JP6715851B2 - 時間制御型グルコース放出ヒドロゲル及びそれらの用途 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、時間制御的にグルコースを放出するヒドロゲルに、その医療用途に、及び前記ヒドロゲルを調製する方法に関する。
a)含水ゲル化ポリマー、
b)ポリマーa)に封じ込められているグルコースポリマー、及び
c)ポリマーa)に封じ込められており、グルコースポリマーb)をグルコースに加水分解することが可能な少なくとも1つの酵素
を含む、時間制御型グルコース放出ヒドロゲルを対象とする。
・Φは、[(分子の量)長さ-3]の次元の濃度であり、
・tは、時間[s]であり、
・Dは、[長さ2時間-1]の次元の拡散係数であり、
・xは、位置[長さ]である。
- アルブミンである場合、ポリマー粒子はアルブミン粒子とはしない、又は
- ゼラチンである場合、ポリマー粒子はゼラチン粒子とはしない。
a)フィブリンヒドロゲル、
b)前記フィブリンヒドロゲルに封じ込められているデンプン、及び
c)前記フィブリンヒドロゲルに封じ込められているα-グルコシダーゼ
を含む。
からなる群から選択することができる。
a)水溶性のゲル化可能なモノマー又はポリマー、
b)グルコースポリマー、及び
c)グルコースポリマーb)をグルコースに加水分解することが可能な少なくとも1つの酵素
を混合する工程を含む、本発明のヒドロゲルを調製する方法に関する。
a)水溶性のゲル化可能なモノマー又はポリマー、
b)グルコースポリマー、
c)グルコースポリマーb)をグルコース分子に加水分解することが可能な少なくとも1つの酵素、及び
d)任意選択で、前記方法を行うための指示書
を含む、上記方法において使用するためのキットに関する。
1.1.フィブリンの可溶化
ラミナーフローフード下で、フィブリノーゲンを10mM、pH7.4のHepesバッファー中37°Cにて50mg.ml-1の濃度で可溶化させた。次いで、この溶液をタンパク質が完全に可溶化するまで、ゆっくりと進むことなく、37℃にて3h間インキュベートした。
PSM下で、トロンビンを、0.1%(w/v)のBSAを含む、10mM、pH6.5のHepesバッファー中37°Cにて100μ.ml-1の濃度で可溶化させた。生成する溶液をこの濃度で20℃にて保存するか又は20μ.ml-1に希釈するかのいずれかとした。
8%(w/v)デンプン、300mM NaCl及び40mM CaCl2の懸濁液を10mM、pH7.4のHepesバッファー中に調製した。デンプンの可溶化は、この溶液を90℃にて2h間攪拌しながらインキュベートし、続いてオートクレーブ(121℃、1Pa)することによって行った。次いでデンプン溶液を一晩室温にて冷却した。
ナノ粒子を二重エマルジョン法を使用して調製した。要約すると、ポリ(乳-コ-グリコール)酸(PLGA)を、0.5%(w/v)でジクロロメタンに溶解させ、カバーをし、室温にて1h間インキュベートした。濃縮α-アミログルコシダーゼ溶液(グルカン1,4α-グルコシダーゼ、EC: 3.2.1.3)をPLGA溶液に添加し、10sの超音波処理に3回供した。5%(w/v)ポリビニルアルコール(PVA)を、PVAを10mM、pH7.4のHepesに溶解させることにより前もって調製した。この溶液を攪拌下90℃にて2h間加熱し、室温に冷却した。
このPVA溶液を、PVA/第1のエマルジョンの容積比2:1で第1のエマルジョンに添加し、次いで10sの超音波処理に3回供した。この第2のエマルジョンをPVA/第2のエマルジョンの容積比50:3で、0.3%(w/v)PVA溶液に注いだ。次いでジクロロメタンを蒸発させるために、この溶液を攪拌下室温にて3h間放置した。生成するナノ粒子を12,000rpmで8min間遠心分離し、10mM、pH7.4のHepesに3回、再懸濁した。瞬時冷凍及び凍結乾燥後に、乾燥ナノ粒子を収集し、脱イオン水に再懸濁した。
デンプン溶液をまず攪拌しながら90℃にて2h間加熱し、そしてフィブリノーゲン溶液及びトロンビン溶液を37℃にて15分間加熱し、一方、α-アミログルコシダーゼ溶液は室温に保った。
グルコース放出を調べるために、ヒドロゲルを10mM、pH7.4のHepesバッファー中でインキュベートした。バッファーの一画分又は総量を様々な時点で採取し、新鮮なHepesバッファー溶液で置き換えた。採取画分のグルコース濃度をSigma社製のGlucose(GO)アッセイキット(Product code GAGO-20)を使用して決定した。要約すると、放出されたグルコースをグルコースオキシダーゼによりグルコン酸と過酸化水素に酸化した。生成した過酸化水素はペルオキシダーゼの存在下で還元型O-ジアニシジンと反応して、酸化型O-ジアニシジンを形成した。酸化型O-ジアニシジンは次いで硫酸と反応して、より安定な桃色に呈色した生成物を形成した。540nmにて測定した桃色の強度は当初のグルコース濃度に比例していた。グルコース濃度は次いでグルコース標準液で作製した標準曲線を使用して決定した。
ヒト間葉系幹細胞(hMSC)を、仏国生命倫理法を遵守して、Lariboisiere Hospital(仏国、パリ)において5人の成人ドナーから通常の骨手術中に不要な組織として入手した骨髄から分離した。これらの細胞は、文献報告から応用された手順を使用して患者各々の骨髄から分離し、特性評価を行い、継代1において等しい割合でプールし、標準細胞培養条件下で、すなわち37℃、5%CO2、95%大気の加湿した環境で、アルファ最小必須培地(Alpha Minimum Essential Medium)(αMEM; Dutscher社、Brumath、仏国)中で培養した。80〜85%のコンフルエンスで、細胞をトリプシン-EDTA(Sigma社)を使用してトリプシン処理し、継代培養した。細胞継代4〜5を実験に使用した。ADSCを同一条件で培養し、そして筋芽細胞の培養については特有な培地を使用した。
1.8.a)ヒト間葉系幹細胞(hMSC)の分離及びトランスダクション
以前に記載されたように(Friedensteinら、1987)、ヒト間葉系幹細胞(hMSC)を、Lariboisiere Hospital(仏国、パリ)において通常の骨手術中に入手した不要な組織の骨髄サンプルから分離した。継代4〜5にある、5人のドナーからのhMSCを、続くセクションにおいて記載される実験向けにプールした。各実験は6回反復で実施した。細胞の生存のインビボ評価のために、ホタルルシフェラーゼ(Luc)及び緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードする融合遺伝子を含有する、rMLV-LTR-eGFP-lucレトロウイルスベクターによって、hMSCを遺伝的に改変した。
ヒドロゲルを、トロンビンを添加せずに、移植前日に上記のように製造し、続いて3x105のGFP-Luc hMSC細胞と混合した。次いでトロンビンをこの混合物に添加し、次いでそれを37℃にて1h間インキュベートして、重合を行った。モールドから取り出した後、細胞含有ヒドロゲルをリン酸バッファー液(PBS)中で保存した。
(i)細胞/フィブリン(n=6)
(ii)細胞/デンプン/フィブリン(n=6)
(iii)細胞/デンプン/フィブリン/アミログルコシダーゼ(n=6)、及び
(iv)細胞/デンプン/フィブリン/ナノ粒子に封入されているアミログルコシダーゼ(n=6)
を含有していた。
hMSc生存をマウス異所性モデル(8週齢の雄nu/nuマウス、Janvier社、St Berthevin、仏国)において評価した。全ての動物手順は院内出版ガイドライン(Directive du Conseil 24.11.1986. 86/609/CEE)に準拠して行った。
細胞の生存を生物発光イメージングにより評価した。要約すると、移植を行って1、7及び14日後に、D-ルシフェリン(PBS中15mg/mL)0.1mlを(イソフルランを吸入させることにより)麻酔した各マウスの移植部位に局所注射した。次いで動物を生物発光イメージングシステム(Ivis Lumina II(登録商標)、Caliper Life Science社)の検出チャンバー内部に腹臥位で置いて、各インプラントの対象の領域について光子束をliving Image(登録商標)3.1ソフトウエア(Caliper Life Science社)を使用して定量化した。
生物発光評価に加えて、ヒドロゲルに残存する生存ヒト間葉系幹細胞を、免疫組織学を使用して検出した。要約すると、移植を行って1、3、7、10及び14日後に、ヒドロゲルを採取して、パラホルムアルデヒド4%に固定し、パラフィンに包埋した。5μm薄切片を、ヒト細胞の特異的マーカーであるβ2-ミクログロブリンを標的とする免疫組織学的解析(Dako kit、Envision社)向けに使用した。ヒドロゲル切片を顕微鏡的に解析し、各ヒドロゲルの免疫染色細胞の数を決定した。
本モデルは、液体相における拡散の一般解に基づいた。このモデルはゲルネットワークに起因する立体障害を組み込むように改変された。それは以下のように、
・拡散分子の濃度を100(無次元化数値)に正規化して、結果を%で表現した、その結果n0=100、
・流体力学的半径は文献から入手するか又は実験的に決定した(例えば動的光散乱法による)、
・拡散係数はStokes-Einsteinの式、
Dはm2.s-1で表されたが、κBはボルツマン定数であり、Tはケルビン温度、ηはPa.sでの粘度、及びrはmでの動力学的半径である、
・2.3mmに等しいx値を、スフェアとみなされたゲルの平均半径を拡散距離として使用した。
η=ηs(1+2.5φ+6.2φ2)
式中、ηsはデンプン不在化の溶媒粘度(すなわち10-3Pa・sである水の粘度)及びφは固体体積分率とした。ここで、φは、固体ネットワークに全体的に係合したとみなされた、フィブリン濃度、1.8%とした。
ξ3=κBT/G'
となり、式中、ξはメッシュサイズ及びG'はPaで表された貯蔵弾性率とした。103PaのG'値については、16.2nmの平均メッシュサイズが仮定された。この値を使用して、大分子の拡散に関する、固体ネットワークにより生じた立体障害の役割を評価した。流体力学的半径は、グルコースについては0.43nm、酵素については7nm及びナノ粒子については250nmであった。イオン相互作用が拡散を変化させる可能性もあるが、デンプンやグルコースは非電荷であるので、このパラメーターは計算から削除した。
サンゴ含有ヒドロゲルを、上記の「ゲル化手順」セクション(1.5)で説明したように製造した。要約すると、予熱したデンプン溶液を、最終容積に基づいて10mM、pH7.4のHepesバッファーの適切な容積と混合した。次いで、全ての溶液を室温に冷却した後、フィブリノーゲン(50mg.ml-1)を添加した。このとき、400mg/mlのサンゴ粒子(平均で600〜1000マイクロメーター)を添加し、混合物へ穏やかに混合した。続いてトロンビンを20μ.ml-1の濃度で混合物中に導入することによりヒドロゲルの重合を開始した。ゲルの各成分の最終濃度は、デンプンで4%(w/v)、フィブリノーゲンで0.5%(w/v)及びトロンビンで2μ.ml-1並びにサンゴで400mg/mlであった。トロンビンを導入してすぐ、混合物を任意の乾燥を回避するように密封されたテフロン(登録商標)管状モールドに入れた。重合を37℃にて1h間実施した。重合後に、ヒドロゲルをニードルでモールドから取り出し、マイクロスキャナー(Skyscan 1172、Bruker社、仏国)でイメージ化した。
2.1.グルコース又はデンプンを含有するヒドロゲルにおけるグルコース拡散のモデライゼーション(Modelisation)
幾つかの方法を展開して、ヒドロゲルに直接封じ込められたグルコースの放出を制限することを試み、且つ続いてグルコース送達の動態を制御した(図1)。しかし、上の図1の説明文に記載のように、実施した様々な後処理のいずれもがゲルからのグルコース送達を制限することに成功しなかった。実際、数秒後に、処理したゲルの全てにおいて約70μgから80μgのグルコースが放出され、その後それ以上グルコースは放出されなかった。グルコースの各測定後に上清を更新しなかった(対照的に、更なる全ての実験については、グルコースの各測定後に上清を更新することによってより長時間のタイムラインで実施したが)20時間の期間にわたってこのようなことを経験した。これ故、使用したシステムが何であれ、グルコースを効率的に封じ込めることでは、持効性でその送達を制御することはできない、と結論付けることができる。
長時間にわたるグルコースの一定した送達はインサイチュでのグルコースの規則的な産生に依存するということが、図2に例示されているグルコース拡散のモデライゼーションによって示された。実際、このモデライゼーションによって、グルコースの内部濃度を一定に維持するためにはグルコースの規則的なインサイチュ産生が必要であるが、t=0において高濃度のグルコースを導入することをからなる代替溶液は適切ではないということが分かった。
図2Aに示すように、デンプン無しで、固定量のグルコースを含むヒドロゲルを使用すると、まず大きなバーストへと放出され、そして送達されたグルコースの量は極めて小さいという安定化した相が急速に後続するという、グルコースの放出がもたらされた。
グルコースポリマーをグルコースに加水分解することが可能な(ここではα-アミログルコシダーゼ)非封入の酵素を含有するヒドロゲルを使用して得られた結果のモデライゼーションによって、前記酵素が4日後にゲルから放出されることが分かった(図3)。対照的に、ナノ粒子への酵素の封入によって更に長期の送達が可能となった(図3)。ナノ粒子は、その完全な状態を維持している限り、依然としてゲル内部に閉じ込められていたということに、更に留意すべきである(ナノ粒子とフィブリンメッシュとの間のサイズ比はおよそ10であった;NP=250nm/ゲルメッシュ=25nm)。
2.2.a)ヒドロゲルのレオロジーに及ぼすグルコースポリマーの影響
種々のデンプン源を封じ込めている材料の粘弾性特性を比較した。1Hzでの1%の強制変形、円錐/平板ジオメトリ(円錐:直径25mm、角度2°)、37℃にて、を試験条件とした。デンプンを添加すると、デンプン源に応じて材料の弾性は低下した。バレイショデンプンが最も大きいかく乱効果を示したが、トウモロコシデンプン及びコムギデンプンはヒドロゲルの機械的特性に対して弱い影響しか有していなかった(図4)。
種々の由来のデンプンを様々な濃度でフィブリンヒドロゲルに封じ込めることができた。デンプンの性質に応じて、デンプンの鎖長及び構造は異なり、ゲル内部のデンプン濃度はその多糖の可溶性によって制限された。
フィブリンヒドロゲルに封じ込められた4%(w/V)のコムギデンプン又は4%(w/V)のトウモロコシデンプンのいずれかを使用すると、細胞への供給にとって高くて十分な濃度のグルコースが少なくとも2週間ゲルから放出された(図6A)。更に、2%デンプンのフィブリンヒドロゲルを使用すると11日にわたり制御性の放出を得ることができる(図6B)。
hMSCをルシフェラーゼ(Luc)遺伝子レポーターで遺伝的に標識し、そして酵素の存在(2.10-4μmol.min-1.mg-1)又は非存在で及びナノ粒子の存在又は非存在で、フィブリン(18mg/ml)、加熱デンプン(4%)、を含有するヒドロゲル内に播種した(組織構造物当たり3.105細胞で)。
hMSCをルシフェラーゼ(Luc)遺伝子レポーターで遺伝的に標識した。酵素の存在(2.10-4μmol.min-1.mg-1)又は非存在で及びナノ粒子の存在又は非存在で、hMSCLuc(組織構造物当たり3.105細胞)、フィブリン(18mg/ml)、加熱デンプン(4%)、を含むヒドロゲルを、免疫不全(ヌード)マウスの背部に皮下移植した。生存hMSCLucにより発せられた生物発光(BLI)シグナル(光子/秒で表されている)を生物発光イメージングシステムを使用して移植後1日目及び14日目の両日においてマウスそれぞれにおいて測定した。
ヒドロゲル内部へのサンゴの再分配について良好な均質性がコムギデンプンを含むヒドロゲルで得られた(図10)。
キット成分は、生成するヒドロゲルの良好な機械的特性で確認されたように28日にわたり良好な安定性を示した(図11)。酵素AMGの活性は、14日の保存後保持され、このことによりキット成分の長期保存が可能であった。
本発明者らは、比較的上昇した濃度のデンプンの存在下で均質な構造、シネレシスがないこと及び良好な機械的特性を提示するフィブリンとデンプンとの混合ヒドロゲルを開発することに成功した。最大60mg/mLのデンプン保持を達成することができた。
(参考文献)
Claims (16)
- a)含水ゲル化ポリマー、
b)ポリマーa)に封じ込められているグルコースポリマー、及び
c)ポリマーa)に封じ込められており、グルコースポリマーb)をグルコースに加水分解することが可能な少なくとも1つの酵素
を含む、時間制御型グルコース放出ヒドロゲル。 - 前記ポリマーa)が、含水ゲル化絹タンパク質、含水ゲル化ダイズタンパク質、含水ゲル化乳タンパク質、含水ゲル化コムギタンパク質、含水ゲル化リネンタンパク質、含水ゲル化卵タンパク質、含水ゲル化アルブミン、含水ゲル化エラスチン、含水ゲル化ミオシン、含水ゲル化アクチン、含水ゲル化ミオグロビン、含水ゲル化ポリリジン、含水ゲル化ポリグルタミン、含水ゲル化自己集合性ペプチド、及びRGD配列を含む含水ゲル化タンパク質からなる群から選択されるタンパク質ポリマーである、請求項1に記載のヒドロゲル。
- RGD配列を含む前記タンパク質が、フィブリンである、請求項2に記載のヒドロゲル。
- 前記ポリマーa)が、含水ゲル化ポリエチレンオキシド(PEO)、含水ゲル化ポリアクリル酸(PAA)、含水ゲル化ポリプロピレンオキシド(PPO)、含水ゲル化ポリエチルヒドロキシド(PEH)、含水ゲル化ポリビニルアルコール(PVA)、含水ゲル化N-イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)、含水ゲル化ポリアクリルアミド(PAM)、及び含水ゲル化ポリビニルスルホン(PVS)からなる群から選択される合成ポリマーである、請求項1に記載のヒドロゲル。
- 前記グルコースポリマーb)が、デンプン、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、マルトデキストリン、シクロデキストリンポリマー、イソマルトースポリマー、イコデキストリン、マルト-オリゴ糖、デキストラン、及びセルロースからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- 前記グルコースポリマーが、デンプンである、請求項5に記載のヒドロゲル。
- 前記酵素が、α-グルコシダーゼ、β-グルコシダーゼ、デキストリナーゼ、マルトデキストリナーゼ、α-アミラーゼ、β-アミラーゼ、マルトヒドロラーゼ、セロビオシダーゼ、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- 前記酵素が、ポリマーa)中のポリマー粒子内に封じ込められている、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- 前記ポリマー粒子が、アルギネートポリマー粒子、キチンポリマー粒子、ゼラチンポリマー粒子、コラーゲンポリマー粒子、アルブミンポリマー粒子、ポリ(乳)酸(PLA) ポリマー粒子、ポリ(グリコール)酸(PGA) ポリマー粒子、ポリ(乳-コ-グリコール)酸(PLGA) ポリマー粒子、ポリヒドロキシブチレート(PHB) ポリマー粒子、ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-バレレート)(PHBV) ポリマー粒子、ポリカプロラクトン(PCL) ポリマー粒子、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA) ポリマー粒子、及びポリ(シアノアクリレート)(PCA)ポリマー粒子からなる群から選択される、請求項8に記載のヒドロゲル。
- 少なくとも1つの生物学的材料を更に含み、前記材料は、前記ヒドロゲルに封じ込められている、請求項1から9のいずれか一項に記載のヒドロゲル。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のヒドロゲルを含み、及び薬学的に許容される添加剤を含む又は含まない、医療機器。
- パッチ、包帯、又はインプラントである、請求項11に記載の医療機器。
- 医薬として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載のヒドロゲル、又は請求項11又は12に記載の医療機器。
- それを必要とする対象において組織再生の方法に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載のヒドロゲル、又は請求項11又は12に記載の医療機器。
- a)水溶性のゲル化可能なモノマー又はポリマー、
b)グルコースポリマー、及び
c)グルコースポリマーb)をグルコースに加水分解することが可能な少なくとも1つの酵素
を混合する工程を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のヒドロゲルを調製する方法。 - a)水溶性のゲル化可能なモノマー又はポリマー、
b)グルコースポリマー、
c)グルコースポリマーb)をグルコースに加水分解することが可能な少なくとも1つの酵素、及び
d)任意選択で、前記方法を行うための指示書
を含む、請求項15に記載の方法に使用するためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
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