に溶解又は超音波分散し、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体と前記末端にアミノ基を有する化合物との重量比が１：（０．０１～０．０６）である混合原料とすること、
前記混合原料を－４５℃～－３５℃で予備凍結すること、
次いで、順に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が１０ｗｔ％～１５ｗｔ％になり、含水量が０．５ｗｔ％～１ｗｔ％になるまで－１５℃～－５℃で乾燥する第１の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が２ｗｔ％～５ｗｔ％になり、含水量≦０．２ｗｔ％～０．５ｗｔ％になるまで１０℃～１５℃で乾燥する第２の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量≦０．１ｗｔ％、含水量≦０．１ｗｔ％になるまで２５℃～３０℃で乾燥する第３の乾燥を行うこと、
水分含有量≦２５ｐｐｍ、酸素含有量≦２５ｐｐｍの環境下で包装すること
を含むものである。
本発明者は、上記の予備凍結及び凍結乾燥処理により、ポリエチレングリコール誘導体の安定性を比較的良好に向上させることができ、処理後のポリエチレングリコール誘導体が７２０ｄ保存された後でも、その硬化時間に有意な低下がないことを発見した。
ポリエチレングリコール誘導体を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、ｇ／ｍｌとして、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量体積比が１：（２～４）であるマルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
前記末端にアミノ基を有する化合物を３５℃で前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に溶解又は超音波分散し、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体と前記末端にアミノ基を有する化合物との重量比が１：（０．０１～０．０６）である混合原料とすること、
前記混合原料を－４５℃～－３５℃で予備凍結すること、
次いで、順に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が１０ｗｔ％～１５ｗｔ％になり、含水量が０．５ｗｔ％～１ｗｔ％になるまで－１５℃～－５℃で乾燥する第１の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が２ｗｔ％～５ｗｔ％になり、含水量≦０．２ｗｔ％～０．５ｗｔ％になるまで１０℃～１５℃で乾燥する第２の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量≦０．１ｗｔ％、含水量≦０．１ｗｔ％になるまで２５℃～３０℃で乾燥する第３の乾燥を行うこと、
水分含有量≦２５ｐｐｍ、酸素含有量≦２５ｐｐｍの環境下で包装すること
を含むものである。
本発明者は、上記の予備凍結及び凍結乾燥処理により、ポリエチレングリコール誘導体の安定性を比較的良好に向上させることができ、処理後のポリエチレングリコール誘導体が７２０ｄ保存された後でも、その硬化時間に有意な低下がないことを発見した。
本発明は、また、上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体を含み、当該複合体は比較的良好な安定性を有する。
本発明は、また、上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の、ヒドロゲルの調製における使用を含む。
本発明は、また、上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の、ヒドロゲルの調製における使用を含む。
本発明は、さらにＩｎ－ｓｉｔｕヒドロゲルを提供し、当該Ｉｎ－ｓｉｔｕヒドロゲルは、
上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体である第１の成分、
リン酸塩緩衝液である第２の成分、及び
緩衝塩溶液であって、ホウ砂－リン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液から選択される第３の成分
を含むものである。
一部の実施例では、前記リン酸塩緩衝液のｐＨは６．５～７．５であり、これにより、ヒドロゲル全体の酸性度を中性または中性に近い範囲に維持することができる。
一部の実施例では、前記リン酸塩緩衝液は、中国薬局方２０１５版４部８００４項に記載されるｐＨ＝７．３のリン酸塩緩衝液を参照して調製することができる。
一部の実施例では、ホウ砂の毒性を考慮し、第３の成分が、ホウ砂を含まないリン酸塩緩衝液であることが好ましい。
一部の実施例では、前記第３の成分である緩衝塩溶液のｐＨは、９．５～１０．０であり、これにより、ゲルの硬化時間を保証することができる。
一部の実施例では、前記ホウ砂－リン酸塩緩衝液または炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液は、それぞれリン酸塩緩衝液（上文を参照）とホウ砂または炭酸ナトリウムとで調製し、所望のｐＨに調整することができる。
一部の実施例では、０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液とリン酸塩緩衝液（上文を参照、例えばｐＨ＝７．３）とで、炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液を調製する。
上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体である第１の成分、
リン酸塩緩衝液である第２の成分、及び
緩衝塩溶液であって、ホウ砂－リン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液から選択される第３の成分
を含むものである。
一部の実施例では、前記リン酸塩緩衝液のｐＨは６．５～７．５であり、これにより、ヒドロゲル全体の酸性度を中性または中性に近い範囲に維持することができる。
一部の実施例では、前記リン酸塩緩衝液は、中国薬局方２０１５版４部８００４項に記載されるｐＨ＝７．３のリン酸塩緩衝液を参照して調製することができる。
一部の実施例では、ホウ砂の毒性を考慮し、第３の成分が、ホウ砂を含まないリン酸塩緩衝液であることが好ましい。
一部の実施例では、前記第３の成分である緩衝塩溶液のｐＨは、９．５～１０．０であり、これにより、ゲルの硬化時間を保証することができる。
一部の実施例では、前記ホウ砂－リン酸塩緩衝液または炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液は、それぞれリン酸塩緩衝液（上文を参照）とホウ砂または炭酸ナトリウムとで調製し、所望のｐＨに調整することができる。
一部の実施例では、０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液とリン酸塩緩衝液（上文を参照、例えばｐＨ＝７．３）とで、炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液を調製する。
本発明のＩｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、使用する直前に調製することができ、具体的には、第１の成分を第２の成分で溶解し、さらに第３の成分と混合することで、Ｉｎ－ｓｉｔｕヒドロゲルが得られる。
本発明は、さらに、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルを提供し、当該Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、
上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体である第１の成分、
リン酸塩緩衝液である第２の成分、
緩衝塩溶液であって、ホウ砂－リン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液から選択される第３の成分、及び
薬物である第４の成分
を含むものである。
一部の実施例では、前記第２の成分であるリン酸塩緩衝液、及び第３の成分である緩衝塩溶液は、上記と同様である。
一部の実施例では、前記薬物は、常用薬から選択されてもよく、抗炎症薬（シクロスポリン、エリスロマイシン、モキシフロキサシンなど）、むくみ改善薬（デキサメタゾン、シクロデキストリン）、保湿（ヒアルロン酸、ＨＰＭＣ）、緑内障（カルテオロール塩酸塩、ネタルスジル、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト）、非ステロイド系抗炎症薬などを含むが、これらに限定されない。
上記方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体である第１の成分、
リン酸塩緩衝液である第２の成分、
緩衝塩溶液であって、ホウ砂－リン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液から選択される第３の成分、及び
薬物である第４の成分
を含むものである。
一部の実施例では、前記第２の成分であるリン酸塩緩衝液、及び第３の成分である緩衝塩溶液は、上記と同様である。
一部の実施例では、前記薬物は、常用薬から選択されてもよく、抗炎症薬（シクロスポリン、エリスロマイシン、モキシフロキサシンなど）、むくみ改善薬（デキサメタゾン、シクロデキストリン）、保湿（ヒアルロン酸、ＨＰＭＣ）、緑内障（カルテオロール塩酸塩、ネタルスジル、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト）、非ステロイド系抗炎症薬などを含むが、これらに限定されない。
本発明のＩｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、使用する直前に調製することができ、具体的には、第１の成分を第２の成分で溶解し、第４の成分を第３の成分で溶解し、そして、得られた原料液を混合することで、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルが得られる。
驚くべきことに、本発明は、従来のヒドロゲルが薬物を担持できないという欠点も克服し、上記の方法で調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体は、薬物、特に眼科用薬物を担持することができ、封止、修復、充填を実現するだけでなく、治療効果を達成することもできる。
また、本発明は、２種類の緩衝塩溶液（すなわち、第２の成分と第３の成分）の比率を調整することにより、異なる硬化時間の制御を実現することもできる。
一部の実施例では、第１の成分を第２の成分であるリン酸塩緩衝液で溶解し、濃度５０～３００ｍｇ／ｍｌの原料液とすることができる。
一部の実施例では、第４の成分を第３の成分である緩衝塩溶液で溶解し、濃度６～２００ｍｇ／ｍｌの原料液とすることができる。
一部の実施例では、第１の成分の前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルにおける含有量は２．５ｗｔ％～２０ｗｔ％である。
一部の実施例では、前記薬物の前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルにおける含有量は０．０２ｗｔ％～１０ｗｔ％である。
一部の実施例では、前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、さらに第５の成分である発色剤を含み、当該成分は、非アゾ系着色剤から選択されてもよい。発色剤を含有する場合、発色剤を第２の成分または第３の成分で溶解してから、他の原料液と混合することができる。一部の実施例では、発色剤の前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルにおける含有量は０．０１ｗｔ％～０．１ｗｔ％である。
一部の実施例では、第１の成分を第２の成分であるリン酸塩緩衝液で溶解し、濃度５０～３００ｍｇ／ｍｌの原料液とすることができる。
一部の実施例では、第４の成分を第３の成分である緩衝塩溶液で溶解し、濃度６～２００ｍｇ／ｍｌの原料液とすることができる。
一部の実施例では、第１の成分の前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルにおける含有量は２．５ｗｔ％～２０ｗｔ％である。
一部の実施例では、前記薬物の前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルにおける含有量は０．０２ｗｔ％～１０ｗｔ％である。
一部の実施例では、前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、さらに第５の成分である発色剤を含み、当該成分は、非アゾ系着色剤から選択されてもよい。発色剤を含有する場合、発色剤を第２の成分または第３の成分で溶解してから、他の原料液と混合することができる。一部の実施例では、発色剤の前記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルにおける含有量は０．０１ｗｔ％～０．１ｗｔ％である。
本発明は、さらに、上記Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルの調製方法を提供し、当該調製方法は、
第１の成分を第２の成分（即ちリン酸塩緩衝液）で溶解し、第１の原料液とすること、
第４の成分を第３の成分（即ち緩衝塩溶液）で溶解し、第２の原料液とすること、
次いで、第１の原料液と第２の原料液を混合して、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルとすること
を含むものである。
第１の成分を第２の成分（即ちリン酸塩緩衝液）で溶解し、第１の原料液とすること、
第４の成分を第３の成分（即ち緩衝塩溶液）で溶解し、第２の原料液とすること、
次いで、第１の原料液と第２の原料液を混合して、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルとすること
を含むものである。
本発明は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とアミノ基含有化合物とを共に凍結乾燥処理することにより、その安定性を向上させ、急速硬化のニーズを満たすことができるだけでなく、その溶解速度を向上させ、操作時間を短縮し、組織の異なる部位における時間が制御可能な硬化及び異なる薬物の担持を実現し、複数種の適応症の封止、修復、充填及び治療を実現することもできる。
本発明のＩｎ－ｓｉｔｕヒドロゲル、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、組織創傷面の封止、修復、充填又は治療に使用することができる。使用する直前に調製し、ゲルを形成する前に（例えば、付属品を介して）薬物担持ヒドロゲルを組織の対応部位に使用することで、組織の封止、修復、充填を実現しながら、抗炎症、抗感染、むくみ改善、保湿等の治療効果を果たす。このヒドロゲルは、Ｉｎ－ｓｉｔｕ成形することができ、第１の成分の溶解時間＜２０ｓ、異なる組織適用部位に応じて０～１０ｓ以内にゲルを形成するように制御することができ、ゲルは加水分解することにより分解することができる。
本発明のＩｎ－ｓｉｔｕヒドロゲル、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、組織創傷面の封止、修復、充填又は治療に使用することができる。使用する直前に調製し、ゲルを形成する前に（例えば、付属品を介して）薬物担持ヒドロゲルを組織の対応部位に使用することで、組織の封止、修復、充填を実現しながら、抗炎症、抗感染、むくみ改善、保湿等の治療効果を果たす。このヒドロゲルは、Ｉｎ－ｓｉｔｕ成形することができ、第１の成分の溶解時間＜２０ｓ、異なる組織適用部位に応じて０～１０ｓ以内にゲルを形成するように制御することができ、ゲルは加水分解することにより分解することができる。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。実施例において、具体的な技術や条件が特に明記されていないものは、当分野の文献に記載の技術や条件に準じて、又は、製品の取り扱い説明書に準じて行う。用いられる試薬や設備に、メーカーが特に明記されていないものは、いずれも正式な販売経路を通じて購入できる通常の製品である。
実施例１
本実施例は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法を提供し、当該調製方法は、
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：２ｍｌである４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液とすること、
トリリジン酢酸塩を３５℃で４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液に超音波分散し、均一に混合して、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩との重量比が１：０．０３である混合原料とすること、
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃～－３５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃～－５℃で第１の乾燥を行い、乾燥時間を１５００ｍｉｎとし、その後、１５℃で第２の乾燥を行い、乾燥時間を３６０ｍｉｎとし、３０℃で第３の乾燥を行い、乾燥時間を１２０ｍｉｎとすること、
凍結乾燥後の製品を、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装すること
を含むものである。
予冷温度、予備凍結温度及び第１の乾燥の温度を制御することにより、サンプル１～３をそれぞれ調製した。具体的には、以下の表に示す。
本実施例は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法を提供し、当該調製方法は、
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：２ｍｌである４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液とすること、
トリリジン酢酸塩を３５℃で４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液に超音波分散し、均一に混合して、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩との重量比が１：０．０３である混合原料とすること、
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃～－３５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃～－５℃で第１の乾燥を行い、乾燥時間を１５００ｍｉｎとし、その後、１５℃で第２の乾燥を行い、乾燥時間を３６０ｍｉｎとし、３０℃で第３の乾燥を行い、乾燥時間を１２０ｍｉｎとすること、
凍結乾燥後の製品を、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装すること
を含むものである。
予冷温度、予備凍結温度及び第１の乾燥の温度を制御することにより、サンプル１～３をそれぞれ調製した。具体的には、以下の表に示す。
実施例２
本実施例は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法を提供し、当該調製方法は、
マルチアームポリエチレングリコール誘導体を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：４ｍｌであるマルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
末端にアミノ基を有する化合物を３５℃でマルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に超音波分散し、均一に混合して、混合原料とすること、
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃で第１の乾燥を１５００ｍｉｎ行い、その後、それぞれ、１５℃で第２の乾燥を３６０ｍｉｎ行い、３０℃で第３の乾燥を１２０ｍｉｎ行うこと、
凍結乾燥後の製品を、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装すること
を含むものである。
異なるマルチアームポリエチレングリコール誘導体、末端にアミノ基を有する化合物を選択し、そして、マルチアームポリエチレングリコール誘導体と末端にアミノ基を有する化合物との重量比を制御することにより、サンプル４～９をそれぞれ調製した。具体的には、以下の表に示す。
本実施例は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法を提供し、当該調製方法は、
マルチアームポリエチレングリコール誘導体を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：４ｍｌであるマルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
末端にアミノ基を有する化合物を３５℃でマルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に超音波分散し、均一に混合して、混合原料とすること、
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃で第１の乾燥を１５００ｍｉｎ行い、その後、それぞれ、１５℃で第２の乾燥を３６０ｍｉｎ行い、３０℃で第３の乾燥を１２０ｍｉｎ行うこと、
凍結乾燥後の製品を、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装すること
を含むものである。
異なるマルチアームポリエチレングリコール誘導体、末端にアミノ基を有する化合物を選択し、そして、マルチアームポリエチレングリコール誘導体と末端にアミノ基を有する化合物との重量比を制御することにより、サンプル４～９をそれぞれ調製した。具体的には、以下の表に示す。
実施例３
本実施例は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法を提供し、当該調製方法は、
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：２ｍｌである４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート溶液とすること、
末端にアミノ基を有する化合物を３５℃で４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート溶液に超音波分散し、均一に混合して、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレートとトリリジン酢酸塩との重量比が１：０．０３である混合原料とすること、
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃で第１の乾燥を１５００ｍｉｎ行い、その後、それぞれ、１５℃で第２の乾燥を３６０ｍｉｎ行い、３０℃で第３の乾燥を１２０ｍｉｎ行うこと、
凍結乾燥後の製品を水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装し、サンプル１０とすること
を含むものである。
本実施例は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法を提供し、当該調製方法は、
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：２ｍｌである４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート溶液とすること、
末端にアミノ基を有する化合物を３５℃で４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート溶液に超音波分散し、均一に混合して、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレートとトリリジン酢酸塩との重量比が１：０．０３である混合原料とすること、
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃で第１の乾燥を１５００ｍｉｎ行い、その後、それぞれ、１５℃で第２の乾燥を３６０ｍｉｎ行い、３０℃で第３の乾燥を１２０ｍｉｎ行うこと、
凍結乾燥後の製品を水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装し、サンプル１０とすること
を含むものである。
実施例４
実施例１との相違は、凍結乾燥後の製品を相対湿度５０％の普通の環境下で包装し、サンプル１１としたことだけである。
実施例１との相違は、凍結乾燥後の製品を相対湿度５０％の普通の環境下で包装し、サンプル１１としたことだけである。
比較例１
実施例１との相違は、予冷温度、予備凍結温度、降温速度及び第１の乾燥の温度を制御することにより、サンプル１２～１５をそれぞれ調製したことだけである。具体的には、以下の表に示す。
実施例１との相違は、予冷温度、予備凍結温度、降温速度及び第１の乾燥の温度を制御することにより、サンプル１２～１５をそれぞれ調製したことだけである。具体的には、以下の表に示す。
比較例２
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液とした。
トリリジン酢酸塩を３５℃で４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液に超音波分散し、均一に混合して、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩との重量比が１：０．０３である混合原料とした。
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃～－５℃で第１の乾燥を行い、乾燥時間を１５００ｍｉｎとし、その後、１５℃で第２の乾燥を行い、乾燥時間を３６０ｍｉｎとし、３０℃で第３の乾燥を行い、乾燥時間を１２０ｍｉｎとした。
凍結乾燥後の製品を、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装した。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比を制御することにより、サンプル１６～１７を調製した。具体的には、以下の表に示す。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液とした。
トリリジン酢酸塩を３５℃で４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート溶液に超音波分散し、均一に混合して、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩との重量比が１：０．０３である混合原料とした。
前記混合原料を凍結乾燥瓶に仕込み、凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶を凍結乾燥機の仕切り板に置いて、１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃～－５℃で第１の乾燥を行い、乾燥時間を１５００ｍｉｎとし、その後、１５℃で第２の乾燥を行い、乾燥時間を３６０ｍｉｎとし、３０℃で第３の乾燥を行い、乾燥時間を１２０ｍｉｎとした。
凍結乾燥後の製品を、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で包装した。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比を制御することにより、サンプル１６～１７を調製した。具体的には、以下の表に示す。
比較例３
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：２ｍｌである溶液とし、調製された溶液を凍結乾燥瓶Ａに仕込んだ。
トリリジン塩を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに分散して、トリリジン塩とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量比が０．０３ｇ：２ｍｌである混合原料とし、調製された混合原料を凍結乾燥瓶Ｂに仕込んだ。
凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶ＡとＢを、それぞれ凍結乾燥機の仕切り板に置いて－４５℃で１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃で１５００ｍｉｎ乾燥し、その後、それぞれ、１５℃で３６０ｍｉｎ乾燥し、３０℃で１２０ｍｉｎ乾燥した。
次いで、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩とを１：０．０３の重量比で、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で混合・包装し、サンプル１８とした。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの比が１ｇ：２ｍｌである溶液とし、調製された溶液を凍結乾燥瓶Ａに仕込んだ。
トリリジン塩を３５℃でｔｅｒｔ－ブチルアルコールに分散して、トリリジン塩とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量比が０．０３ｇ：２ｍｌである混合原料とし、調製された混合原料を凍結乾燥瓶Ｂに仕込んだ。
凍結乾燥機を－４５℃に予冷した後、上記凍結乾燥瓶ＡとＢを、それぞれ凍結乾燥機の仕切り板に置いて－４５℃で１２０ｍｉｎ予備凍結した後、－１５℃で１５００ｍｉｎ乾燥し、その後、それぞれ、１５℃で３６０ｍｉｎ乾燥し、３０℃で１２０ｍｉｎ乾燥した。
次いで、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩とを１：０．０３の重量比で、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で混合・包装し、サンプル１８とした。
比較例４
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）と抗酸化剤としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ）を混合し、含水量＜０．１％になるまで乾燥した。次いで、トリリジン酢酸塩と、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で混合して、サンプル１９とした。そのうち、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩との重量比は１：０．０３であり、サンプル１９における抗酸化剤ＢＨＴの含有量は０．０５ｗｔ％であった。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネート（１０ｋ）と抗酸化剤としての２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ）を混合し、含水量＜０．１％になるまで乾燥した。次いで、トリリジン酢酸塩と、水分含有量２０ｐｐｍ、酸素含有量２０ｐｐｍの環境下で混合して、サンプル１９とした。そのうち、４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルスクシネートとトリリジン酢酸塩との重量比は１：０．０３であり、サンプル１９における抗酸化剤ＢＨＴの含有量は０．０５ｗｔ％であった。
実験例１ マルチアームポリエチレングリコール誘導体の安定性研究
上記実施例と比較例のサンプルを包装した後、２～８℃の安定性試験箱に貯蔵し、７２０ｄ後、その溶解と硬化時間を測定した。
測定方法：
上記のサンプルにｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液をそれぞれ添加し、全て溶解するまで振って、濃度２００ｍｇ／ｍｌの溶液Ｍを調製した。また、使用したリン酸塩緩衝液と同体積のｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液を別途採取し、溶液Ｍと炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液とを混合してゲルを形成し、その硬化時間を記録した。
実験結果は以下の表が示すとおりである。
上記実施例と比較例のサンプルを包装した後、２～８℃の安定性試験箱に貯蔵し、７２０ｄ後、その溶解と硬化時間を測定した。
測定方法：
上記のサンプルにｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液をそれぞれ添加し、全て溶解するまで振って、濃度２００ｍｇ／ｍｌの溶液Ｍを調製した。また、使用したリン酸塩緩衝液と同体積のｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液を別途採取し、溶液Ｍと炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液とを混合してゲルを形成し、その硬化時間を記録した。
実験結果は以下の表が示すとおりである。
実験例２
実施例１の方法でサンプル１を調製した。サンプル１にｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液を添加し、全て溶解するまで振って、濃度５０～３００ｍｇ／ｍｌの溶液Ｎを調製した。また、適量の体積のｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液を別途採取し、溶液Ｎと炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液とを混合してゲルを形成し、Ａ～Ｅの番号を振り、その硬化時間を記録した。
実施例１の方法でサンプル１を調製した。サンプル１にｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液を添加し、全て溶解するまで振って、濃度５０～３００ｍｇ／ｍｌの溶液Ｎを調製した。また、適量の体積のｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液を別途採取し、溶液Ｎと炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液とを混合してゲルを形成し、Ａ～Ｅの番号を振り、その硬化時間を記録した。
実験例３ 生体適合性の結果
実施例２の方法でサンプル６を調製した。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（２０ｋ、サンプル６の原料と同様）を採取し、凍結乾燥等の処理を行わず、対照サンプルとした。
ＧＢ １６８８６シリーズ規格を参照して、上記のサンプルの生物学的評価を行い、結果は以下の表が示すとおりである。
実施例２の方法でサンプル６を調製した。
４アームポリエチレングリコールスクシンイミジルグルタレート（２０ｋ、サンプル６の原料と同様）を採取し、凍結乾燥等の処理を行わず、対照サンプルとした。
ＧＢ １６８８６シリーズ規格を参照して、上記のサンプルの生物学的評価を行い、結果は以下の表が示すとおりである。
実験例４ Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその使用の実験
実施例１の方法でサンプル１を調製した。
６００ｍｇのサンプル１にｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液４ｍｌを添加し、全て溶解するまで振って、溶液Ｘを調製した。また、デキサメタゾン１０ｍｇを別途採取し、ｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液２ｍｌに溶解して、溶液Ｙを得、溶液Ｘと溶液Ｙを混合した後、ゲルを形成した。
動物実験：兎眼モデルを選択し、兎眼の角膜の長さ約１０ｍｍ（３～９箇所）の横方向の切り口で、アプリケータを使用してゲルを創傷面部に塗布し、切り口を封止した。術後７日間、術後の切り口封止効果と局所炎症の発生状況を観察し、その結果は、切り口の損傷が癒着する傾向にあり、炎症反応が徐々に回復し、最終的に完全に回復することを示した。兎眼封止効果は、図１に示す通りである。
実施例１の方法でサンプル１を調製した。
６００ｍｇのサンプル１にｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液４ｍｌを添加し、全て溶解するまで振って、溶液Ｘを調製した。また、デキサメタゾン１０ｍｇを別途採取し、ｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液２ｍｌに溶解して、溶液Ｙを得、溶液Ｘと溶液Ｙを混合した後、ゲルを形成した。
動物実験：兎眼モデルを選択し、兎眼の角膜の長さ約１０ｍｍ（３～９箇所）の横方向の切り口で、アプリケータを使用してゲルを創傷面部に塗布し、切り口を封止した。術後７日間、術後の切り口封止効果と局所炎症の発生状況を観察し、その結果は、切り口の損傷が癒着する傾向にあり、炎症反応が徐々に回復し、最終的に完全に回復することを示した。兎眼封止効果は、図１に示す通りである。
実験例５ Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその徐放性の測定
実施例２の方法でサンプル６を調製した。
サンプル６にｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液を添加し、全て溶解するまで振って、濃度３００ｍｇ／ｍｌの溶液Ｘを調製した。
また、デキサメタゾンを別途採取し、ｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液に溶解して、溶液Ｙを得、溶液Ｘと溶液Ｙを混合した後、ゲルを形成した。このゲルにおけるデキサメタゾンの含有量は５ｗｔ％であった。
薬物徐放の検出方法：薬物が担持されて硬化されたヒドロゲルを採取し、ヒドロゲルと溶出媒質とを１ｇ：５０ｍｌの体積比で、サンプルを３７℃±１℃の水浴発振器に仕込み、規定に従って操作した。それぞれ１ｈ、２ｈ、６ｈ、１ｄ、３ｄ、６ｄ、９ｄ、１２ｄ、１５ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２７ｄ、３０ｄで、１．０ｍｌをサンプリングし、同体積の新鮮な溶液を補充して、サンプリング溶液を濾過し、被験液として次の濾液を採取して、中国薬局方２０１５版２部のデキサメタゾンの含有量検出に規定された方法に従って放出量を検出した。
薬物の徐放性曲線を図２に示し、その結果、ヒドロゲルがデキサメタゾンに対して比較的長い徐放効果を有することが明らかになった。
実施例２の方法でサンプル６を調製した。
サンプル６にｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液を添加し、全て溶解するまで振って、濃度３００ｍｇ／ｍｌの溶液Ｘを調製した。
また、デキサメタゾンを別途採取し、ｐＨ１０．０の炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液に溶解して、溶液Ｙを得、溶液Ｘと溶液Ｙを混合した後、ゲルを形成した。このゲルにおけるデキサメタゾンの含有量は５ｗｔ％であった。
薬物徐放の検出方法：薬物が担持されて硬化されたヒドロゲルを採取し、ヒドロゲルと溶出媒質とを１ｇ：５０ｍｌの体積比で、サンプルを３７℃±１℃の水浴発振器に仕込み、規定に従って操作した。それぞれ１ｈ、２ｈ、６ｈ、１ｄ、３ｄ、６ｄ、９ｄ、１２ｄ、１５ｄ、１８ｄ、２１ｄ、２４ｄ、２７ｄ、３０ｄで、１．０ｍｌをサンプリングし、同体積の新鮮な溶液を補充して、サンプリング溶液を濾過し、被験液として次の濾液を採取して、中国薬局方２０１５版２部のデキサメタゾンの含有量検出に規定された方法に従って放出量を検出した。
薬物の徐放性曲線を図２に示し、その結果、ヒドロゲルがデキサメタゾンに対して比較的長い徐放効果を有することが明らかになった。
上記において、一般的な説明及び具体的な実施形態で本発明を詳しく説明したが、本発明に基づき、いくつかの補正や改善を行い得ることは、当業者にとって明らかである。従って、本発明の趣旨から逸脱しない範疇で行われるこれらの補正や改善は、いずれも本発明の保護しようとする範囲に属する。
本発明は、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル及びその調製方法と使用を提供する。マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法は、マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液を予備凍結した後、３段階の乾燥を順次に行うことを含む。Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体、リン酸塩緩衝液、緩衝塩溶液、及び薬物を含む。本発明のＩｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルは、組織創傷面の封止、修復、充填又は治療に使用することができ、比較的良い経済的価値と使用の見通しがある。
Claims (10)
- マルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法であって、
マルチアームポリエチレングリコール誘導体をｔｅｒｔ－ブチルアルコールに溶解し、マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液とすること、
前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液に、末端にアミノ基を有する化合物を添加し、均一に混合して、混合原料とし、－４５℃～－３５℃で予備凍結すること、
次いで、順に、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が１０ｗｔ％～１５ｗｔ％になり、含水量が０．５ｗｔ％～１ｗｔ％になるまで－１５℃～－５℃で乾燥する第１の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量が２ｗｔ％～５ｗｔ％になり、含水量≦０．２ｗｔ％～０．５ｗｔ％になるまで１０℃～１５℃で乾燥する第２の乾燥；ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの含有量≦０．１ｗｔ％、含水量≦０．１ｗｔ％になるまで２５℃～３０℃で乾燥する第３の乾燥を行うこと
を含む、前記調製方法。 - 前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体が、スクシンイミジルカーボネート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルアセテート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルプロピオネート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルスクシネート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルグルタレート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体、スクシンイミジルセバケート基を含むマルチアームポリエチレングリコール誘導体から選択されるものであり、及び／又は、
前記末端にアミノ基を有する化合物が、ポリリジン又はポリリジン塩、カルボキシメチルキトサン、キトサンから選択される少なくとも１種又は複数種の組み合わせであり、好ましくはトリリジン酢酸塩である、請求項１に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法。 - ｇ／ｍｌとして、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体溶液において、マルチアームポリエチレングリコール誘導体とｔｅｒｔ－ブチルアルコールとの重量体積比が１：（２～４）であり、及び／又は、
ｇ／ｍｌとして、前記混合原料において、前記マルチアームポリエチレングリコール誘導体と前記末端にアミノ基を有する化合物との重量比が１：（０．０１～０．０６）である、請求項１又は２に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法。 - 前記予備凍結の時間が１００～１５０ｍｉｎであり、及び／又は、
前記第１の乾燥の時間が１２００～１８００ｍｉｎであり、及び／又は、
前記第２の乾燥の時間が２４０～７２０ｍｉｎであり、及び／又は、
前記第３の乾燥の時間が６０～６００ｍｉｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法。 - さらに、第３の乾燥により得られた原料を包装するステップを含み、好ましくは、水分含有量≦２５ｐｐｍ、酸素含有量≦２５ｐｐｍの環境下で包装する、請求項１～４のいずれか１項に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の調製方法。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の方法により調製されたマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体。
- 請求項６に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体の、ヒドロゲルの調製における使用。
- 請求項６に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体である第１の成分と、
リン酸塩緩衝液であって、ｐＨが好ましくは６．５～７．５である第２の成分と、
緩衝塩溶液であって、ホウ砂－リン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液から選択され、前記緩衝塩溶液のｐＨが好ましくは９．５～１０．０である第３の成分と
を含む、Ｉｎ－ｓｉｔｕヒドロゲル。 - 請求項６に記載のマルチアームポリエチレングリコール誘導体複合体である第１の成分と、
リン酸塩緩衝液であって、ｐＨが好ましくは６．５～７．５である第２の成分と、
緩衝塩溶液であって、ホウ砂－リン酸塩緩衝液又は炭酸ナトリウム－リン酸塩緩衝液から選択され、前記緩衝塩溶液のｐＨが好ましくは９．５～１０．０である第３の成分と、
薬物である第４の成分と
を含む、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲル。 - 前記第１の成分を前記第２の成分で溶解し、第１の原料液とすること、
前記第４の成分を前記第３の成分で溶解し、第２の原料液とすること、
次いで、前記第１の原料液と第２の原料液を混合し、Ｉｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルとすること
を含む、請求項９に記載のＩｎ－ｓｉｔｕ薬物担持ヒドロゲルの調製方法。
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