CN117599233A - 一种多功能自凝胶多糖基止血粉及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多功能自凝胶多糖基止血粉及其制备方法和应用。本发明利用多酚‑氧化多糖络合物能与羧甲基壳聚糖发生席夫碱反应的性质,提供了一种接触血液后能够实现自交联和自凝胶的多功能多糖基止血粉的制备方法。本发明制备的自凝胶多糖基止血粉具有良好的生物相容性,强粘附性,出色的止血特性,优异的抗氧化活性和可观的促愈合特性,可被应用于急性止血和伤口修复。和已有的商用止血粉相比,本发明的止血粉止血效果更好,弥补了常规止血粉组织粘附低和机械支撑不足等缺点。此外,它还具有出色的促创面愈合能力,可应用于急性止血材料和伤口敷料领域。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域,涉及一种多糖基粉末,具体来说是一种基于羧甲基壳聚糖及其他天然多糖的多功能自凝胶止血粉及其制备方法和应用。
背景技术
创伤、手术、先天性疾病以及药物引起的血液疾病所导致的出血并发症在全球范围内的人群中造成较高的死亡率。过度失血会导致酸中毒,低血压,器官功能障碍甚至危及生命。据报道,超过30%的创伤死亡源于不受控制的出血。一旦发生出血,人体本身可以激活凝血系统,在出血部位形成血栓。这种生理性止血过程通常是缓慢的且在大量出血情况下的效果微乎其微。
在紧急情况下,使用止血材料或器械快速有效地控制出血对于降低死亡率和挽救生命来说至关重要。到目前为止,科研人员已经生产了各种形式的止血材料,主要包括纱布,海绵,水凝胶,粉末和绷带。然而,对形状不规则的不可压缩性伤口出血进行有效止血仍然是具有挑战性的。用于不规则和不可压缩创面的理想止血材料应满足以下几个要求:一是能够快速吸收大量体液以加速血液凝固;二是具有高机械强度和强大的组织粘附性以密封伤口并维持适当的血压;三是具有良好的生物相容性,优异的抗菌抗氧化活性以促进后续伤口愈合。
常用的纱布通过吸收血液并聚集红细胞/血小板以促进血液凝固,但由于其缺乏组织粘附性,不能被用于处理形状不规则的不可压缩性伤口。具有形状恢复功能的海绵通过快速吸收大量血液和体积扩张堵塞出血部位止血。然而,考虑到海绵的形状和膨胀结构与伤口不匹配,其在不规则的非穿透性伤口上表现出较差的阻塞性能。此外,过度体积膨胀容易使神经收缩,导致继发性损伤。水凝胶通过像物理屏障一样附着和密封损伤部位以实现快速止血,但出血伤口的高血压和潮湿环境以及水凝胶本身液体摄取不足通常会削弱其粘附能力。粉末可以完全填充形状不规则的不可压缩性伤口,并通过吸收血液中的液体并浓缩凝血因子以形成血栓从而促进止血。然而,传统的止血粉不能提供足够的机械支持和组织粘附以阻止动脉和静脉出血。
发明内容
自凝胶粉末作为一种新型的止血材料,其可以通过聚合物之间的物理(例如氢键和静电相互作用)和化学(例如席夫碱键和酰胺键)作用在水合后形成水凝胶。从理论上讲,自凝胶粉末结合了水凝胶(良好的机械强度、组织粘附和伤口密封)和粉末(高吸血性和适应不规则伤口)的优点。具有灵活形状适应性的自凝胶止血粉可以有效处理不规则不可压缩性的内部出血伤口,因为其可以轻松进入深部伤口,接触隐藏在内部的出血部位,填充形状复杂的空隙,完全覆盖不规则创面,迅速吸收血液以原位形成水凝胶并紧紧粘附在伤口组织上,从而产生耐压的物理屏障。此外,聚合物交联网络将充当基质来捕获和聚集红细胞和血小板,以在出血部位形成血栓。总而言之,自凝胶粉末在快速止血方面具有巨大的应用潜力和优势。
多糖具有诸多固有的止血特性,例如,具有高孔隙率和良好亲水性的微孔淀粉可以快速吸水并将凝血因子集中在出血部位;带正电荷的壳聚糖可以静电吸引带负电荷的红细胞/血小板以促进凝血。
作为壳聚糖的衍生物,羧甲基壳聚糖良好地继承了壳聚糖的优点,具有良好的亲水性,优异的生物相容性,抗菌活性和内源性止血特性。它的阳离子氨基可以聚集红细胞,激活血小板和凝血酶以诱导止血。
魔芋胶是一种天然电中性多糖,具有良好的生物相容性,水溶性和优异的凝胶性能。魔芋胶的邻羟基易被高碘酸钠氧化为醛基,从而得到氧化魔芋胶。氧化魔芋胶和氨基大分子(例如壳聚糖、羧甲基壳聚糖和明胶等)之间能够快速地发生席夫碱反应,从而形成交联网络。
多酚是一类在自然界中普遍存在的化合物,具有良好的生物相容性,生物粘附性,迷人的抗氧化活性和可观的抗菌活性。单宁酸是一种常见多酚,是一种抗氧化剂,抗炎剂,抗菌剂和抗病毒剂。由于单宁酸分子内具有许多邻苯二酚和邻苯三酚结构,单宁酸容易与血液中的蛋白质和肽相互作用以促进血液凝固。此外,大量酚羟基的存在使得单宁酸可以通过非共价相互作用(例如氢键)与氧化魔芋胶结合以形成络合物。
因此,我们将单宁酸-氧化魔芋胶络合物作为一个整体并与羧甲基壳聚糖充分混合,得到一种多功能自凝胶止血粉。在与血液接触后,止血粉通过席夫碱作用快速地形成内部交联网络并持续性吸收水分以促进血栓形成,所得的水凝胶能够作为物理屏障,强力地粘附在伤口上并有效促进后续的伤口修复。
针对现有止血材料存在的问题,本发明提供了一种多功能自凝胶多糖基止血粉。这种基于羧甲基壳聚糖及其他天然多糖的多功能自凝胶止血粉旨在解决现有止血材料不适用于形状不规则的不可压缩性出血伤口,且常规止血粉缺乏组织粘附和机械强度的问题。
本发明提供了一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,步骤A:将多糖溶于溶剂中,搅拌使之完全溶解,溶解后的多糖质量分数为0.5%-5%,然后加入高碘酸钠,高碘酸钠的质量分数为0.5%-5%。将混合溶液置于加热的水浴锅中,避光反应6-18h。反应结束后,将产物封装于透析袋中,并用去离子水透析2-6天。透析结束后,将纯化的产物冷冻干燥以得到氧化多糖。
步骤B:将氧化多糖溶于溶剂中,搅拌使之完全溶解,溶解后的氧化多糖质量分数为0.1%-2%;将多酚单体溶于溶剂中,搅拌使之完全溶解,溶解后的多酚单体质量分数为1%-5%,所述的多酚单体为原儿茶酸、咖啡酸、阿魏酸、单宁酸、儿茶素中的任意一种。将氧化多糖溶液和多酚单体溶液充分混合并剧烈搅拌5-50min,然后将混合溶液冷冻干燥以得到多酚-氧化多糖络合物。
步骤C:将多酚-氧化多糖络合物研磨成细粉,随后加入羧甲基壳聚糖粉末,按一定比例将两种粉末混合均匀以得到最终的多功能自凝胶多糖基止血粉。
进一步地,步骤A中所述的多糖为葡聚糖、透明质酸、魔芋胶、海藻酸钠中的任意一种。
进一步地,步骤A中所述的溶剂为蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4)、生理盐水(w/v=0.9%)中的任意一种。
进一步地,步骤A中多糖和高碘酸钠的反应温度为40-80℃。
进一步地,步骤A中多糖和高碘酸钠的避光加热反应时间为6-18h。
进一步地,步骤B中所述的溶剂为蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4)、生理盐水(w/v=0.9%)中的任意一种。
进一步地,步骤B中氧化多糖的质量分数为0.1%-2%。
进一步地,步骤B中多酚单体的质量分数为1%-5%。
进一步地,步骤B中所述的多酚单体为原儿茶酸、咖啡酸、阿魏酸、单宁酸、儿茶素中的任意一种。
进一步地,步骤C中羧甲基壳聚糖粉末和多酚-氧化多糖络合物粉末的混合比例为1∶1至10∶1。
本发明首先在多糖如魔芋胶溶液中加入高碘酸钠以氧化多糖(魔芋胶)分子链上的邻羟基,从而得到醛基化的氧化多糖(氧化魔芋胶)。随后,氧化多糖聚合物和多酚单体(单宁酸分子)通过非共价相互作用结合成络合物。最后,将所得的多酚-氧化多糖络合物(单宁酸-氧化魔芋胶络合物)粉末与羧甲基壳聚糖粉末充分混合以得到一种新型的自凝胶止血粉。
本发明利用多酚-氧化多糖络合物能与羧甲基壳聚糖发生席夫碱反应的性质,提供了一种接触血液后能够实现自交联和自凝胶的多功能多糖基止血粉的制备方法。
本发明还提供了上述方法得到的多功能自凝胶多糖基止血粉,以及该止血粉在制备止血材料中的应用。
本发明制备工艺简单,产品原料易得,得到的多功能自凝胶多糖基止血粉在体内外模拟实验中体现出良好的生物相容性。与现有的商用止血粉不同,本发明选择将羧甲基壳聚糖和多酚-氧化多糖络合物的混合粉末作为最终成分。值得一提的是,本发明制备的羧甲基壳聚糖/多酚-氧化多糖络合物止血粉在与血液接触后,无须任何交联剂的参与即可成水凝胶,体现出该生物医用材料的安全性。实验表明,本发明制备的一种自凝胶多糖基止血粉具有优异的止血性能。此外,在应用于出血创面后,止血粉形成的水凝胶能够像物理屏障一样良好地粘附在伤口上并进一步促进伤口愈合。
本发明制备的一种多功能自凝胶多糖基止血粉和已有的商用止血粉相比,其止血效果更好,弥补了常规止血粉组织粘附低和机械支撑不足等缺点。此外,它还具有出色的促创面愈合能力,有望应用于急性止血材料和伤口敷料领域,具有一定的临床应用价值。
本发明通过细胞相容性和血液相容性的相关实验证明所制备的自凝胶止血粉具有良好的生物安全性,可应用于安全高效的止血和伤口修复治疗。
附图说明
图1a为羧甲基壳聚糖粉末。
图1b为单宁酸-氧化魔芋胶络合物粉末。
图1c为原儿茶酸-氧化透明质酸络合物粉末。
图1d为咖啡酸-氧化葡聚糖络合物粉末。
图1e为阿魏酸-氧化海藻酸钠络合物粉末。
图1f为CMCS/TA@OKGM水凝胶。
图1g为CMCS/PCA@OHA水凝胶。
图1h为CMCS/CA@OD水凝胶。
图1i为CMCS/FA@OSA水凝胶。
图2a为羧甲基壳聚糖粉末的SEM图像。
图2b为实施例9中得到的单宁酸-氧化魔芋胶络合物粉末的SEM图像。
图2c为实施例9中得到的自凝胶止血粉形成的水凝胶的SEM图像。
图3为自凝胶多糖基止血粉形成的水凝胶在PBS溶液和去离子水中的溶胀动力学曲线示意图。
图4为自凝胶多糖基止血粉形成的水凝胶在PBS溶液和去离子水中的降解动力学曲线示意图。
图5a为自凝胶止血粉形成的水凝胶在压缩实验中的抗压应力-应变曲线示意图。
图5b为自凝胶止血粉形成的水凝胶在压缩实验中的压缩强度示意图。
图5c为自凝胶止血粉形成的水凝胶在压缩实验中的压缩模量示意图。
图6a为自凝胶止血粉形成的水凝胶在搭接剪切实验中的应力-应变曲线示意图。
图6b为自凝胶止血粉形成的水凝胶在搭接剪切实验中的搭接剪切强度。
图7a为自凝胶止血粉形成的水凝胶在伤口闭合实验中的应力-应变曲线示意图。
图7b为自凝胶止血粉形成的水凝胶在伤口闭合实验中的伤口闭合强度示意图。
图8a为自凝胶止血粉形成的水凝胶在爆破实验中的示意图。
图8b为自凝胶止血粉形成的水凝胶在爆破实验中的另一示意图。
图8c为自凝胶止血粉形成的水凝胶在爆破实验中的最终抗爆破强度示意图。
图9a为DPPH·工作液与不同量的水凝胶共育后的紫外-可见吸收光谱图。
图9b为自凝胶止血粉形成的水凝胶对DPPH·自由基的清除率示意图。
图9c为PTIO·工作液与不同量的水凝胶共育后的紫外-可见吸收光谱图。
图9d为自凝胶止血粉形成的水凝胶对PTIO·自由基的清除率示意图。
图10a为细胞与自凝胶止血粉所形成水凝胶的浸出液共育后的存活率示意图。
图10b为细胞与自凝胶止血粉所形成水凝胶的浸出液共育后的活/死细胞染色图像。
图11a为不同量的自凝胶止血粉形成的水凝胶处理红细胞悬浮液后的溶血率示意图。
图11b为不同量的自凝胶止血粉形成的水凝胶处理红细胞悬浮液后的溶血照片。
图12a为猪颈动脉止血示意图。
图12b为猪肝脏止血示意图。
图12c为猪心脏止血示意图。
图13a为猪胃止血和伤口愈合示意图。
图13b为猪胃伤口愈合的H&E染色。
图13c为猪心、肝、脾、肺、肾组织的H&E染色。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细地说明。
实施例1
称取5g魔芋胶溶于500mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到魔芋胶水溶液。称取5g高碘酸钠加入上述魔芋胶水溶液中并剧烈搅拌以制备氧化魔芋胶。反应在50℃的水浴锅中避光进行并持续12h。待反应结束后,向反应液中加入30mL乙二醇以还原未反应的高碘酸钠,再搅拌2h。随后,将反应液倒入透析袋中并透析72h,每日换水3次。透析结束后,将反应液以5000rpm离心10min。最后,取上清液于-20℃冷冻,并冷冻干燥,得到纯化的氧化魔芋胶。
实施例2
称取1g透明质酸溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到透明质酸水溶液。称取1.5g高碘酸钠加入上述透明质酸水溶液中并剧烈搅拌以制备氧化透明质酸。反应在40℃的水浴锅中避光进行并持续15h。待反应结束后,向反应液中加入10mL乙二醇以还原未反应的高碘酸钠,再搅拌3h。随后,将反应液倒入透析袋中并透析96h,每日换水2次。透析结束后,将反应液以6000rpm离心5min。最后,取上清液于-20℃冷冻,并冷冻干燥,得到纯化的氧化透明质酸。
实施例3
称取2g葡聚糖溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到葡聚糖水溶液。称取1g高碘酸钠加入上述葡聚糖水溶液中并剧烈搅拌以制备氧化葡聚糖。反应在37℃的水浴锅中避光进行并持续10h。待反应结束后,向反应液中加入5mL乙二醇以还原未反应的高碘酸钠,再搅拌4h。随后,将反应液倒入透析袋中并透析120h,每日换水2次。透析结束后,将反应液以4000rpm离心15min。最后,取上清液于-20℃冷冻,并冷冻干燥,得到纯化的氧化葡聚糖。
实施例4
称取3g海藻酸钠溶于400mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到海藻酸钠水溶液。称取4g高碘酸钠加入上述海藻酸钠水溶液中并剧烈搅拌以制备氧化海藻酸钠。反应在60℃的水浴锅中避光进行并持续6h。待反应结束后,向反应液中加入25mL乙二醇以还原未反应的高碘酸钠,再搅拌5h。随后,将反应液倒入透析袋中并透析96h,每日换水3次。透析结束后,将反应液以6000rpm离心10min。最后,取上清液于-20℃冷冻,并冷冻干燥,得到纯化的氧化海藻酸钠。
实施例5
称取1g实施例1制备的氧化魔芋胶溶于150mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化魔芋胶水溶液。称取1g单宁酸溶于50mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到单宁酸水溶液。将单宁酸水溶液逐滴加入氧化魔芋胶水溶液中,并剧烈搅拌30min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到单宁酸-氧化魔芋胶络合物(TA@OKGM)。
实施例6
称取1g实施例1制备的氧化魔芋胶溶于150mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化魔芋胶水溶液。称取1g原儿茶酸溶于50mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到原儿茶酸水溶液。将原儿茶酸水溶液逐滴加入氧化魔芋胶水溶液中,并剧烈搅拌30min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到原儿茶酸-氧化魔芋胶络合物(PCA@OKGM)。
实施例7
称取1g实施例1制备的氧化魔芋胶溶于150mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化魔芋胶水溶液。称取1g咖啡酸溶于50mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到咖啡酸水溶液。将咖啡酸水溶液逐滴加入氧化魔芋胶水溶液中,并剧烈搅拌30min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到咖啡酸-氧化魔芋胶络合物(CA@OKGM)。
实施例8
称取1g实施例1制备的氧化魔芋胶溶于150mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化魔芋胶水溶液。称取1g阿魏酸溶于50mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到阿魏酸水溶液。将阿魏酸水溶液逐滴加入氧化魔芋胶水溶液中,并剧烈搅拌30min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到阿魏酸-氧化魔芋胶络合物(FA@OKGM)。
实施例9
称取1.5g实施例2制备的氧化透明质酸溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化透明质酸水溶液。称取1g原儿茶酸溶于60mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到原儿茶酸水溶液。将原儿茶酸水溶液逐滴加入氧化透明质酸水溶液中,并剧烈搅拌40min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到原儿茶酸-氧化透明质酸络合物(PCA@OHA)。
实施例10
称取1.5g实施例2制备的氧化透明质酸溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化透明质酸水溶液。称取1g单宁酸溶于60mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到单宁酸水溶液。将单宁酸水溶液逐滴加入氧化透明质酸水溶液中,并剧烈搅拌40min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到单宁酸-氧化透明质酸络合物(TA@OHA)。
实施例11
称取1.5g实施例2制备的氧化透明质酸溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化透明质酸水溶液。称取1g咖啡酸溶于60mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到咖啡酸水溶液。将咖啡酸水溶液逐滴加入氧化透明质酸水溶液中,并剧烈搅拌40min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到咖啡酸-氧化透明质酸络合物(CA@OHA)。
实施例12
称取1.5g实施例2制备的氧化透明质酸溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化透明质酸水溶液。称取1g阿魏酸溶于60mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到阿魏酸水溶液。将阿魏酸水溶液逐滴加入氧化透明质酸水溶液中,并剧烈搅拌40min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到阿魏酸-氧化透明质酸络合物(FA@OHA)。
实施例13
称取2g实施例3制备的氧化葡聚糖溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化葡聚糖水溶液。称取3g咖啡酸溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到咖啡酸水溶液。将咖啡酸水溶液逐滴加入氧化葡聚糖水溶液中,并剧烈搅拌50min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到咖啡酸-氧化葡聚糖络合物(CA@OD)。
实施例14
称取2g实施例3制备的氧化葡聚糖溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化葡聚糖水溶液。称取3g单宁酸溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到单宁酸水溶液。将单宁酸水溶液逐滴加入氧化葡聚糖水溶液中,并剧烈搅拌50min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到单宁酸-氧化葡聚糖络合物(TA@OD)。
实施例15
称取2g实施例3制备的氧化葡聚糖溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化葡聚糖水溶液。称取3g原儿茶酸溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到原儿茶酸水溶液。将原儿茶酸水溶液逐滴加入氧化葡聚糖水溶液中,并剧烈搅拌50min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到原儿茶酸-氧化葡聚糖络合物(PCA@OD)。
实施例16
称取2g实施例3制备的氧化葡聚糖溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化葡聚糖水溶液。称取3g阿魏酸溶于100mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到阿魏酸水溶液。将阿魏酸水溶液逐滴加入氧化葡聚糖水溶液中,并剧烈搅拌50min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到阿魏酸-氧化葡聚糖络合物(FA@OD)。
实施例17
称取3g实施例4制备的氧化海藻酸钠溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化海藻酸钠水溶液。称取4g阿魏酸溶于400mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到阿魏酸水溶液。将阿魏酸水溶液逐滴加入氧化海藻酸钠水溶液中,并剧烈搅拌45min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到阿魏酸-氧化海藻酸钠络合物(FA@OSA)。
实施例18
称取3g实施例4制备的氧化海藻酸钠溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化海藻酸钠水溶液。称取4g单宁酸溶于400mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到单宁酸水溶液。将单宁酸水溶液逐滴加入氧化海藻酸钠水溶液中,并剧烈搅拌45min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到单宁酸-氧化海藻酸钠络合物(TA@OSA)。
实施例19
称取3g实施例4制备的氧化海藻酸钠溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化海藻酸钠水溶液。称取4g原儿茶酸溶于400mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到原儿茶酸水溶液。将原儿茶酸水溶液逐滴加入氧化海藻酸钠水溶液中,并剧烈搅拌45min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到原儿茶酸-氧化海藻酸钠络合物(PCA@OSA)。
实施例20
称取3g实施例4制备的氧化海藻酸钠溶于200mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到氧化海藻酸钠水溶液。称取4g咖啡酸溶于400mL去离子水中,在常温下搅拌均匀,得到咖啡酸水溶液。将咖啡酸水溶液逐滴加入氧化海藻酸钠水溶液中,并剧烈搅拌45min。最后,将混合物置于-20℃冷冻,并冷冻干燥以得到咖啡酸-氧化海藻酸钠络合物(CA@OSA)。
实施例21
称取1g的单宁酸-氧化魔芋胶络合物并研磨成细粉。随后,称取4g的羧甲基壳聚糖(CMCS)粉末并与单宁酸-氧化魔芋胶络合物粉末混合均匀,即得到最终的多功能自凝胶多糖基止血粉(CMCS/TA@OKGM)。
实施例22
称取2g的原儿茶酸-氧化透明质酸络合物并研磨成细粉。随后,称取5g的羧甲基壳聚糖粉末并与原儿茶酸-氧化透明质酸络合物粉末混合均匀,即得到最终的多功能自凝胶多糖基止血粉(CMCS/PCA@OHA)。
实施例23
称取1g的咖啡酸-氧化葡聚糖络合物并研磨成细粉。随后,称取1g的羧甲基壳聚糖粉末并与咖啡酸-氧化葡聚糖络合物粉末混合均匀,即得到最终的多功能自凝胶多糖基止血粉(CMCS/CA@OD)。
实施例24
称取1g的阿魏酸-氧化海藻酸钠络合物并研磨成细粉。随后,称取6g的羧甲基壳聚糖粉末并与阿魏酸-氧化海藻酸钠络合物粉末混合均匀,即得到最终的多功能自凝胶多糖基止血粉(CMCS/FA@OSA)。
实施例25
首先,利用相机拍摄CMCS,TA@OKGM,PCA@OHA,CA@OD和FA@OSA粉末的实物图。随后,称取实施例3中的自凝胶止血粉,向其中添加去离子水并快速搅拌成水凝胶。利用相机拍摄所得水凝胶的实物图。
由实物图可以看出,图1a、图1b、图1c、图1d、图1e中的CMCS,TA@OKGM、PCA@OHA、CA@OD、FA@OSA均呈现粉末颗粒状。图1f、图1g、图1h、图1i分别是CMCS/TA@OKGM、CMCS/PCA@OHA、CMCS/CA@OD、CMCS/FA@OSA粉末遇水形成的水凝胶的实物图。上述结果直观地展现出自凝胶多糖基止血粉向水凝胶的成功转变。
实施例26
称取50mg实施例21中的自凝胶止血粉,向其中加入200μL的去离子水并快速搅拌成水凝胶。随后,将所得水凝胶冷冻干燥。取冻干的水凝胶,多酚-氧化多糖络合物粉末和羧甲基壳聚糖粉末进行微观形貌分析。3种样品在ZEISS Sigma 300型场发射扫描电子显微镜上完成分析。
由扫描电镜图片可以看出,图2a和图2b中的羧甲基壳聚糖和多酚-氧化多糖络合物均呈现粉末颗粒状。图2c是两种粉末遇水形成的水凝胶冻干后的微观图像。上述结果证实了自凝胶止血粉向水凝胶的成功转变。
实施例27
称取40mg实施例21中的自凝胶止血粉,向其中加入160μL的去离子水并快速搅拌成水凝胶。随后,将所得水凝胶冷冻干燥。采用溶胀试验测定水凝胶的溶胀率。取冻干后的水凝胶置于离心管中,分别倒入20mL去离子水和PBS溶液(n=3),在37℃恒温孵育。当达到预定的时间间隔时,从溶液中取出水凝胶并用滤纸吸干表面水分。最后,对水凝胶进行称重并绘制相应的溶胀动力学曲线。
由图3a和图3b可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶具有合适的溶胀率,在PBS环境中溶胀12h后达到平衡状态。上述结果证明水凝胶能够有效吸收组织渗出液并维持相对湿润的创面环境。水凝胶在PBS中的溶胀程度远低于在去离子水中的溶胀程度。因此,在生理pH条件下,水凝胶能够避免对组织的过度压迫和机械损伤。
实施例28
称取40mg实施例21中的自凝胶止血粉,向其中加入160μL的去离子水并快速搅拌成水凝胶。随后,将所得水凝胶冷冻干燥。为探究水凝胶的体外降解能力,将冻干的水凝胶分别浸泡在20mL的去离子水和PBS溶液中(n=3)。在固定的时间间隔取出水凝胶样品,用去离子水清洗以去除杂质,然后冻干称重并绘制相应的体外降解曲线。
由图4可以看出,水凝胶在去离子水中快速降解,而在PBS溶液中缓慢降解,证明其在生理pH条件下具有合适的降解特性,适用于伤口愈合。
实施例29
为了评估自凝胶止血粉形成的水凝胶作为止血材料和伤口敷料的机械强度,采用万能试验机进行抗压应力-应变测量。称取50mg实施例21中的自凝胶止血粉于模具中,向其中加入200μL的去离子水并快速搅拌成圆柱形水凝胶,静置5min,等待水凝胶充分聚合。随后,在1mm/min的预定压缩应变速率下,将水凝胶块压缩80%以测定其压缩性能。此外,将应力-应变曲线10-20%区域的线性斜率定义为压缩模量。
由图5a、图5b和图5c可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶具有优良的机械性能,能够作为物理屏障有效地保护伤口。水凝胶的抗压强度达到151.9±19.8kPa,压缩模量达到28.0±3.2kPa。上述结果证明水凝胶能够良好地应对外部机械应力和组织活动的影响,并维持自身的稳定性。
实施例30
为了评估自凝胶止血粉形成的水凝胶对宿主组织的粘附能力,首先评价其对皮肤的粘附强度,采用新鲜猪皮进行试验。取两块尺寸相同的矩形猪皮,将60mg实施例21中的自凝胶止血粉均匀涂在一块猪皮表面并滴入240μL的去离子水以形成水凝胶。随后,快速地将另一块猪皮覆盖在水凝胶上,静置5min,等待水凝胶充分聚合。最后,在材料测试系统上测量水凝胶的搭接剪切性能。
由图6a和图6b可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶具有理想的组织粘附性能,能够作为止血材料和生物粘合剂良好地粘附在创面部位。水凝胶的搭接剪切强度达到425.5±26.5kPa,证明水凝胶能够有效应对外部剪切力而不易从伤口处脱落,避免伤口暴露。
实施例31
为了评估自凝胶止血粉形成的水凝胶作为伤口密封材料的应用潜力,将两块尺寸相同的矩形猪皮并拢平放在一起,间隙长度为1cm。将60mg实施例21中的自凝胶止血粉均匀涂在间隙及其两侧并滴入240μL的去离子水以形成水凝胶,用于粘接模拟切口。5min后,将胶合的切口拉伸破开,在材料测试系统上测量该过程中水凝胶的伤口闭合性能。
由图7a和图7b可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶具有合适的伤口闭合强度,能够作为密封胶有效地保护切口型伤口。水凝胶的伤口闭合强度达到34.7±2.6kPa,证明水凝胶能够良好地密封伤口,避免伤口裂开。
实施例32
为了评估自凝胶止血粉形成的水凝胶作为止血材料的抗血压能力,用60mg实施例21中的自凝胶止血粉密封受损的猪皮(中心具有一个直径2mm的圆形切口)并加入240μL去离子水以形成水凝胶。如图8a和图8b所示,将猪皮连接到测量模具上,该模具与注射泵相连。应用PBS溶液模拟血液流动,注射器灌满PBS溶液,以30mL/h的速度泵送。利用数字压力表测量水凝胶所能承受的最大爆破压力为200mmHg左右,远高于人体血压(图8c)。
由图8可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶不易被PBS溶液突破,具有优异的抗爆破压力,可应对心脏或动脉出血。
实施例33
称取100mg的实施例21中的自凝胶止血粉,向其中加入400μL的去离子水并快速搅拌成水凝胶。为评估所得水凝胶的抗氧化能力,选择DPPH·和PTIO·自由基作为代表。将DPPH·自由基充分溶于无水乙醇,在519nm波长下,调节DPPH·工作液的吸光度。随后,将不同量的水凝胶(1、3、5、7mg/mL)溶于DPPH·工作液并在室温下避光孵育30min。通过紫外分光光度计测量上清液的吸光度并扫描波长信息。
将PTIO·自由基充分溶于去离子水,在557nm波长下,调节PTIO·工作液的吸光度。随后,将不同量的水凝胶(1、3、5、7mg/mL)溶于PTIO·工作液并在37℃的水浴锅中孵育2h。通过紫外分光光度计测量上清液的吸光度并扫描波长信息。最后,分别计算水凝胶对DPPH·和PTIO·自由基的清除率。
由图9a和图9b可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶具有良好的氮中心自由基清除效果,7mg/mL的水凝胶浓度具有60%以上的氮中心自由基清除率。由图9c和图9d可以看出,自凝胶止血粉形成的水凝胶对氧中心自由基具有优异的清除效果,7mg/mL的水凝胶浓度具有80%以上的氧中心自由基清除率。总之,体外自由基清除试验证明自凝胶止血粉具备显著的抗氧化活性。
实施例34
为了评估自凝胶止血粉作为生物医用材料的体外细胞相容性,利用CCK-8试剂盒和Live/Dead细胞染色测定实施例21中的自凝胶止血粉形成的水凝胶对细胞形态和细胞活力的影响。将水凝胶浸泡在含血清的培养基中并孵育一段时间,得到浸出液。M1代表5mg/mL的水凝胶浸出液,M2代表10mg/mL的水凝胶浸出液。将细胞以一定的密度接种在96孔板中,并用水凝胶浸出液培养。在预定的时间间隔(24h和48h),使用PBS溶液轻轻洗涤细胞培养板3次并定量测定细胞活力。在细胞染色后,使用倒置荧光显微镜观察细胞形态并评估细胞活力。
由图10a可以看出,与水凝胶浸出液共育的细胞具有良好的活力。由图10b可以看出,由水凝胶浸出液处理过的细胞形态正常,并且大多数细胞都染成绿色(活细胞),而红色细胞(死细胞)忽略不计。总之,上述结果说明自凝胶止血粉具有良好的细胞相容性。
实施例35
为了评估自凝胶止血粉作为止血材料的血液相容性,通过体外溶血试验探究了自凝胶止血粉形成的水凝胶的溶血率。将小鼠全血离心,并用PBS溶液洗涤3次,得到红细胞。随后,将红细胞用PBS溶液稀释备用。将稀释后的红细胞悬浮液与自凝胶止血粉形成的水凝胶混合加入离心管中。另设两个对照组,即分别用PBS溶液(阴性对照)和去离子水(阳性对照)处理红细胞悬液。在37℃孵育2h后,将混合物离心。最后,利用紫外分光光度计测定上清液的吸光度,并计算水凝胶的溶血百分比。
由图11b可以看出,将与水凝胶共孵育的红细胞悬浮液离心后,得到的上清液均透明,无明显的溶血现象。由图11a可以看出,水凝胶处理组的溶血百分比均低于5%,说明自凝胶止血粉具有良好的血液相容性。
实施例36
为了评估自凝胶止血粉作为止血材料的体内止血性能和体内安全性,通过动物止血实验探究了自凝胶止血粉的体内止血效果。实验动物巴马猪在麻醉状态下,经皮切开肌肉筋膜组织,找寻到颈动脉,使用血管夹夹闭颈动脉两端血管,使用手术刀在颈动脉上造约1mm大小出血口,松开两端血管夹,血管复通,出血呈喷射状,此时在出血口喷洒实施例21中的自凝胶止血粉,拍照记录止血过程。
实验动物巴马猪在麻醉状态下,经皮切开肌肉筋膜组织,打开腹腔,找寻到肝脏,使用手术刀在肝脏表面切约5mm大小出血口,开始出血,并立即喷洒实施例21中的自凝胶止血粉,拍照记录止血过程。
实验动物巴马猪在麻醉状态下,经皮切开肌肉筋膜组织,打开胸腔,找寻到心脏,使用50mL注射器针头贯穿心尖部,出血呈喷射状,此时在出血口喷洒实施例21中自凝胶止血粉,拍照记录止血过程。
由图12a、图12b和图12c可以看出,自凝胶止血粉作为止血材料能够有效地阻止颈动脉、肝脏和心脏出血,具有优异的止血性能。
实施例37
为了评估自凝胶止血粉作为止血材料的体内止血性能和体内安全性,通过动物止血实验探究了自凝胶止血粉的体内止血效果,病理切片H&E染色。胃镜下探到胃窦部,在局部注射黏膜抬举液,使局部黏膜抬升高于周围黏膜,使用内镜下套扎管切除抬举部分黏膜,局部黏膜出血,视为消化道出血模型。此时使用实施例21中的自凝胶止血粉喷涂,拍摄视频记录止血过程。
在3d、7d、14d、21d内镜下观察消化道出血灶愈合情况,并在21d观察后处死实验动物巴马猪,收集局部样本,出血灶H&E染色。收集实验动物心、肝、脾、肺和肾组织样本,用于体内安全性的H&E染色。
由图13a和图13b可以看出,自凝胶止血粉作为胃内止血材料能够有效地处理胃出血并作为伤口敷料促进后续的创面愈合;由图13c可以看出,自凝胶止血粉作为生物医用材料在体内止血应用方面的良好生物安全性。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,包括,
步骤A:将多糖溶于溶剂中,搅拌使之完全溶解形成多糖溶液,溶解后的多糖质量分数为0.5%-5%,然后将高碘酸钠加入多糖溶液中形成混合溶液,所述混合溶液中高碘酸钠的质量分数为0.5%-5%,将所述混合溶液置于加热的水浴锅中,避光反应6-18h,反应结束后,将产物封装于透析袋中,并用去离子水透析纯化2-6天,透析结束后,将纯化的产物冷冻干燥得到氧化多糖;
步骤B:将所述氧化多糖溶于溶剂中,搅拌使之完全溶解,得到氧化多糖溶液;将多酚单体溶于溶剂中,搅拌使之完全溶解,得到多酚单体溶液,将氧化多糖溶液和多酚单体溶液充分混合并剧烈搅拌5-50min,然后将混合溶液冷冻干燥,得到多酚-氧化多糖络合物;
步骤C:将所述多酚-氧化多糖络合物研磨成细粉,随后加入羧甲基壳聚糖粉末,按一定比例将两种粉末混合均匀,得到多功能自凝胶多糖基止血粉。
2.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤A中所述多糖为葡聚糖、透明质酸、魔芋胶、海藻酸钠中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤A中溶剂为蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液和生理盐水中的任意一种,所述磷酸盐缓冲溶液的pH为7.4,所述生理盐水质量浓度为0.9%。
4.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤A中多糖和高碘酸钠的反应温度为40-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤B中溶剂为蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液和生理盐水中的任意一种,所述磷酸盐缓冲溶液的pH为7.4,所述生理盐水质量浓度为0.9%。
6.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤B中,所述氧化多糖溶液中氧化多糖的质量分数为0.1%-2%,所述多酚单体溶液中多酚单体的质量分数为1%-5%。
7.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤B中所述多酚单体为原儿茶酸、咖啡酸、阿魏酸、单宁酸、儿茶素中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的一种多功能自凝胶多糖基止血粉的制备方法,其特征在于,步骤C中羧甲基壳聚糖粉末和多酚-氧化多糖络合物粉末的混合比例为1∶1至10∶1。
9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法得到的多功能自凝胶多糖基止血粉。
10.如权利要求9所述的多功能自凝胶多糖基止血粉在制备止血材料或伤口敷料中的应用。
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