KR101121480B1 - 미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법 - Google Patents

미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101121480B1
KR101121480B1 KR1020097009692A KR20097009692A KR101121480B1 KR 101121480 B1 KR101121480 B1 KR 101121480B1 KR 1020097009692 A KR1020097009692 A KR 1020097009692A KR 20097009692 A KR20097009692 A KR 20097009692A KR 101121480 B1 KR101121480 B1 KR 101121480B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
kit
particles
microporous particles
hydrogel
Prior art date
Application number
KR1020097009692A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090093953A (ko
Inventor
제임스 에프. 드레이크
앤 그론다
Original Assignee
메다포어, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메다포어, 인코포레이티드 filed Critical 메다포어, 인코포레이티드
Publication of KR20090093953A publication Critical patent/KR20090093953A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101121480B1 publication Critical patent/KR101121480B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Abstract

본 발명의 조성물 및 방법은 미세다공성 입자의 겔-형성 특성을 이용해서 두가지 자유-유동성 물질을 조합한 유용한 제제를 생성시킴으로써 하이드로겔 덩어리를 제조한다. 자유-유동성 물질은 바람직하게는 추가의 물질을 함유할 수 있는 건조 미세다공성 입자 (바람직하게는 에어로졸임), 및 농축 및/또는 반응시 하이드로겔을 형성할 수 있는 하나 이상의 고 분자량 중합체의 수성 용액인 유체 물질의 제2 조성물을 제공한다. 하이드로겔은 유체인 두가지 조성물을 함께 적정비로 표면에 분무함으로써 표면상에 형성시키는 것이 바람직할 수 있다.
겔-형성 조성물, 다공성 미세입자, 하이드로겔.

Description

미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법 {FORMATION OF MEDICALLY USEFUL GELS COMPRISING MICROPOROUS PARTICLES AND METHODS OF USE}
본 발명은 상처 또는 외상의 치료, 또는 수술과 같은 의도된 의학적 치료로부터 발생된 상처 또는 외상의 보호에 관한 것이다. 상처 또는 외상 부위에 적용되는 조성물 및 이러한 조성물의 적용 방법이 기재되어 있다. 치료는 수술로부터의 회복을 증진시키는 부분으로서 내장 및 조직에 대한 적용을 포함한다.
유착(adhesion)은 내장, 골, 또는 조직에 유착하는 반흔-유사 조직의 섬유상 밴드이며, 이들을 서로 또는 인접한 조직에 부착시킨다. 이러한 유착은 복강의 기관을 따라 늘어선 복강 조직을 손상시키거나 자극하는 수술 절차 후에 일어날 수 있다. 많은 경우에 있어서, 섬유상 밴드는 영향을 받는 기관과 결합할 수 있거나, 상기 기관을 비틀 수 있거나, 또는 그렇지 않다면 상기 기관을 방해할 수 있다. 흔히 유착은 의학적 절차 동안 조직 또는 기관이 외상을 입은 후에 자연적이되 지연된 치유 과정 동안 생긴다. 외상을 입은 이러한 조직은 통상적으로는 부착하지 않는 표면에 대해 상기 회복 과정 동안 유착할 수 있으며, 이러한 부착은 조직과 기관 사이에 긴장을 생성시켜 환자에게 영향을 줄 수 있다.
유착의 형성을 최소화하기 위한 다수의 생성물 및 절차가 제안되어 왔다. 복강경검사 또는 미세수술과 같은 특화된 수술 기술들은 유착 형성을 제한하려는 시도에서 내장에 대한 외상을 최소화하기 위해 수행되고 있다.
항염제, 프로스타글란딘, 및 특화된 항체 제제를 사용하는 약물 치료가 이용되어 왔으며 제한적인 성공을 거두었다. 이러한 약물 요법에서는 손상 후 복잡한 염증 과정을 차단하는 시도를 하며, 치유는 섬유상 반흔 조직이 형성되기 보다는 건강한 복강 조직이 성장하는 방향으로 치유 과정을 지시하는 것으로 보인다.
미국 특허 제6,949,114호 (Milo et al.)는 혈관에서 천자(puncture) 부위를 밀봉하는 카테터로 봉합 물질을 전달하는 시스템 및 방법을 개시한다. 봉합 물질은 제1 성분과 제2 성분의 혼합물을 포함하며, 이들 성분은 혼합시에 고체 봉합 물질의 조성물을 형성하는 반응을 수행한다. 이러한 시스템 및 방법은 성분들이 쉽게 전달되고 효과적으로 혼합되도록 함으로써 천자 부위에서 정위치 차단막(in situ barrier)을 생성할 수 있도록 한다. 물질 조성물은 하이드로겔인 것을 특징으로 할 수 있는 기계적 차단막 (도 17 참조)을 물리적으로 형성한다.
미국 특허 제6,083,524호 (Sawnhey et al.)는 의학적 접착성 조성물을 위한 하이드로겔을 형성하는 신규 중합체 조성물을 기술한다. 카르보네이트 또는 디옥산온 기로부터 형성된 하나 이상의 가수분해가능한 결합, 하나 이상의 수-용해성 중합체 블록 및 하나 이상의 중합가능한 기를 포함하는 수-용해성 매크로머(macromer), 및 그의 제조 및 사용 방법이 기재되어 있다. 장파장 자외선광 또는 가시광 여기의 영향하에 자유 라디칼 개시제를 사용해서 매크로머를 중합하는 것이 바람직하다. 생분해는 연장 올리고머내의 결합에서 일어나고, 비독성이며 신체로부터 쉽게 제거되는 단편을 생성시킨다. 매크로머는 세포를 캡슐화하고, 예방제, 치료제 또는 진단제를 조절된 방식으로 전달하고, 조직에서 누출을 막고, 수술적 절차 후에 유착 형성을 방지하고, 조직 표면을 일시적으로 보호하거나 분리하고, 조직을 함께 부착하거나 밀봉하는데 사용될 수 있다.
미국 특허 제5,410,016호 (Hubbell et al.)는 중합되어 하이드로겔을 형성할 수 있는 생적합성의 생분해가능한 매크로머를 개시한다. 매크로머는 생분해가능한 블록, 매크로머를 수-용해성으로 만드는 충분한 친수성 특징을 갖는 수-용해성 블록, 및 하나 이상의 중합가능한 기를 포함하는 블록 공중합체이다. 중합가능한 기는 하나 이상의 분해가능한 기에 의해 서로 분리되며, 후벨(Hubbell)은 생분해가능한 중합체 블록으로서 폴리히드록시산, 예를 들면 폴리락티드, 폴리글리콜라이드 및 폴리카프롤락톤을 사용하는 것을 구체적으로 개시한다. 매크로머에 대한 개시된 용도들 중 하나는 조직에서 누출을 막거나 밀봉하는 것이다.
다른 하이드로겔은 예를 들어 미국 특허 제4,938,763호 (Dunn et al.); 미국 특허 제5,100,992호 및 제4,826,945호 (Cohn et al.); 미국 특허 제4,741,872호 및 제5,160,745호 (De Luca et al.); 미국 특허 제5,527,864호 (Suggs et al.); 및 미국 특허 제4,511,478호 (Nowinski et al.)에 기재되어 있다. 이러한 중합체를 사용하는 방법은 미국 특허 제5,573,934호 (Hubbell et al.) 및 PCT WO 96/29370 (Focal)에 기재되어 있다.
다수의 문헌들이 카르보네이트 결합을 포함하는 호모중합체 및 공중합체를 사용해서 고체 의료 장치, 예를 들면 봉합사, 봉합 코팅, 및 약물 전달 장치를 형성하는 것을 개시한다 (예를 들어, 미국 특허 제3,301,824호 (Hostettler et al.); 미국 특허 제4,243,775호 (Rosensaft et al.); 미국 특허 제4,429,080호 (Casey et al.); 미국 특허 제4,716,203호 (Casey et al.); 미국 특허 제4,857,602호 (Casey et al.); 미국 특허 제4,882,168호 (Casey); EP 0 390 860 B1 (Boyle et al.); 미국 특허 제5,066,772호 (Tang et al.); 미국 특허 제5,366,756호 (Chesterfield et al.); 미국 특허 제5,403,347호 (Roby et al.); 및 미국 특허 제5,522,841호 (Roby et al.) 참조).
수술 후 유착을 방지할 목적으로 차단막 생성물을 투여하여 기관을 보호 및 분리한다. 오랫 동안, 유착 방지제로서 다양한 차단막 물질, 예를 들면 실크, 금속 호일, 동물 막, 오일 및 플라스틱 필름이 사용되어 왔다. 모든 경우에서, 손상된 표면이 치유될 때까지 기관을 분리된 상태로 유지함으로써 유착 형성을 방지하거나 최소화하는 것이 요망되어 왔다. 이러한 생성물들의 대부분은 적용하기가 더 쉬운 얇은 필름 또는 겔로 이루어진 신규 차단막 제제가 유행하게 됨에 따라 포기하게 되었다. 보다 성공적인 생성물들 중 몇몇으로는 다음과 같은 것들이 있다:
젠자임 코포레이션(Genzyme Corporation)사 제품인 세파라필름(Seprafilm(상표명))은 나트륨 히알루로네이트 및 카르복시메틸셀룰로스로부터 형성된 복합 필름이다. 이 필름은 서서히 용해되며, 최종적으로는 약 30일내에 신체로부터 제거된다.
메디산 파마슈티컬스(Medisan Pharmaceuticals)사 제품인 히스콘(Hyskon(상 표명))은 물중 덱스트란의 70％ 용액으로, 조직을 윤활시키며 1주일내에 흡수된다.
알리언스 파마슈티컬(Alliance Pharmaceutical)사 제품인 플로-겔(Flo-Gel(상표명))은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체인 폴록사머(Poloxamer) 407의 무균 겔이다. 이 제품은 신체로부터 서서히 제거된다.
에티콘 코포레이션(Ethicon Corporation)사 제품인 인터시드(Interceed(상표명))는 특별 등급의 산화된 재생 셀룰로스이다. 이 제품은 약 28일내에 흡수된다.
이들 제품은 모두 치유가 완료될 때까지 3 내지 5일 동안 기관을 분리하기 위한 연질의 순응성 차단막을 생성시키는데 목적이 있다. 차단막은 치유가 완료된 후에 신체내에 잔류하지 않는 것이 바람직하다. 다수의 제품들이 사용되어 약간의 성공을 거두었지만, 어느 것도 완전히 성공적이지는 않았다. 반-고체 겔 및 플라스틱 필름 또는 섬유는 노출된 표면의 전체를 덮지 못할 수 있거나, 조직 사이의 작은 균열 또는 좁은 공간이 보호 필름을 수용하지 않을 수 있거나, 또는 물질을 적용하는데 있어서의 곤란성은 차단막의 효과를 제한할 수 있다. 점성이 적은 유체 차단막, 예를 들면 결정질 용액 또는 약한 겔은 표면을 충분히 덮을 수 있지만 치유 과정이 완료되기 전에 재흡수된다. 유착 차단막을 생성시켜 적용하기 위한 새로운 접근법 및 개선된 방법이 요망되고 있음이 분명하다.
발명의 요약
미세다공성 입자의 겔-형성 특성을 이용해서 두가지 자유-유동성 물질을 조합한 유용한 제제를 생성시킴으로써 하이드로겔 덩어리를 제조하는 방법 및 조성물이 개시된다. 유체 물질은 추가의 물질을 함유할 수 있는 제1 건조 미세다공성 입 자 (바람직하게는 에어로졸임), 및 바람직하게는 추가의 농축 및/또는 반응시 하이드로겔을 형성할 수 있는 하나 이상의 고 분자량 중합체의 수성 용액, 현탁액, 분산액 또는 에멀젼인 유체 물질의 제2 조성물을 포함한다. 겔 또는 하이드로겔은 바람직하게는 유체인 두가지 조성물을 함께 적정비로 표면상에 분무함으로써, 또는 한가지 유체를 표면에 적용한 다음 다른 유체를 표면에 적용하는 것을 (어떤 순서로든지) 번갈아 함으로써 표면 상에서 형성될 수 있다. 적절한 조성물의 미세다공성 입자의 에어로졸이 정위치에서 상기 용액, 분산액 또는 에멀젼과 조합되는 경우에 겔이 극도로 빠르게 형성되기 때문에, 겔은 수직 표면상에 또는 도달하기가 어려운 불규칙한 공간내, 예를 들면 환자의 강(cavities) 내부에 쉽게 형성될 수 있다. 정위치에서 하이드로겔이 형성됨으로써 기존의 제품 사용시 발생하는 어떤 문제점들을 극복할 수 있으며 예비형성된 겔 또는 필름 사용시 도달하기가 어렵거나 불가능할 수 있는 부위에 겔이 적용되도록 할 수 있다.
선택된 다공성 미세입자는 덱스트란 (Sephadex™, Pharmacia, Inc) 또는 전분 (Microporous Polysaccharide Hemospheres™ (MPH), Medafor, Inc)으로부터 형성된 것들과 같은 입자를 포함한다. 고분자 중량 물질의 수성 용액에 노출되었을 때 적절한 조성물의 다공성 입자는 물을 급속하게 흡수하여 입자의 표면상에 큰 분자를 농축시킬 것이다. 이러한 농축은 입자 표면에서 증점된 점성 겔 또는 하이드로겔을 형성시킬 수 있다. 예를 들어, MPH 입자의 출혈 상처로의 적용은 출혈을 효과적으로 억제하는 혈액 단백질 및 세포를 농축시킴으로써 증점된 겔의 형성을 유도할 것이다. 지혈제로서의 이러한 미세다공성 입자의 용도는 미국 특허 제 6,060,461호에 기재되어 있다. 이러한 현상은 혈액의 성분들에 한정되지 않는다. 다수의 중합체 용액이 본 발명의 건조 미세다공성 입자에 노출되는 경우에 겔을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 용액으로부터 겔을 급속하게 형성할 수 있는 입자로는 메다포어(Medafor)의 MPH 전분 입자, 세파덱스(Sephadex(상표명)) G-50 덱스트란 입자, 및 바이오래드(BioRad) P60 폴리아크릴아미드 입자를 들 수 있다. 내부 적용의 경우 분해가능한 전분 입자가 바람직하지만, 이들 중 어느 것이라도 국소 적용에 사용할 수 있다. 입자는 염화칼슘, 트롬빈, 시각화용 염료, 단백질 가교결합제, 약제 물질, 예를 들면 항생제 또는 소염제, 또는 상처 치유 펩티드와 같은 물질을 포함하도록 변형시킬 수 있다. 유용한 중합체 용액은 예를 들어 0.5％ 나트륨 알기네이트, 시트레이트화 혈장, 25％ 인간 혈청 알부민 (정맥용 무균 제품으로서 이용가능함), 나트륨 히알루론산, 인간 피브리노겐, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이 있지만 이에 한정되지 않는 물질을 포함한다.
다른 여러 유형의 미세다공성 입자는 실리카 겔을 기초로 하는 음이온 교환기 (Adsorbex™-SAX, Cat. No. 19845; Merck, Darmstadt, G.); 양이온 교환기 (Adsorbex™-SCX, Cat. No. 19846), 역상 RP8 (Cat. No. 9362) 등을 포함할 수 있다.
하이드로겔은 중합체 주쇄의 기능성 잔기에 작은 가교 분자가 부착됨으로써 중합체 쇄 사이 및 그 내부에 가교가 생성되는, 가교결합으로 알려진 과정에 의해 형성된다. 종래의 하이드로겔의 구조적 일체성은 가교결합에 사용된 공유 화학을 기초로 하는데, 이는 전형적으로 반응을 시기 적절한 방식으로 촉진시키는 촉매를 필요로 한다. 촉매는 잠재적으로 주변 조직에 손상을 주기 때문에, 촉매의 존재는 특히 수술적 적용에 있어서 하이드로겔의 의학적 용도를 방해한다. 따라서, 미국 특허 제6,949,590호 (Ratner et al.)에 개시된 바와 같이 화학적 가교결합 촉매의 사용 없이 급속하게 중합될 수 있는 하이드로겔이 바람직하다.
전형적으로 하이드로겔은, 수소 결합 형성 또는 공유 결합의 결과로서 두드러진 수-결합 특징을 갖는 친수성 중합체에 의해 형성된 하이드로겔 또는 겔을 포함할 수 있다. 친수성 중합체는 물 중에서 그 자체의 중량 이상을 흡수할 수 있다. 바람직하게는 친수성 중합체는 중합체와 물의 합을 기준으로 적어도 50％, 적어도 60％ 또는 75-99.5 중량％, 특히 90-99 중량％의 물을 함유할 수 있다. 친수성 중합체는 약 80 ℃까지, 바람직하게는 적어도 90 ℃까지의 온도에서 결합이 원상태로 남아있도록 하는 구조를 가져야 한다. 임의로, 친수성 유기 용매, 예를 들면 알콜, 아세톤, 글리콜, 글리세롤 또는 폴리글리콜이 존재할 수도 있지만, 그런 경우 물을 기준으로 바람직하게는 20 중량％ 미만, 특히 5 중량％ 미만으로 존재한다.
친수성 중합체는 비-제한적 예로는 아크릴산 또는 (메트)아크릴산 또는 그의 염, 알킬 또는 히드록시알킬 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴아미드, 비닐피롤리돈 및/또는 비닐 알콜의 중합체 또는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 또는 임의로 가교결합된, 임의로 변형된 폴리사카라이드, 예를 들면 전분, 셀룰로스, 구아 검, 크산탄 및 다른 폴리사카라이드 및 그의 검 및 유도체, 예를 들면 히드록시에틸-, 히드록시프로필- 또는 카르복시메틸-셀룰로스 또는 -전분일 수 있다. (폴리)아크릴레이트로 변형된 폴리사카라이드도 마찬가지로 적합하다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 히드록시알킬 (메트)아크릴레이트 단위 및/또는 (메트)아크릴아미드 단위를 함유하며, 여기서 (메트)아크릴아미드 기는 N-알킬화 또는 N-히드록시알킬화될 수 있다. 친수성 중합체를 구성할 수 있는 단량체의 예로는 특히 히드록시에틸 메타크릴레이트 및 히드록시프로필 메타크릴레이트, 디히드록시프로필 메타크릴레이트, 히드록시에톡시에틸 메타크릴레이트, 또한 그의 에톡실화 유사체, 디(히드록시에틸)아미노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드, N-히드록시에틸메타크릴아미드, N,N-비스(히드록시에틸)메타크릴아미드, 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 및 상응하는 아크릴레이트 및 아크릴아미드, N-비닐피롤리돈 등이 있다. 이들은 예를 들어, 0.1-2 중량％의 에틸렌 디메타크릴레이트, 옥시디에틸렌 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트, N,N-메틸렌비스메타크릴아미드 등으로 가교결합될 수 있다. 또한, 무수말레인산 기를 갖는 중합체에 의해 얻어질 수 있는 화학식 >C(CONH2)-C(COOH)<를 갖는 카르바모일 및 카르복실 단위를 함유하는 가교결합된 중합체, 예를 들면 C9H18 쇄로 가교결합된 비닐 메틸 에테르/무수말레인산 공중합체 (암모니아로 처리됨)가 적합하다.
겔화가능한 물질은 바람직하게는 트롬빈, 알부민-피브리노겐, 히알루로난, 셀룰로스 중합체, 아크릴 중합체, 가수분해가능한 중합체 및 가교결합가능한 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분이다. 추가로 친수성 성분은 50 중량％ 이상, 75 중량％ 이상 또는 80 중량％ 이상의 혈청, 혈청 분획; 알부민, 젤라틴, 피브리노겐, 및 혈청 단백질의 용액을 포함하는 것으로 기재될 수 있다. 또한, 소수성 단백질의 수 용해성 유도체가 사용될 수 있다. 예로는 콜라겐, 엘라스틴, 키토산, 및 히알루론산의 용액을 들 수 있다. 또한, 주요 구조에서 또는 부속 구조로서 하나 이상의 치환, 결실 또는 부가를 갖는 하이브리드 단백질을 사용할 수 있다. 제1 조성물 및 제2 조성물은 둘 다 바람직하게는 분무에 의해 적용된다.
따라서 겔 또는 하이드로겔은 바람직하게는 반고체 상태이며, 그 결과 액체인 물은 승온에서도 누출될 수 없다. 동시에, 겔 또는 하이드로겔은 물과 사실상 동일한 높은 열용량을 갖는다.
미세입자는 약 0.25 내지 1000 마이크로미터의 평균 (중량 평균 또는 수 평균) 크기를 갖는 임의의 다공성 입자일 수 있다. 입자는 일반적으로 약 1 내지 1000 마이크로미터 또는 1 내지 500 마이크로미터의 크기를 가질 수 있지만, 크기는 특정 용도 또는 환자 유형에 알맞게 당업자에 의해 변화될 수 있으며 임의로 선택된 크기를 갖는 입자를 지지하는 캐리어의 능력에 따라 달라진다. 본 발명의 실시에 있어서 유용한 특정 물질의 예는 폴리사카라이드, 셀룰로스, 중합체 (천연 및 합성), 무기 옥사이드, 세라믹, 제올라이트, 유리, 금속, 및 복합물의 종류에 속하는 다공성 물질을 포함한다. 바람직한 물질은 물론 비-독성이며 무균 공급물로서 제공된다. 폴리사카라이드는 그의 용이한 생체이용성 및 적당한 가격으로 인해 바람직하다. 다공성 미립자 폴리사카라이드는 전분, 셀룰로스 및/또는 펙틴으로서 제공될 수 있으며, 심지어 키틴이 사용될 수 있다 (예를 들어, 새우, 게 및 바닷가재 유래의 동물 공급원). 단백질 (당단백질, 특히 글리코렉틴을 형성함) 또는 지질 (당지질)과 사카라이드의 회합으로서 기술되어 있는 글리코사카라이드 또는 글리코컨쥬게이트가 또한 유용하다. 이러한 글리코컨쥬게이트는 세포막에서의 올리고머 당단백질인 것으로 보인다. 어떤 경우, 모든 유용한 물질은 혈액 액체 및 저분자량 혈액 성분이 표면에 흡수되고/되거나 입자의 표면에 흡수되기에 충분히 다공성이어야 한다. 전체 입자에 걸친 다공성은 흔히 입자의 표면을 거칠게 하거나 또는 표면을 단순히 에칭하는 것보다 오히려 더 쉽게 달성된다. 미세입자는 바람직하게는 본 발명의 기술에 따라 적용된 조성물 중에서 5 중량％ 이상, 8 중량％ 이상, 10 중량％ 이상 또는 15 중량％ 이상의 총 고체 (즉, 물 또는 용매를 포함하지 않음)를 포함한다.
세라믹 물질은 무기 옥사이드, 예를 들면 실리카, 이산화티탄, 산화지르코늄, 산화아연, 산화주석, 산화철, 산화세슘, 산화알루미늄, 및 다른 금속, 알칼리 토금속, 전이금속, 또는 반금속성 화학 성분의 옥사이드, 및 이들의 혼합물의 콜로이드 분산액의 탈수, 소결 또는 졸-겔 축합으로부터 제공될 수 있다. 당업자라면 무기 옥사이드 입자의 초기 분산액 크기 또는 졸 크기, 탈수 속도, 탈수 수행 온도, 조성물내 전단 속도, 및 탈수 시간을 선택함으로써 입자의 다공성 및 그의 크기를 쉽게 조절할 수 있다.
셀룰로스 입자에 대하여, 천연 셀룰로스 또는 합성 셀룰로스 (셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 등을 포함함)는 미국 특허 제5,817,381호에 기재된 기술 및 이 문헌에 기재된 다른 셀룰로스 조성물 처리 방법 (셀룰로스 기재 물질의 다공성 입자, 섬유 및 미세섬유를 제공할 수 있음)에 따라 파열되거나 확장될 수 있다. 다공성 물질이 셀룰로스 또는 다른 조성물의 것인지와는 무관하게 특정 용도에 대해 너무 클 수 있는 크기를 갖는 경우, 입자를 적정 크기로 연마하거나 분쇄할 수 있다. 이는 직접 모르타르(mortar) 및 페스틀 밀링(pestle milling), 볼 밀링(ball milling), 크러싱(crushing) (힘이 모든 다공성을 압착하지 않는 경우), 유동층 탈응집 및 크기 감소, 및 임의의 다른 이용가능한 물리적 과정에 의해 수행할 수 있다. 원료 물질의 크기가 제공된 입자 크기보다 더 커야 하는 경우, 평균 입자 크기가 목적하는 범위내일 때까지, 조절된 전단 조건하에서 작은 입자를 결합제 또는 접착제와 응집시키거나 함께 결합시킬 수 있다.
1) 용해성이 다른 물질 및 보다 용해성인 물질의 후속 용해를 이용한 공분산(codispersion), 2) 에멀젼 또는 분산액으로부터의 입자 형성 (액체 성분은 형성 후 고체 입자로부터 제거되거나 증발됨), 3) 소결 또는 융합된 입자 사이에 다공성을 남겨두도록 하는 입자의 소결, 4) 입자와 서서히 용해되는 결합제와의 결합 및 조절된 양의 결합제의 부분적 제거, 5) 2개의 성분, 2개의 상 시스템을 갖는 입자의 제공 (한가지 성분은 (열 분해, 용해, 분해, 화학적 반응, 예를 들면 화학적 산화, 공기(aerial) 산화, 화학적 분해 등에 의한 방식으로) 다른 고체 성분보다 더 쉽게 제거됨), 및 상이한 또는 특정 유형의 조성물 및 물질로부터 다공성을 발생시키는 다른 공지된 과정과 같은 공지된 제조 기술에 의해 많은 물질들에 다공성을 부가할 수 있다. 특정 응고 촉진 포맷에서 표면 다공성만이 요구되는 경우, 표면 에칭 또는 마찰은 목적하는 표면 다공성을 제공하는데 있어서 충분할 수 있다.
특정의 바람직한 시판 물질은 폴리사카라이드 비드(bead), 예를 들면 파마시아 랩스(Pharmacia Labs)사 제품인 세파덱스(Sephadex(상표명)) 비드로서 이용할 수 있는 덱스트란 비드를 포함한다. 이 비드는 수술에서 표면의 괴사조직제거에 대한 보조제로서 통상적으로 사용되어, 봉합된 상처로부터의 반흔 조직 및 손상 조직을 제거하는데 도움을 준다. 이러한 유형의 다공성 비드 (및 다른 유형의 다공성 비드, 예를 들면 가교결합된 전분으로부터 형성된 비드)를 혈액이 존재하는 개방 상처부에 적용하면 지혈을 촉진하고, 응고 형성을 가속화하며, 혈액 손실 및 상처 부위를 지속적으로 세정해야할 필요성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 다공성 입자 및 다공성 비드에 대해 바람직한 폴리사카라이드 성분은 흔히 가교결합된 폴리사카라이드, 예를 들면 가교결합된 덱스트란 (폴리[베타-1,6-안히드로글루코스]) 또는 전분 (폴리[알파-1,4-안히드로글루코스])로부터 제조될 수 있다. 덱스트란은 고 분자량의 수-용해성 폴리사카라이드이다. 덱스트란은 인간에 의해 대사되지 않고, 비독성이며, 대부분의 인간을 비롯한 대부분의 동물의 조직에서 충분히 관용성이다. 용해된 덱스트란은 혈장 대체물로서 폭넓게 사용되어 왔다. 유사하게, 전분을 에피클로로히드린과 가교결합시켜 제조한 비드는 지혈제로서 유용하며, 조직에서 충분히 관용성이다. 전분 입자는 조직 알파-아밀라제에 의해 효소적으로 분해되며 상처 부위로부터 급속하게 제거된다. 특별히 유용한 폴리사카라이드의 기술에서 구체적으로 언급된 세파덱스(상표명) 비드는 에피클로로히드린과 가교결합된 덱스트란을 포함한다. 이러한 비드는 소정의 공극 크기를 갖는 다양한 비드 크기 (예, 10 내지 100 마이크로미터)로 이용될 수 있다. 대략 5 내지 75 부피％의 공극 크기가 상업적으로 이용될 수 있으며 5 내지 85 부피％로 확장될 수 있거나 또는 상기 기재된 유형의 비드들 중에서 그러한 특성을 갖도록 제조될 수 있는 것으로 여겨진다. 공극의 크기는, 공극 크기가 입자 또는 비드의 가장 큰 직경이 0.5％ 또는 1 내지 15％인 분자 체(seive)로서 작용하도록 조절될 수도 있다. 세파덱스(상표명) 비드는 체로서 사용되는 동안 분자의 분자량 컷오프에 대하여 조절된 공극 크기를 갖도록 촉진되는데, 예를 들어 컷오프 분자 직경은 약 5,000 달톤 내지 200,000 달톤 사이의 여러 간격에서 제공된다. 예를 들어, 특히 75,000 달톤 초과의 분자량 크기에 대하여 컷오프 값이 존재한다. 이는 구체적으로 약 10 내지 40 마이크로미터의 입자 크기를 암시한다. 이러한 비드는 물을 급속하게 흡수해서 여러 차례 그의 원래의 직경 및 부피로 (예, 5회에서 20회 만큼 많이 그의 원래의 부피로) 팽창한다. 유사한 기술을 이용해서 세파덱스(상표명) 입자와 유사한 특성을 갖는 가교결합된 전분 비드를 제조할 수 있다. 다른 용해성 폴리사카라이드, 예를 들면 나트륨 알기네이트 또는 키토산을 이용해서 조절된 다공성 및 크기를 갖는 가교결합된 비드를 제조할 수 있다.
입자의 다공성은 최종 용도 및 조성물의 특정 설계에 따라 달라질 수 있다. 비-제한적 평가에서, 입자의 유효 부피는 적어도 2 부피％에서 75 부피％ 만큼 많은 공극을 포함해야 하는 것으로 여겨진다. 보다 정확하게는, 입자의 구조적 강도와 충분한 흡수성 사이의 균형을 확보하기 위해, 더 바람직한 범위는 공극 공간으로서 약 5-60 부피％ 또는 8-40 부피％이다.
본 발명의 2-성분 조성물을 별도로 함유시킨 다음, 분무 또는 다른 물리적 적용 (층류(laminar flow) 적용, 와이프(wipe), 드립(drip) 및 와이프 등이 있지만, 적용 속도 및 상대적 균일성 면에서 분무가 바람직함)에 의해 별도로 적용할 수 있다. 분무는 액체 또는 기체상 지지될 수 있다. 적용 속도 (총 적용 시간, 속도 및 부피에 대한 모두)는 조절될 수 있다. 또는, 두가지 물질을 함유하기에 앞서 함께 혼합할 수 있거나 또는 적용 시간 직전에 혼합할 수 있다. 이러한 특징 및 다른 특징은 하기 비-제한적 실시예를 검토한 후에 추가로 인식될 것이다.
실시예 1.
10 그램의 전분 입자 (MPH, Medafor, Inc)를, 0.9％ 염화나트륨 및 0.01％ 에반스 블루 다이(Evans Blue Dye)를 함유하는 10 ml의 용액과 배합하였다. 생성된 슬러리를 혼합하고, 건조시키고, 모르타르 및 페스틀로 분쇄하여 100-마이크로미터 스크린에 통과시켰다. 생성된 밝은 청색 분말을, 건조 분말 또는 액체의 미세 연무를 생성시킬 수 있는 이산화탄소-작동식 분무 적용기 (Genuine Innovations, Tucson, AZ)에 로딩하였다. 0.5％ 나트륨 알기네이트의 용액을 제2 분무 적용기에 로딩하였다. MPH 분말을 신선한 소 간 조각의 표면에 분무하여 건조 시각화(visible) 층을 형성시켰다. 이후, 표면이 습윤된 것으로 나타날 때까지 0.5％ 나트륨 알기네이트 용액을 분무하였다. 이어서, 습윤된 표면에 MPH 입자를 재분무하고, 나트륨 알기네이트의 추가의 층을 재분무하였다. MPH 입자로부터의 칼슘의 확산은 칼슘 알기네이트와 전분 입자의 부착성 투명 코팅을 조직의 표면에 형성시켰다.
실시예 2.
MPH 입자를 분무기에 로딩하고, 신선한 소 간의 표면에 적용하였다. 입자는 습윤된 표면에 들러붙었으며, 백색의 건조한 층으로서 축적되었다. 인간 혈청 알부민 (25％, 무균 용액, ZLB Bioplasma™ AG)을 다른 분무 장치에 로딩하고, 표면이 광택을 가지며 습윤된 것으로 보일 때까지 MPH 층에 분무하였다. 절차를 반복하고 표면이 건조된 것으로 보일 때까지 MPH의 최종 코팅을 적용하였다. 생성된 필름을 조사하였으며, 이는 간 조직에 부착된 증점된 겔인 것으로 나타났다.
실시예 3.
5 그램의 MPH 입자를 20,000 단위의 동결건조된 소 트롬빈 (Sigma Chemical, St Louis)과 혼합하고, 모르타르에서 약간 분쇄시키고, 100-마이크로미터 체를 통해 스크리닝하였다. 입자를 분무기에 로딩하고, 신선한 소 간의 표면에 적용하였다. 이어서, 1 ml 당 소 피브리노겐 6 mg이 첨가된 인간 혈청 알부민 (25％, 무균 용액, ZLB Bioplasma AG)을 MPH 코팅 상에 분무하였다. MPH 입자로부터의 트롬빈 확산은 피브리노겐을 급속하게 중합시킴으로써 MPH 입자가 포획된 피브린 필름을 형성시켰다. 생성된 코팅은 조직 표면에 강하게 부착되었다.
실시예 4.
체중이 40 kg인 돼지를 마취시키고, 수술 준비를 하였다. 정중선 개복술을 수행하고, 내장을 노출시켰다. 10 ml의 혈액을 채혈 및 원심분리하여 시트레이트화 혈장 약 5 ml을 얻었다. 혈장을 분무 적용기에 로딩하였다. 이어서, 건조한 표면이 얻어질 때까지, 실시예 1로부터의 MPH 분말을 돼지의 노출된 내장에 분무하였다. 그 다음, 혈장을 MPH 코팅에 분무시켜 표면을 약간 습윤시켰다. 부착성 겔이 형성되었다. 과정을 반복하여 MPH/혈장의 추가의 층을 생성시켰다. 혈청 및 MPH 입자의 단단한 겔이 형성되었다. 약 5분 이내에, MPH 입자로부터의 칼슘 확산은 혈장의 응고를 개시하여 내장에 단단한 불투명 층을 형성시켰다.
실시예 5.
실시예 4에서의 돼지로부터의 내장 일부를 노출시키고, 실시예 2로부터의 MPH-트롬빈/알부민-피브리노겐 제제를 적용하였다. 용액의 적용 후, 피브린/MPH의 부착성 겔 코팅이 내장 표면에 형성되었다.
실시예 6.
하기 세가지 제제를 신선한 소 간의 조각에 적용하였다:
A. 0.015g MPH + 0.12g 가교결합된 히알루로난 (SepraGel Sinus, Genzyme)
B. 0.15g 가교결합된 히알루로난 (SepraGel Sinus, Genzyme)
C. 0.31g 물 + 0.53g 가교결합된 히알루로난 (SepraGel Sinus, Genzyme)
간의 기울어진(angled) 표면 (즉, 거의 수직임)에서 제제 A를 제제 B와 비교하였다. 제제 A는 제제 B보다 간에 더 잘 부착되었다. 이후, 간이 물 흡수를 중단할 때까지 (즉, 최상층이 백색 상태로 있을 때까지) MPH를 간의 수평 표면에 분무하였다. 이어서, 제제 C를 동일한 수평 표면에 분무한 다음, MPH를 더 분무 적 용하였다. 이와 같이 형성된 층은 적용 표면을 완전히 덮었으며 이 표면에 부착하였다.
제제 A 및 B를 갖는 간을 염수에 액침시켰다. 5분간 담근 후에 미량물질은 나타나지 않았다. 그러나, 제제 C에 놓인 몇방울의 염수는 MPH/히알루로난 층을 용해시키지 않았지만, 상기 층에 점액 층의 것과 유사한 감촉을 제공하였다.
실시예 7
시트레이트화된 양의 혈액을 원심분리함으로써 혈소판 부족 혈장을 얻었다. 상등액을 MPH와 손으로 혼합하고, 물리적 점조도(consistency)를 관찰하였다.
비율(혈장 ml/MPH g) 점조도
2 거침(chunky), 건조함, 비 응집성(not cohesive)
4 더 매끄럽지만, 여전히 매우 응집성은 아님
5 거의 응집성임, 난백(egg white)과 유사한 "피킹(peaking)"을 달성하기 시작함
8 피킹, 겔-유사
9 피킹, 겔-유사
10 보다 묽은 상태이지만, 여전히 겔임
따라서, 혈소판 풍부 혈장을 MPH 입자와 적정비로 혼합함으로써 트롬빈을 가하지 않고 겔이 형성될 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 겔은 혈소판 붕푸 혈장을 상처 표면에 적용하는 경우에 바람직하다.
실시예 8:
시트레이트화된 양의 혈액을 MPH와 손으로 혼합하고, 물리적 점조도를 관찰하였다.
비율(혈액 ml/MPH g) 점조도
혈액 단독 액체, 플라스틱 쟁반에서 응고되지 않음
5 피킹, 강한 겔
10 피킹, 약한 겔
상기 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 물질은 내장 부위에 도달하거나 노 출된 큰 조직 표면을 급속하게 덮기가 어려운 경우에 적용될 수 있는 미세 분무로서 적용될 수 있다. 제제는 신속하게 겔을 형성해서 표면에 부착하는 유동성 혼합물로서 제조될 수 있다. 입자 매트릭스 또는 액체 중합체 용액에 혼입되는 추가의 물질은 새로 형성된 겔에서 추가의 변화에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 실시예 2의 혈청 알부민/MPH 겔은, 실시예 3에서 입증된 바와 같이 MPH 입자로부터 확산하는 트롬빈과 상호작용하는 알부민 용액 중 피브리노겐으로부터 형성된 피브린 매트릭스로의 포획에 의해 안정화될 수 있다. 또한, 실시예 1에서, MPH 입자의 작용에 의해 겔화된 나트륨 알기네이트 필름은 입자로부터 방출된 칼슘 이온과 후속적으로 반응하여 초기 겔보다 조직내에 더 오랜 시간 동안 머무르는 불용성 겔을 형성할 수 있다. 상기 두가지 용액으로 혼입된 물질의 반응에 의해 변화된 겔 필름을 형성하는 이러한 능력은 변화하는 특성을 갖는 필름을 생성시키는데 사용될 수 있으며 본 발명의 유용한 특징이다. 폭넓게 다양한 가능한 제2 반응은 적절한 물질 선택에 의해 달성할 수 있다. 입자는 다양한 반응성 기, 예를 들면 아미노, 카르보닐 또는 카르복실로 유도체화될 수 있다. 중합체 물질내의 상보적 반응성 기들이 반응해서 이온 착물, 쉬프 염기 또는 유사한 안정화 결합을 형성시킬 수 있다.
건조 입자는 형성된 중합체 겔을 고정하는데 사용될 수 있는 가교결합 시약에 대한 캐리어로서 사용될 수도 있다. 입자와 중합체 용액의 조합에 의해 형성된 겔은 입자와 중합체 용액 사이의 계면에서 농축된 반응 경계를 형성한다. 이는 반응 속도를 증가시키며, 따라서 통상적으로는 반응하는데 오래 걸리는 화학반응을 이용해서 즉석 겔을 형성시킬 것이다.

Claims (20)

  1. 5,000 달톤 내지 200,000 달톤 사이의 분자량 컷오프(cutoff)의 공극 크기를 갖는 건조 미세다공성 입자를 포함하는 자유-유동성 유체 물질의 제1 조성물의 공급원;
    제1 조성물의 미세다공성 입자의 분자량 컷오프보다 높은 분자량을 가지며, 가교결합 성분을 필요로 하지 않고 미세다공성 입자와의 조합시에 하이드로겔을 형성할 수 있는 하나 이상의 수-용해성 중합체를 포함하는 자유-유동성 유체 물질의, 수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼으로서의 제2 조성물의 공급원; 및
    제1 조성물 및 제2 조성물을 환자의 조직 표면에 개별적으로 적용하여 조직 표면 상에 하이드로겔을 형성하기 위한 적용기
    를 포함하는, 환자의 조직 표면에 처치용 조성물들을 적용하기 위한 키트.
  2. 제1항에 있어서, 자유-유동성 유체 물질의 제2 조성물이 액체로서 제공된 것인 키트.
  3. 제2항에 있어서, 제1 조성물을 적용하기 위한 분무기를 포함하는 키트.
  4. 제3항에 있어서, 제2 조성물을 적용하기 위한 분무기를 포함하는 키트.
  5. 제1항에 있어서, 자유-유동성 유체 물질의 제2 조성물이 하나 이상의 친수성 중합체를 포함하는 것인 키트.
  6. 제1항에 있어서, 미세다공성 입자가 그 표면 상에 하나 이상의 수-용해성 중합체가 농축되는 것인 키트.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 수-용해성 중합체가 가교되어 하이드로겔을 형성하는 것인 키트.
  8. 제1항에 있어서, 미세다공성 입자가 폴리사카라이드, 셀룰로스, 천연 중합체, 합성 중합체, 무기 옥사이드, 세라믹, 제올라이트, 유리, 금속 및 복합물로 이루어진 군으로부터 선택된 다공성 물질을 포함하는 것인 키트.
  9. 제1항에 있어서, 제1 조성물이 조직 표면에 적용된 후에 제2 조성물이 적용되는 것인 키트.
  10. 제1항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 동시적으로 조직 표면에 적용되는 것인 키트.
  11. 제1항에 있어서, 제1 조성물의 적용을 1회 초과로 할 수 있는 키트.
  12. 제1항에 있어서, 제2 조성물의 적용을 1회 초과로 할 수 있는 키트.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020097009692A 2006-10-13 2007-10-11 미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법 KR101121480B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/580,372 2006-10-13
US11/580,372 US20070086958A1 (en) 2005-10-14 2006-10-13 Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
PCT/US2007/021732 WO2008048468A1 (en) 2006-10-13 2007-10-11 Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090093953A KR20090093953A (ko) 2009-09-02
KR101121480B1 true KR101121480B1 (ko) 2012-02-28

Family

ID=39314329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097009692A KR101121480B1 (ko) 2006-10-13 2007-10-11 미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070086958A1 (ko)
EP (1) EP2076246B1 (ko)
JP (1) JP5087628B2 (ko)
KR (1) KR101121480B1 (ko)
CN (1) CN101583348B (ko)
AU (1) AU2007313408B2 (ko)
CA (1) CA2673646C (ko)
ES (1) ES2623439T3 (ko)
HK (1) HK1135609A1 (ko)
WO (1) WO2008048468A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070087061A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components
US20090175926A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-09 Adams Theodore P Topical burn treatment
CN104888263B (zh) * 2008-01-14 2018-11-30 北京环球利康科技有限公司 生物相容性止血、防粘连、促愈合、外科封闭的变性淀粉材料
JP5569398B2 (ja) 2008-02-29 2014-08-13 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 止血および／または創傷治癒を促進するための装置
EP2822474B1 (en) 2012-03-06 2018-05-02 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
AU2013275758B2 (en) 2012-06-12 2015-03-12 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
AU2014283170B2 (en) 2013-06-21 2017-11-02 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
CN103349791B (zh) * 2013-07-29 2014-12-24 广西信业生物技术有限公司 一种新型微孔医用止血材料及其制备方法
JP6489485B2 (ja) 2013-12-11 2019-03-27 フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物
BR112017007466B1 (pt) 2014-10-13 2021-03-02 Ferrosan Medical Devices A/S método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
CN104861177B (zh) * 2015-04-27 2017-10-10 苏州大学 具有凝血酶响应性溶栓能力的水凝胶材料以及制备方法
US10918796B2 (en) 2015-07-03 2021-02-16 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
WO2018164358A1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-13 (주)진우바이오 히알루론산염 필름의 제조방법 및 이로부터 제조된 히알루론산염 필름
US11007299B2 (en) * 2017-11-08 2021-05-18 Ethicon, Inc. Hemostatic paste having surface enriched with hemostasis-promoting agents and devices for delivery
KR101991035B1 (ko) * 2017-11-14 2019-06-19 한국세라믹기술원 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤 및 이의 용도
AU2019266529A1 (en) 2018-05-09 2020-12-03 Ethicon Inc. Method for preparing a haemostatic composition
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
US11446256B1 (en) 2021-08-20 2022-09-20 Advantice Health, Llc Aqueous wound healing formulation
CN115025279B (zh) * 2022-06-30 2023-03-28 西安交通大学 预防术后粘连的可喷涂天然水凝胶体系及其制备和应用
CN115770323B (zh) * 2022-12-22 2024-01-16 稳得希林(沈阳)生物科技有限公司 一种重组胶原蛋白凝胶敷料及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030108511A1 (en) * 1998-08-14 2003-06-12 Sawhney Amarpreet S. Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
US20060060461A1 (en) * 2002-12-21 2006-03-23 Karl Kerzog Electrical appliance housing

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2039082A (en) * 1936-04-28 Sealing wounds and method of
US1224009A (en) * 1916-12-20 1917-04-24 Charles A Niemann Milk-strainer.
US2438450A (en) * 1945-02-17 1948-03-23 Standard Oil Dev Co Drying of microspherical gelas
US3247133A (en) * 1956-06-18 1966-04-19 American Mach & Foundry Method of forming graft copolymer ion exchange membranes
US3166432A (en) * 1959-05-07 1965-01-19 Xerox Corp Image development
US3081698A (en) * 1960-03-04 1963-03-19 Electrostatic Printing Corp Electrostatic printing system
US3238100A (en) * 1963-07-23 1966-03-01 American Maize Prod Co Starch phosphate film composition and method of dressing wounds with same
US3238259A (en) * 1963-10-24 1966-03-01 Dow Chemical Co Polyhalobicyclo-[2.2.1]-hept-5-en-2-yl benzyl guanidines
US3573058A (en) * 1967-01-30 1971-03-30 Swift & Co Microcrystalline cellulose compositions co-dried with hydrocolloids
US3579628A (en) * 1967-07-03 1971-05-18 Johnson & Johnson Dressing film
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3949089A (en) * 1969-06-23 1976-04-06 Burroughs Wellcome Co. Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents
US3653925A (en) * 1969-09-18 1972-04-04 Gen Mills Inc Method of preparing gluten containing films and coatings
US3664844A (en) * 1970-02-10 1972-05-23 Devro Inc Edible collagen film
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3936573A (en) * 1971-07-02 1976-02-03 Ncr Corporation Microcapsule having hydrophilic wall material and containing water soluble core material
US3876738A (en) * 1973-07-18 1975-04-08 Amf Inc Process for producing microporous films and products
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives
US3949130A (en) * 1974-01-04 1976-04-06 Tuff Spun Products, Inc. Spun bonded fabric, and articles made therefrom
CA1095663A (en) * 1975-02-12 1981-02-17 John Gordy Pulping process
JPS51145474A (en) * 1975-06-10 1976-12-14 Kuraray Co Ltd A blood dialysis membrane with outstanding dialysis performance and a process for producing it
US4010259A (en) * 1975-07-17 1977-03-01 Johansson J A Olof Disinfectants containing iodine complexed to a hydrophilic organic carrier
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
DE2646879A1 (de) * 1975-10-21 1977-05-05 Takeda Chemical Industries Ltd Matrix aus einem in wasser unloeslichen beta-1,3-glucangel und verfahren zu ihrer herstellung
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4192727A (en) * 1976-08-24 1980-03-11 Union Carbide Corporation Polyelectrolyte hydrogels and methods of their preparation
US4071145A (en) * 1976-10-04 1978-01-31 Guinn David C Pivotal and releasable rat hole assembly
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
GB1591490A (en) * 1977-08-04 1981-06-24 Abbott Lab 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4192900A (en) * 1978-10-12 1980-03-11 Merck & Co., Inc. Texturized starch products
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
JPS55148209A (en) * 1979-04-27 1980-11-18 Kuraray Co Ltd Hollow ethylene-vinyl alcohol membrane and its production
US4374702A (en) * 1979-12-26 1983-02-22 International Telephone And Telegraph Corporation Microfibrillated cellulose
US4318819A (en) * 1980-02-25 1982-03-09 Uop Inc. Chiral supports for resolution of racemates
US4251444A (en) * 1980-04-07 1981-02-17 American Home Products Corporation Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors
US4378381A (en) * 1980-10-31 1983-03-29 International Telephone And Telegraph Corporation Suspensions containing microfibrillated cellulose
US4372116A (en) * 1981-01-26 1983-02-08 Mechanical Technology Incorporated Stirling engine control mechanism and method
ATE13810T1 (de) * 1981-06-25 1985-07-15 Serapharm Gmbh & Co Kg Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundabdeckung.
US4373519A (en) * 1981-06-26 1983-02-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composite wound dressing
US4728642A (en) * 1982-04-22 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating wounds with granules and dressing
JPS59148727A (ja) * 1983-02-09 1984-08-25 Toyo Soda Mfg Co Ltd 有機物の精製及び濃縮方法
JPS6079952A (ja) * 1983-10-07 1985-05-07 山陽国策パルプ株式会社 積層板の製造法
FR2555589B1 (fr) * 1983-11-30 1986-05-16 Choay Sa Nouveaux derives du dextrane a activites anticoagulante en anti-inflammatoire, leur procede de preparation et utilisation de ces derives en tant qu'anticoagulants et en tant que substituts du plasma sanguin
US4822349A (en) * 1984-04-25 1989-04-18 Hursey Francis X Method of treating wounds
US4512057A (en) * 1984-04-30 1985-04-23 The Singer Company Floor care appliance
US4915971A (en) * 1984-07-09 1990-04-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for making an edible film and for retarding water transfer among multi-component food products
US5206159A (en) * 1984-11-01 1993-04-27 Miles Inc., As Legal Successor By Merger With Technicon Instruments Corp. Polymer particles containing colloidal iron oxide granules for use as a magnetically responsive reagent carrier
US4806203A (en) * 1985-02-14 1989-02-21 Elton Edward F Method for alkaline delignification of lignocellulosic fibrous material at a consistency which is raised during reaction
SE443584B (sv) * 1985-03-07 1986-03-03 Gambro Dialysatoren Sett att framstella en semipermeabel halfiber
SE457770B (sv) * 1985-05-23 1989-01-30 Pharmacia Ab Foerfarande foer att stabilisera en vattenhaltig dispersion av vattenabasorberade partiklar
US4661359A (en) * 1985-06-03 1987-04-28 General Mills, Inc. Compositions and methods for preparing an edible film of lower water vapor permeability
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
US4810534A (en) * 1985-10-16 1989-03-07 General Mills, Inc. Methods for preparing a low water permeability, edible film
US5180583A (en) * 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
US4814541A (en) * 1987-07-07 1989-03-21 Uop Chemical conversion process
US5006256A (en) * 1988-01-14 1991-04-09 The Standard Oil Company Affinity membranes having pendant hydroxy groups and processes for the preparation and use thereof
US5089422A (en) * 1988-02-16 1992-02-18 Research And Education Institute, Inc. Vitro bleeding time determination
US4911946A (en) * 1988-06-24 1990-03-27 The Nutra Sweet Company Carbohydrate cream substitute
US4992341A (en) * 1988-10-21 1991-02-12 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Fabrication of dual porosity electrode structure
US5202421A (en) * 1988-12-27 1993-04-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Anticoagulant substance obtained from urine and process for the preparation thereof
US5089307A (en) * 1989-05-23 1992-02-18 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Edible film and method of making same
JP2880204B2 (ja) * 1989-11-22 1999-04-05 岩城製薬株式会社 （＋）‐ホモピロピン酸の製造法
US5082684A (en) * 1990-02-05 1992-01-21 Pfizer Inc. Low-calorie fat substitute
FR2657884B1 (fr) * 1990-02-05 1994-09-02 Tm Innovation Procede pour la preparation du facteur viii humain et d'analogues du facteur viii.
US5275878A (en) * 1990-02-06 1994-01-04 Matsushita Electric Works, Ltd. Composite dielectric and printed-circuit use substrate utilizing the same
FR2660317B1 (fr) * 1990-03-27 1994-01-14 Seppic Produit filmogene destine a l'enrobage des formes solides; son procede de fabrication et produits revetus de ce produit.
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2687789B2 (ja) * 1991-08-13 1997-12-08 田辺製薬株式会社 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP3087419B2 (ja) * 1991-11-14 2000-09-11 味の素株式会社 （ｓ）−１−フェニル−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体の製造方法
DE69316231T2 (de) * 1992-10-21 1998-08-20 Cornell Res Foundation Inc Selektive, die porengrösse betreffende chemische modifikation poröser materialien
EP0596215A1 (en) * 1992-11-02 1994-05-11 Sunfive Company Ltd Applying material for protecting wound surface
US5714598A (en) * 1993-03-30 1998-02-03 Reliable Biopharmaceutical Corporation Sulfated acid amides having anticoagulant properties
JP2527132B2 (ja) * 1993-08-25 1996-08-21 清水化学株式会社 親水性多糖類よりなる外用薬組成物
US5718969A (en) * 1993-08-25 1998-02-17 Fmc Corporation Nonaggregating hydrocolloid microparticulates, intermediates therefor, and processes for their preparation
US5622834A (en) * 1993-12-01 1997-04-22 Marine Polymer Technologies, Inc. Method of isolating poly-β-1-4-N-acetylglucosamine from microalgal culture
US5858350A (en) * 1993-12-01 1999-01-12 Marine Polymer Technologies Methods and compositions for poly-β-1→4-N-acetylglucosamine cell therapy system
US5885967A (en) * 1994-03-04 1999-03-23 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5558071A (en) * 1994-03-07 1996-09-24 Combustion Electromagnetics, Inc. Ignition system power converter and controller
BR9607977A (pt) * 1995-03-23 1998-01-13 Univ Texas Sistemas de preparação fotoiniciados e redox para a obtenção de aderência melhorada de géis a substratos
DE69736777T2 (de) * 1996-03-29 2007-08-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Amidinohydrazone als protease-inhibitoren
WO2000062828A1 (en) * 1996-04-30 2000-10-26 Medtronic, Inc. Autologous fibrin sealant and method for making the same
AU3496297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6369063B1 (en) * 1997-04-14 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6524568B2 (en) * 1998-06-22 2003-02-25 Cytomedix, Inc. Enriched platelet wound healant
AU5560899A (en) * 1998-08-14 2000-03-06 Incept Llc Methods and apparatus for in situ formation of hydrogels
US6949114B2 (en) * 1998-11-06 2005-09-27 Neomend, Inc. Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites
US6060461A (en) * 1999-02-08 2000-05-09 Drake; James Franklin Topically applied clotting material
ITAL990010U1 (it) * 1999-12-14 2001-06-14 Maria Cristina Sacchi Nuova metodica di laboratorio per preparare gel e membrane piastriniche ottenute dal concentrato piastrinico.
IL134830A0 (en) * 2000-03-01 2001-05-20 Chay 13 Medical Res Group N V Peptides and immunostimulatory and anti-bacterial pharmaceutical compositions containing them
MXPA02009031A (es) * 2000-03-14 2004-08-19 Amylin Pharmaceuticals Inc Efectos del peptido-1(7-36) tipo glucagon en la motilidad antro-piloro.duodenal.
GB2362100B (en) * 2000-05-08 2002-05-08 Maelor Pharmaceuticals Ltd Wound gels
US6949590B2 (en) * 2002-01-10 2005-09-27 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
US6992233B2 (en) * 2002-05-31 2006-01-31 Medafor, Inc. Material delivery system
CA2536188A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Electrical devices and anti-scarring agents
DE602005027862D1 (de) * 2004-10-07 2011-06-16 Du Pont Polymer auf basis von polysaccharide für gewebekleber zur medizinischen verwendung
US7611494B2 (en) * 2005-02-08 2009-11-03 Confluent Surgical, Inc. Spray for fluent materials
US20060229670A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-12 Bates Brian L Method and a medical closure system for sealing a puncture
US7517355B2 (en) * 2005-09-08 2009-04-14 Medafor, Incorporated Method of supporting and/or applying particulate materials
US20070087061A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components
JP5765884B2 (ja) * 2006-09-25 2015-08-19 アーチャー−ダニエルズ−ミッドランド カンパニー 超吸収性表面処理カルボキシアルキル化多糖類及びその製造方法
US20130084243A1 (en) * 2010-01-27 2013-04-04 Liliane Goetsch Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders
AU2009296734B2 (en) * 2008-09-25 2016-02-18 Cephalon Llc Liquid formulations of bendamustine
US20110028412A1 (en) * 2009-08-03 2011-02-03 Cappellos, Inc. Herbal enhanced analgesic formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030108511A1 (en) * 1998-08-14 2003-06-12 Sawhney Amarpreet S. Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof
US20060060461A1 (en) * 2002-12-21 2006-03-23 Karl Kerzog Electrical appliance housing

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007313408A1 (en) 2008-04-24
JP2010506612A (ja) 2010-03-04
KR20090093953A (ko) 2009-09-02
AU2007313408B2 (en) 2011-04-21
CN101583348B (zh) 2013-05-29
WO2008048468A1 (en) 2008-04-24
EP2076246A4 (en) 2012-10-24
HK1135609A1 (en) 2010-06-11
CN101583348A (zh) 2009-11-18
EP2076246B1 (en) 2017-03-01
CA2673646C (en) 2013-09-17
US20070086958A1 (en) 2007-04-19
ES2623439T3 (es) 2017-07-11
CA2673646A1 (en) 2008-04-24
JP5087628B2 (ja) 2012-12-05
EP2076246A1 (en) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101121480B1 (ko) 미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법
US20070087061A1 (en) Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components
JP5232347B2 (ja) 血液活性組成物ならびにそれらの製造および使用のための方法
CN101991875B (zh) 介孔生物活性玻璃和壳聚糖复合多孔止血材料及制备方法
EP2203053B1 (en) Modified starch material of biocompatible hemostasis
US8912168B2 (en) Modified starch material of biocompatible hemostasis
US9289449B2 (en) Hydrogel compositions
US8512729B2 (en) Fragmented polymeric compositions and methods for their use
JP2018183611A (ja) インサイチュー架橋性ポリマー組成物およびその方法
CN101537205A (zh) 一种可降解型医用止血防粘连材料及其制备方法
CN106983905A (zh) 一种可注射型自愈合止血材料及其制备方法和应用
CN112300418A (zh) 一种可粘附高效止血微球及其制备方法
CN105126153A (zh) 一种含有凝血酶的复合止血膜及其制备方法
CN109568635B (zh) 一种原位膨胀高吸水性止血材料及其制备方法
CN117599233A (zh) 一种多功能自凝胶多糖基止血粉及其制备方法和应用
JP2022540043A (ja) 止血粉末

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150109

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160104

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170102

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180103

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190103

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200102

Year of fee payment: 9