KR101991035B1 - 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤 및 이의 용도 - Google Patents

최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 피브린-고분자 복합 수화젤의 조직재생용 지지체에서의 용도에 관한 것이다.

Description

최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤 및 이의 용도{OPTIMIZED FIBRIN-POLYMER COMPOSITE HYDROGEL AND USE THEREOF}
본 발명은 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 피브린-고분자 복합 수화젤의 조직재생용 지지체에서의 용도에 관한 것이다.
생체조직공학(tissue engineering)은 질병 또는 사고로 인하여 생체조직이나 장기의 손상을 입은 환자들에게 인공의 생체조직이나 장기를 공급할 수 있는 방법이다. 이 방법에 따르면 세포들을 3차원 구조의 다공성 고분자 지지체와 함께 바이오 리엑터에서 생체조직으로 성장된 후 외과적 수술을 통해 이식된다. 이 방법에서 사용되는 고분자 지지체는 체내 조직의 세포 외 기질에 많은 역할을 모방하게 되며, 생체적합성, 세포친화성, 기계적 성질, 생분해성 등이 생체조직공학용 지지체에서 요구되는 조건이라 할 수 있다.
피브린은 경단백질의 일종으로 혈장 속의 피브리노겐에 효소 트롬빈이 작용하여 생기는 불용성 단백질이고, 상온에서 트롬빈의 존재 하에 피브리노겐의 효소적 중합반응에 의해 수화젤(Hydrogel)을 형성한다. 수화젤은 양호한 생체적 합성을 제공하고 혈전증, 가피 형성 및 염증을 일으키는 경향이 적은 가교된 수용성의 함수 중합체로서, 조직 공학 목적에 이상적인 후보 물질이다. 피브린 젤은 체내에서 독성이 없고, 면역반응이 거의 없다고 알려져, 이와 같이 형성된 피브린 젤은 손상된 조직 및 장기의 복원에 초점을 맞춘 조직 공학 분야에서 있어서 중요한 의의가 있으며, 특히 성장 인자 단백질의 전달이 용이하여, 뼈, 피부 혈관, 연골 등의 생체 조직 재생 분야에서 피브린 젤과 관련한 많은 연구가 진행되고 있다. 그러나 피브린 젤 역시 제한된 범위의 기계적 강도를 가지는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 피브리노겐, 트롬빈 및 폴록사머(Poloxamer) 고분자의 혼합 농도, 및 수화젤 제조 반응 조건의 조절을 통해 안정한 상태로 존재하고 세포부착능을 촉진하여 조직 재생력을 극대화시킬 수 있는 피브린-고분자 복합 수화젤이 제조될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
선행문헌
1. 국제공개특허 WO 03/028779
본 발명은 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 조직재생용 지지체에서의 용도를 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 "피브린-고분자 복합 수화젤"은 적어도 피브리노겐 복합체 성분, 트롬빈 성분 및 고분자를 포함하는 3차원 네트워크를 나타내며, 이는 세포 성장 및 경시적인 생체활성 물질의 방출을 위한 스캐폴드(scaffold)로 작용할 수 있다.
제1구현예에 따르면,
본 발명은 피브리노겐, 트롬빈 및 폴록사머(Poloxamer) 고분자를 포함하는 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 피브리노겐의 함량은 피브린-고분자 복합 부피 1㎖ 당 0.1~100㎎/㎖ 인 것을 특징으로 한다. 상기 피브리노겐의 함량이 0.1㎎/㎖미만일 경우에는 젤의 형태가 제대로 유지되지 못하며, 100㎎/㎖를 초과하였을 경우에는 젤의 형태가 매우 단단해져 수화젤의 기능을 상실할 수도 있다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 트롬빈의 함량은 피브린-고분자 복합 부피 1㎖ 당 0.5~50U/㎖ 인 것을 특징으로 한다. 상기 트롬빈의 함량이 0.5U/㎖ 미만일 경우에는 젤의 형태가 유지되지 못하며, 50U/㎖를 초과하였을 경우에는 젤이 매우 단단해지는 경향이 있다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 폴록사머의 농도는 0.1-5 %(w/v)인 것을 특징으로 한다. 상기 폴록사머의 농도가 상기 0.1-5 %(w/v)를 벗어나는 경우 수화젤막의 두께, 입자의 형성을 위한 수용액의 점도가 적합하지 않을 수도 있다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 피브린-고분자 복합 수화젤은 칼슘염을 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 칼슘염의 함량은 피브린-고분자 복합 수화젤의 부피 1㎖ 당 1~100mM 인 것을 특징으로 한다. 상기 칼슘염 함량이 1mM 미만일 경우에는 칼슘 공여가 제대로 이루어지지 못하여 수화젤이 형성되지 못하며, 100mM을 초과하였을 경우에는 잉여의 칼슘으로 인해 수화젤 주변의 pH가 산성이 되는 경향이 있다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 칼슘염은 인산3칼슘, 알파인산3칼슘, 베타인산3칼슘, 인산칼슘, 인산칼슘의 다형체, 히드록시아파타이트, 탄산칼슘, 황산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 피브린-고분자 복합 수화젤은 인자 XIII을 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 피브린-고분자 복합 수화젤의 탄성강도는 1,000-10,000 Pa인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤에 있어서, 상기 피브린-고분자 복합 수화젤은 항균성 부여를 위해 항생제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다. 항생제는 당업계에 세균의 생육과 활성을 저지 또는 억제할 수 있다고 알려진 것이라면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 대표적인 예로는 암피실린(ampicillin), 젠타마이신(gentamicin), 메틸파라벤(methyl paraben), 에틸파라벤(ethyl paraben), 페니실린(penicillin), 세팔로스포린(cephalosporin), 모노박탐(monobactam), 카바페넴(carbapenem), 아미노글리코사이드(aminoglycoside), 마크롤라이드(macrolide), 테트라사이클린(tetracycline), 클로르암페니콜(chloramphnicol), 퀴놀론(quinolone), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 린코사미드(lincosamide), 메트로니다졸(metronidazole), 설폰아미드(sulfonamide), 트리메소프림(trimethoprim) 및 이들의 염이 포함되고, 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
제2구현예에 따르면,
본 발명은
(a) 수화젤 부피 1㎖ 당 0.1~100㎎/㎖의 피브리노겐 용액, 0.5~50U/㎖의 트롬빈 용액, 및 0.1-5 %(w/v) 농도의 폴록사머(Poloxamer) 고분자의 혼합용액을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 혼합용액을 상온에서 5분 내지 20분 동안 겔화시키는 단계를 포함하는, 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법에 있어서, 상기 피브리노겐 용액은 동결건조 피브리노겐에 아프로티닌을 주입하여 용해시킨 용액인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법에 있어서, 상기 피브리노겐 용액은 인자 XIII을 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 최적화된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법에 있어서, 상기 트롬빈 용액은 동결건조된 트롬빈에 염화칼슘을 주입하여 용해시킨 것을 특징으로 한다.
제3구현예에 따르면,
본 발명은 생분해성 고분자, 및 상기 생분해성 고분자 내에 충진된 상기 제1구현예에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤을 포함하는 조직재생용 지지체를 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조직재생용 지지체"는 체내의 손상된 조직 또는 그 주변에 이식되어 손상된 조직을 재생시킨 후 다시 분리되거나, 혹은 완전히 분해되어 없어지게 되는 구조체를 의미한다. 상기 조직재생용 지지체는 체외에서 분화를 유도하여 생체내에 이식되거나, 혹은 별도의 분화 유도 없이 생체내에 직접 이식되어 생체내에서 분화가 유도되도록 할 수 있다. 상기 조직재생용 지지체는 체내에 이식되어 신생 혈관이 형성될 때까지는 체액을 통하여 산소와 영양분을 공급받으며, 또한 혈관의 생성(angiogenesis)을 통하여 혈액의 공급이 이루어지면서 증식하여 새로운 조직이나 장기로 형성된다.
본 명세서에서 “생분해성 고분자를 포함하는 조직재생용 지지체“는 생분해성 고분자로 이루어진 매트릭스로서 공극을 갖는 매트릭스를 의미한다. 상기 공극을 갖는 고분자 지지체는 생분해성 고분자로부터 통상의 방법, 예를 들면 염추출법, 발포법, 유화동결법, 열접착법, 3차원 프린팅, CAD-CAM 등의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Kim 등의 방법(Biofabrication 2009; 1: 1-7)에 따라 자유 임의 형상 제작 방법(solid free-form fabrication method)에 따라 공극을 갖는 고분자 지지체를 형성시킬 수 있다. 상기 공극의 형상은 원형, 사각형 등의 다양한 형태일 수 있다. 상기 공극의 크기는 약 10 ㎛ ∼ 1,000 ㎛ 범위일 수 있으며, 이때 상기 공극의 크기는 원형일 경우 직경, 사각형일 경우 가로 또는 세로의 길이를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "생분해성 고분자"는 pH 6-8인 생리적 용액(physiological solution)에 노출되었을 때 분해되는 고분자를 의미하며, 바람직하게는 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 고분자를 의미한다.
본 발명에 따른 조직재생용 지지체에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(카프로락톤), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시부틸레이트) 및 폴리(하이드록시발러레이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조직재생용 지지체에 있어서, 상기 조직은 심장, 간, 피부, 골, 신경, 또는 췌장인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시예 2에 따른 피브린-고분자 복합 수화젤의 G' 및 G" 측정 결과를 나타낸다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이하의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
실시예 1. 피브린 -고분자 복합 수화젤의 제조
피브리노겐 용액(피브리노겐 90mg, factor XIII 60 U, 및 Kallikrein Inhibitor Unit 1000) 및 트롬빈 용액[0.6% (w/v) calcium chloride solution 400 IU/mL]을 Greenplast kit로 제조하였다. 피브리노겐 및/또는 트롬빈 용액을 0.1M CaCl2 용액에 희석하여 젤화를 조절하였다. 이때, 수화젤의 최적화 조건을 알아보기 위하여, 피브리노겐 용액의 희석 비율을 1:2, 1:5 및 1:7로 다양하게 하고, 이를 각각 동일한 부피의 1:200, 1:1000 및 1:1500의 다양한 희석비를 갖는 트롬빈 용액과 혼합하였다.
또한, 피브린-고분자 복합 수화젤을 제조하기 위하여 폴록사머 고분자를 추가로 첨가한 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 피브린-고분자 복합 수화젤을 제조하였다. 이때, 상기 폴록사머 고분자의 농도는 0.1 내지 5 %(w/v)로 다양하게 하여 첨가하였다.
실시예 2. 피브린 -고분자 복합 수화젤의 G' 및 G" 측정
상기 실시예 1에서 피브린-고분자 복합 수화젤에 대한 G' 및 G" 값을 레오미터((emini, Malvern Instruments, UK)를 이용하여 측정하였다. 이 측정값을 기준으로 저장탄성률(G')를 도 1에 나타내었다.
도 1로부터 알 수 있듯이, 트롬빈 용액의 농도가 1:200, 1:1000 및 1:1500로 감소함에 따라 수화젤의 형성 시간이 증가하는 것으로 나타났다(도 1a). 또한, 피브리노겐의 농도가 1:2, 1:5 및 1:7로 감소함에 따라 수화젤의 강도가 감소하는 것으로 확인되었다(도 1b). 이로써, 본 발명에 따른 수화젤은 향후 조직재생용 지지체에서 사용시 피브리노겐 및 프롬빈의 함량 조절을 통해 특정 조직의 특성에 따라 최적화될 수 있음이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. (a) 피브리노겐 용액, 트롬빈 용액, 및 폴록사머(Poloxamer) 고분자의 혼합용액을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 혼합용액을 상온에서 5분 내지 20분 동안 겔화시켜 피브린-고분자 복합 수화젤을 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 피브리노겐 용액은 수화젤 부피를 기준으로 0.1~100 ㎎/㎖의 양으로 함유되고,
    상기 트롬빈 용액은 수화젤 부피를 기준으로 0.5~50 U/㎖의 양으로 함유되고,
    상기 폴록사머 고분자는 수화젤 전체 조성을 기준으로 0.1-5 %(w/v)양으로 함유되는 것을 특징으로 하는 것인, 안정성이 향상된 피브린-고분자 복합 수화젤의 제조 방법.
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