JP2023536509A - アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents
アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023536509A JP2023536509A JP2023508083A JP2023508083A JP2023536509A JP 2023536509 A JP2023536509 A JP 2023536509A JP 2023508083 A JP2023508083 A JP 2023508083A JP 2023508083 A JP2023508083 A JP 2023508083A JP 2023536509 A JP2023536509 A JP 2023536509A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- bis
- phenyl
- trifluoromethyl
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 229940121720 Aquaporin inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 86
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- WSHXPHFIHYXZKC-UHFFFAOYSA-N [2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]-4-chlorophenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WSHXPHFIHYXZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 179
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 40
- -1 dissolve until clear Chemical compound 0.000 claims description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 22
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 22
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 21
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 17
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N N-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 6
- 206010063036 Spinal cord oedema Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- 206010033712 Papilloedema Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000005486 microgravity Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000011899 Aquaporin 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010036221 Aquaporin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012002 Aquaporin 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010036280 Aquaporin 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000009447 Cardiac Edema Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 206010025130 Lupus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034388 Mountain sickness acute Diseases 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000005735 Water intoxication Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000018315 acute mountain sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000013151 thrombectomy Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本願は、アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法に関する。医薬組成物は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む。アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法は、以下の利点を有する:プロセスが単純であり、操作性が高く、工業生産に貢献し、生成物の安定性が良好であり、医薬の有効性を保証する分解性不純物の含有量が明らかに少なくなる。
Description
本願は、医薬組成物の分野、特にアクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法に関する。
アクアポリンは、細胞内外への水の流れを媒介する分子水チャネルとして機能する細胞膜タンパク質である。細胞膜を横切る水の受動的拡散または浸透はある程度存在するが、細胞内外への水の迅速かつ選択的な輸送にはアクアポリンが関与する。これらの水チャネルは、細胞の内外に水分子を選択的に導き、同時に、イオンおよび他の溶質の通過を遮断し、これにより細胞の膜電位を維持する。アクアポリンは、細菌から植物、動物まで、事実上すべての生命体に見られる。ヒトでは、それらは全身の細胞に見られる。
アクアポリン阻害剤、例えばAQP4および/またはAQP2の阻害剤は、水不均衡の疾患、例えば浮腫(特に脳および脊髄の浮腫)、低ナトリウム血症および過剰な体液貯留、ならびに疾患、例えばてんかん、網膜虚血および他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、および視神経脊髄炎、ならびに片頭痛の処置または制御に有用であり得る。
WO2013169939は、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(式(II)で示される構造)をアクアポリン阻害剤として開示している。式(I)(下記に示す構造)は、式(II)のプロドラッグである。当該化合物は、細胞傷害性脳浮腫、脊髄浮腫、網膜浮腫、視神経浮腫、心臓性浮腫、視神経脊髄炎、低ナトリウム血症、網膜虚血、および過剰な体液貯留より選択されるアクアポリン介在性疾患を処置または制御できる。
式(I)
式(I)の化合物は、迅速な作用発現を達成するために、静脈内注射または点滴のための液体製剤として調製する必要がある。しかしながら、式(I)の水溶解度は、治療有効量の式(II)を提供する注射を可能にするために改善される必要がある。さらに、より可溶性である式(I)の塩は、固体状態であっても、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(式(II)の化合物)に戻ることができる。WO2015069956は、式(I)の特定の凍結乾燥塩が、固体状態であっても式(II)に戻ることを示している(1日当たり約1%または5日間で1%)。臨床医学の要件を満たす医薬組成物を提供するために、薬物の溶解性および安定性の問題を解決することが急務である。
式(II)
本願は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミン(N-メチル-D-グルカミンとも呼ばれる)を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比は、1:0.2~4である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比は、1:0.4~2である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比は、1:0.6~1である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、注射用医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、凍結乾燥医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物は、凍結乾燥添加剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、凍結乾燥添加剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される。いくつかの実施態様において、凍結乾燥添加剤は、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される。
いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比は、1:1~10である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比は、1:2.5~7.5である。いくつかの実施態様において、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比は、1:5である。
所望により、本願における医薬組成物は、pH調整剤をさらに含む。本願におけるpH調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択される。いくつかの実施態様において、本願におけるpH調整剤は、塩酸およびクエン酸より選択される。
いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物のpHは、7.5~9.5である。いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物のpHは、8.0~9.0である。いくつかの実施態様において、本願における医薬組成物のpHは、約8.5である。
いくつかの実施態様において、本願は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤を含む、医薬組成物を提供する。
所望により、本願における医薬組成物は、注射用水をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本願は:
a)所定量の注射用水の60%~90%を取り、15℃~25℃に冷却し、メグルミンを加え、透明になるまで溶解させ、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物をゆっくり加える工程;
b)所望により、他の成分を加える工程;
c)所定量の注射用水を加える工程;
d)所望により、工程(c)で得られた生成物を滅菌ろ過し、凍結乾燥する工程
を含む、上記医薬組成物の製造方法を提供する。
a)所定量の注射用水の60%~90%を取り、15℃~25℃に冷却し、メグルミンを加え、透明になるまで溶解させ、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物をゆっくり加える工程;
b)所望により、他の成分を加える工程;
c)所定量の注射用水を加える工程;
d)所望により、工程(c)で得られた生成物を滅菌ろ過し、凍結乾燥する工程
を含む、上記医薬組成物の製造方法を提供する。
いくつかの実施態様において、工程(a)は、20℃に冷却する。
いくつかの実施態様において、工程(b)における他の成分は、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤より選択される。
いくつかの実施態様において、工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである:(1)-50℃に2~6時間保つ;(2)温度を-20℃~-10℃に上げて、20~40時間保つ;(3)温度を20~30℃に上げて、10~30時間保つ。いくつかの実施態様において、温度を工程(3)において25℃に上げる。
いくつかの実施態様において、工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである:(1)温度を-50℃に下げる;(2)温度を-15℃に上げる;(3)温度を-50℃に下げる;(4)真空を適用する;(5)温度を-10℃に下げる;(6)温度を-5℃に上げる;そして(7)真空下で温度を25℃に上げる。
いくつかの実施態様において、工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである:(1)温度(例えば棚温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)に2~6時間以内(例えば4時間以内)で下げる;(2)温度(例えば棚温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)にて1~2時間(例えば0.5時間)維持する;(3)温度(例えば棚温度)を-20℃~-10℃(例えば-15℃)に(例えば急速に)上げる;(4)温度を-20℃~-10℃にて1~3時間(例えば2時間)維持する;(5)温度(例えばスラブ温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)に(例えば急速に)下げる;(6)温度(例えばスラブ温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)にて2~6時間(例えば4時間)維持する;(7)真空を適用する(例えば0.2mbar未満の真空を達成する);(8)温度(例えば棚温度)を-20℃~0℃(例えば-10℃)に6~10時間(例えば8時間)以内で下げる;(9)温度(例えば棚温度)を-20℃~0℃(例えば-10℃)にて8~12時間(例えば10時間)維持する;(10)温度を-10℃~0℃(例えば-5℃)に1~3時間(例えば2時間)以内で上げる;(11)温度(例えば棚温度)を-10℃~0℃(例えば-5℃)にて13~17時間(例えば15時間)維持する;(12)温度(例えば棚温度)を20℃~30℃(例えば25℃)に真空(例えば最大真空)下で4~8時間(例えば6時間)以内で上げる;および(13)温度を20℃~30℃(例えば25℃)にて10~14時間(例えば12時間)維持する。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の凍結乾燥製剤は、ナトリウムおよび/またはカリウムを含む水溶液(例えば塩化ナトリウムを含む水溶液、例えば0.9%NaClか、または塩化ナトリウムと乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含む水溶液(例えば乳酸リンゲル液または酢酸リンゲル液)か、または塩化カリウムを含む水溶液(例えば塩化カリウム注射液)を含む)で再構成される。注射用水またはグルコースでの再構成は、可視粒子を生じ得る。
いくつかの実施態様において、本願における「医薬的に許容される塩」は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩)、有機塩基塩(例えばアンモニウム塩、好ましくはメグルミン塩)より選択される。
いくつかの実施態様において、本願における「医薬的に許容される溶媒和物」は、水和物(例えば二水和物)である。
本願において、医薬組成物が固体形態(例えば凍結乾燥製剤)であるとき、pHは、凍結乾燥前の固形医薬組成物の溶液のpH値、または再構成後のpH値を指す。
本願において、他に明記されない限り、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物の重量は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルの重量による。
糖類(例えばトレハロース)は、水和物形態で提供され得る。本願において、他に明記されない限り、糖(例えばスクロース、ラクトース、グルコースまたはトレハロース)の重量は、無水和物形態の糖の重量による。
本発明は、式(I)の化合物が脳浮腫の分野での処置に使用できるように、迅速に効果を発揮できる、静脈内注射または点滴のためにヒト身体に許容される液体に再構成できる製剤を提供する。同時に、本発明における式(I)の化合物の組成物およびその製造方法は、単純であり、操作性が優れ、工業生産に貢献し、生成物の安定性が良好であり、分解性不純物(例えば式(II)の化合物)の含有量が著しく少なく、薬効が確実に発揮される。例えば、ナトリウム塩塩基または他のアミン塩基(例えばアルギニン、リシンおよびヒスチジン)などの他の塩基を含む組成物と比較して、本明細書に開示のメグルミンを含む特定の組成物は、式(I)から式(II)への逆戻りが少ないことが示される。理論に拘束されるものではないが、いくつかの塩基は、式(I)が式(II)に戻る単分子プロセスを駆動し得ると考えられる。式(II)は水性溶解度が低く、それ故に注射用製剤中の少量でも可視粒子を生じ、製剤を使用不可能とし得る。メグルミンを使用すると、凍結乾燥組成物中の不純物が少なくなり、組成物は再構成後の注射に許容される。
リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む、医薬組成物(組成物1a)を提供する。
以下の組成物1aおよび1bをさらに提供する:
1.1. 組成物が、固形凍結乾燥医薬組成物である、組成物1a。
1.2. 医薬的に許容される塩が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩であり、すなわち、医薬的に許容される塩が:
である、組成物1a、1bまたは1.1のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミン、およびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物を含む、組成物1a、1bまたは1.1のいずれか。
1.3. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンの重量比が、1:0.2~4、例えば1:0.4~2、例えば1:0.6~1である、組成物1a、1b、1.1または1.2のいずれか。あるいは、例えば、メグルミンの量が、7~10、例えば7.5~9.5、例えば8~9、例えば8.2~9、例えば8.5~8.6、例えば8.5の凍結乾燥前および/または後の溶解させた組成物のpHを提供するのに十分である、組成物1a、1b、1.1または1.2のいずれか。
1.4. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンのモル比が、1:1~5、例えば1:2~5、例えば1:2~4、例えば1:2~3、例えば1:2~2.5、例えば1:2~2.3(例えば1:2.1~2.3)、例えば1:2~2.2、例えば1:2.1~2.2、例えば1:2.2である、組成物1a、1bまたは1.1~1.3のいずれか。
1.5. 脱プロトン化リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対脱プロトン化メグルミンのモル比が、1:1~5、例えば1:2~5、例えば1:2~4、例えば1:2~3、例えば1:2~2.5、例えば1:2~2.3(例えば1:2.1~2.3)、例えば1:2~2.2、例えば1:2.1~2.2、例えば1:2.2である、組成物1a、1bまたは1.1~1.3のいずれか。
1.6. 組成物が、再構成後の注射のため、例えば静脈内注射および/または点滴のためのものである、組成物1a、1bまたは1.1~1.5のいずれか。
1.7. 組成物が、凍結乾燥添加剤をさらに含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.6のいずれか。例えば、凍結乾燥添加剤が、単糖、二糖および糖アルコールの1つまたは混合物である、組成物1a、1bまたは1.1~1.6のいずれか。例えば、凍結乾燥添加剤が、二糖または二糖類の混合物である、組成物1a、1bまたは1.1~1.6のいずれか。
1.8. 凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物形態のいずれかのスクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば二水和物)形態のトレハロースである、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、マンニトールである、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、スクロースである、組成物1.7。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば一水和物)形態のラクトースである、組成物1.7。
1.9. 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、組成物1.8。
1.10. 凍結乾燥添加剤が、スクロースである、組成物1.8。
1.11. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対凍結乾燥添加剤の重量比が、1:1~10、例えば1:2.5~7.5、例えば1:2.5~5、例えば1:5である、組成物1a、1bまたは1.1~1.10のいずれか。
1.12. 組成物が、pH調整剤をさらに含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.11のいずれか。
1.13. pH調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択される、組成物1.12。
1.14. pH調整剤が、塩酸およびクエン酸より選択される、組成物1.12。
1.15. 組成物のpHが、7~10、例えば7.5~9.5、例えば8~9、例えば8.2~9、例えば8.5~8.6、例えば8.5である、組成物1a、1bまたは1.1~1.14のいずれか。
1.16. 凍結乾燥前の溶液中の組成物のpHが、7~10、例えば7.5~9.5、例えば8~9、例えば8.2~9、例えば8.5~8.6、例えば8.5である、組成物1a、1bまたは1.1~1.15のいずれか。
1.17. 再構成後の組成物のpHが、7~10、例えば7.5~9.5、例えば8~9、例えば8.2~9、例えば8.5~8.6、例えば8.5である、組成物1a、1bまたは1.1~1.16のいずれか。
1.18. 組成物が、ナトリウムおよび/またはカリウムを含む水溶液(例えば塩化ナトリウムを含む水溶液、例えば0.9%塩化ナトリウム注射液、または塩化ナトリウムと乳酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含む水溶液、例えば乳酸リンゲル液または酢酸リンゲル液か、または塩化カリウムを含む水溶液、例えば塩化カリウム注射液)で再構成される、組成物1a、1bまたは1.1~1.17のいずれか。
1.19. 組成物が、白色の塊である、組成物1a、1bまたは1.1~1.18のいずれか。
1.20. 組成物が、室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦1%w/wの式(II)の化合物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.8%w/wの式(II)の化合物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.6%w/wの式(II)の化合物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.5%w/wの式(II)の化合物を含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.19のいずれか。
1.21. 組成物が、室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦2%w/wの総不純物(式(II)の化合物を含む)、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦1%w/wの総不純物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.6%w/wの総不純物、例えば室温にて6か月後(例えば25℃±2℃にて6か月後)に≦0.5%w/wの総不純物を含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.20のいずれか。
1.22. 組成物が、2℃~8℃にて6か月後に≦1%w/wの式(II)の化合物、例えば2℃~8℃にて6か月後に≦0.5%w/wの式(II)の化合物、例えば2℃~8℃にて6か月後に≦0.2%w/wの式(II)の化合物、例えば2℃~8℃にて6か月後に≦0.1%w/wの式(II)の化合物を含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.21のいずれか。
1.23. 組成物が、2℃~8℃にて6か月後に≦2%w/wの総不純物(式(II)の化合物を含む)、例えば2℃~8℃にて6か月後に≦0.5%w/wの総不純物、例えば2℃~8℃にて6か月後に≦0.2%w/wの総不純物、例えば2℃~8℃にて6か月後に≦0.1%w/wの総不純物を含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.22のいずれか。
1.24. 組成物が、≦3%w/wの水、例えば≦2%w/wの水、例えば≦1.5%w/wの水(例えば25℃±2℃にて6か月後および/または2℃~8℃にて6か月後)を有する、組成物1a、1bまたは1.1~1.23のいずれか。水の量を、例えば電量カールフィッシャー分析により測定し得る。
1.25. 再構成前(例えば凍結乾燥前の溶液中)および/または後に、組成物が、USP(米国薬局方)<788>および/またはChP(中華人民共和国薬局方)2020 Part 4<0903>に適合する、組成物1a、1bまたは1.1~1.24のいずれか。
1.26. 凍結乾燥前および/または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以上である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mLを超える容器で供給される製剤)について、1mL当たり10以下のものが25個を超えない、かつ1mL当たり25以下のものが3個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1~1.25のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP(米国薬局方)<788>に記載の光遮蔽粒子計数法により決定し得る(光遮蔽粒子計数法は、AccuSizer(登録商標)SISシステムまたはHIAC Royco粒子カウンターにより実施し得る)。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.27. 凍結乾燥前および/または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以下である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mL未満である容器で供給される製剤)について、容器当たり10以下のものが6000個を超えない、かつ容器当たり25以下のものが600個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1~1.26のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP(米国薬局方)<788>に記載の光遮蔽粒子計数法により決定し得る(光遮蔽粒子計数法は、AccuSizer(登録商標)SISシステムまたはHIAC Royco粒子カウンターにより実施し得る)。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.28. 凍結乾燥前および/または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以上である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mLを超える容器で供給される製剤)について、1mL当たり10以下のものが12個を超えない、かつ1mL当たり25以下のものが2個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1~1.27のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP<788>に記載の顕微鏡粒子計数法により決定し得る。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.29. 凍結乾燥前および/または再構成後に、試験した単位(例えば≦10単位が試験され得る)中に存在する粒子の平均数が、例えば表示量が100mL以下である容器で供給される製剤(例えば非経腸点滴または注射用溶液)(例えば表示量が100mL未満である容器で供給される製剤)について、容器当たり10以下のものが3000個を超えない、かつ容器当たり25以下のものが300個を超えない、組成物1a、1bまたは1.1~1.28のいずれか。単位中に存在する粒子の平均数は、USP<788>に記載の顕微鏡粒子計数法により決定し得る。試験した単位の数は、統計的に適切な評価を提供することができる。
1.30. 凍結乾燥前および/または再構成後に、比濁法濁度単位(NTU)が、<2.2NTU、例えば≦2、例えば≦1である、組成物1a、1bまたは1.1~1.29のいずれか。NTUは、比濁計または濁度計を用いて測定し得る。溶液が、標準濁度溶液(例えば0.5標準濁度溶液)と比較して透明である、組成物1a、1bまたは1.1~1.29のいずれか。
1.31. 組成物が、水溶液(例えば注射用水、例えば無菌注射用水)から凍結乾燥される、組成物1a、1bまたは1.1~1.30のいずれか。組成物が、有機溶媒(例えばt-ブチルアルコール)を実質的に含まない(例えば添加されたものを含まない)水溶液から凍結乾燥される、組成物1a、1bまたは1.1~1.30のいずれか。
1.32. 再構成前の組成物が、Na+およびK+イオンを実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.31のいずれか。例えば、組成物が、検出可能なNa+またはK+イオンを全く含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.31のいずれか。例えば、組成物が、10ppm未満(例えば5ppm未満、例えば1ppm未満)のNa+および/またはK+イオンを含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.31のいずれか。
1.33. 組成物が、ナトリウム塩(例えばNaOH、NaH2PO4、Na2HPO4またはNa3PO4)またはカリウム塩(例えばKOH、KH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を用いて製造されない、組成物1a、1bまたは1.1~1.32のいずれか。
1.34. 組成物が、リン酸ナトリウム(すなわちNaH2PO4、Na2HPO4およびNa3PO4)およびリン酸カリウム(すなわちKH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.33のいずれか。例えば、組成物が、検出可能なリン酸ナトリウム(すなわちNaH2PO4、Na2HPO4およびNa3PO4)またはリン酸カリウム(すなわちKH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を全く含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.33のいずれか。
1.35. 組成物が、リン酸ナトリウム(すなわちNaH2PO4、Na2HPO4およびNa3PO4)またはリン酸カリウム(すなわちKH2PO4、K2HPO4およびK3PO4)を用いて製造されない、組成物1a、1bまたは1.1~1.34のいずれか。
1.36. 再構成前および/または後の組成物が、多糖を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.35のいずれか。本明細書で用いる「多糖」は、グリコシド結合によって連結した10個以上の単糖残基の鎖を意味する。例えば、再構成前および/または後の組成物が、デキストランを実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.35のいずれか。
1.37. 再構成前および/または後の組成物が、シクロデキストリン(すなわち(α-1、4)-結合α-D-グルコピラノースから構成される環状オリゴ糖)を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.36のいずれか。例えば、再構成前および/または後の組成物が、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(例えばスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンナトリウム)を実質的に含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.36のいずれか。例えば、再構成前および/または後の組成物が、検出可能なシクロデキストリン(例えばヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(例えばスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンナトリウム))を全く含まない、組成物1a、1bまたは1.1~1.36のいずれか。
1.38. 組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、および単糖(例えばグルコース)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩および単糖(例えばグルコース)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびグルコースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミンおよびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物、および単糖(例えばグルコース)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。
1.39. 組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、および二糖(例えばスクロース、ラクトースまたはトレハロースの1つまたは混合物)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩および二糖(例えばスクロース、ラクトースまたはトレハロースの1つまたは混合物)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびスクロースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびラクトースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびトレハロースから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.38のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミンおよびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物、および二糖(例えばスクロース、ラクトースまたはトレハロースの1つまたは混合物)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。
1.40. 組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、および糖アルコール(例えばマンニトール)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩および糖アルコール(例えばマンニトール)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。例えば、組成物が、リン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩およびマンニトールから本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。あるいは、例えば、組成物が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル、メグルミンおよびリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルのメグルミン塩(例えばリン酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}-4-クロロフェニル ビス-メグルミン塩)の混合物、および糖アルコール(例えばマンニトール)から本質的になる、組成物1a、1bまたは1.1~1.37のいずれか。
1.41. 構成が、180秒以内で再構成される、組成物1a、1bまたは1.1~1.40のいずれか。
1.42. 凍結乾燥前および/または再構成後に、各試験試料が、≦3個の小さな可視異物粒子(例えばスポット、2mm未満の短繊維およびブロック)を含む、組成物1a、1bまたは1.1~1.41のいずれか。小さな可視異物粒子は、透明度検出器(例えばYB-2透明度検出器)を用いて測定し得る。可視異物粒子試験(小さな可視異物粒子の決定を含む)は、ChP(中華人民共和国薬局方)2020 Part 4<0904>に記載の通り実施し得る。
1.43. 組成物が、式I:スクロース:メグルミンの重量比1:5:0.9~1(例えば1:5:0.93)から作られる、組成物1a、1bまたは1.1~1.42のいずれか。例えば、組成物は、100mgの式(I)、500mgのスクロース、80mgのメグルミン、133mgの10%メグルミン水溶液、および10mLにするのに適量の注射用水(例えば無菌注射用水)から作られる。
また、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む、医薬組成物(方法1a)の製造方法を提供する。
例えば、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかの製造方法を提供する。
さらに、以下の方法1aおよび1bを提供する:
1.1. 医薬組成物が、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかである、方法1aまたは方法1b。
1.2. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))が、例えば米国特許出願公開第2019/0185496号(出典明示によりその全体として本明細書の一部とする)に記載される、結晶形態である、方法1a、1bまたは1.1。例えば、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))は、米国特許出願公開第2019/0185496号に記載される、水和物結晶形態(例えばフォームN)または無溶媒和物、無水和物の結晶形態(例えばフォームB)である。
1.3. 水(例えば注射用水、例えば無菌注射用水)を15℃~25℃(例えば20℃)に冷却する、方法1a、1b、1.1または1.2のいずれか。
1.4. メグルミンを水に加える(例えば水に加え、透明になるまで溶解させる)、方法1.3。
1.5. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))またはその医薬的に許容される塩を水に加える、方法1.3または1.4。例えば、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))を水に加える、方法1.3または1.4。
1.6. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))を、メグルミンと混合する、方法1a、1bまたは1.1~1.5のいずれか。
1.7. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンの重量比が、1:0.2~4、例えば1:0.4~2、例えば1:0.6~1である、方法1a、1bまたは1.1~1.6のいずれか。
1.8. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対メグルミンのモル比が、1:1~5、例えば1:2~5、例えば1:2~4、例えば1:2~3、例えば1:2~2.5、例えば1:2~2.3(例えば1:2.1~2.3)、例えば1:2~2.2、例えば1:2.1~2.2、例えば1:2.2である、方法1a、1bまたは1.1~1.7のいずれか。
1.9. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルを、凍結乾燥添加剤と混合する、方法1a、1bまたは1.1~1.8のいずれか。
1.10. 凍結乾燥添加剤を水に加える、方法1.3~1.9のいずれか。
1.11. 凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物形態のいずれかのスクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば二水和物)形態のトレハロースである、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、マンニトールである、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、スクロースである、方法1.9または1.10。例えば、凍結乾燥添加剤が、遊離または水和物(例えば一水和物)形態のラクトースである、方法1.9または1.10。
1.12. 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、方法1.9~1.11のいずれか。
1.13. 凍結乾燥添加剤が、スクロースである、方法1.9~1.12のいずれか。
1.14. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))対凍結乾燥添加剤の重量比が、1:1~10、例えば1:2.5~7.5、例えば1:5である、方法1.9~1.13のいずれか。
1.15. リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルを、pH調整剤と混合する、方法1a、1bまたは1.1~1.14のいずれか。
1.16. pH調整剤を水に加える、方法1.3~1.15のいずれか。
1.17. pH調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択される、方法1.15または1.16。
1.18. pH調整剤が、塩酸およびクエン酸より選択される、方法1.15~1.17のいずれか。
1.19. 組成物(例えば水性組成物)のpHが、7~10、例えば7.5~9.5、例えば8~9、例えば8.2~9、例えば8.5~8.6、例えば8.5である、方法1a、1bまたは1.1~1.18のいずれか。
1.20. 方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルおよびメグルミン(および所望により凍結乾燥添加剤および所望によりpH調整剤)の混合物をろ過する(例えば滅菌フィルター)工程を含む、方法1a、1bまたは1.1~1.19のいずれか。
1.21. 方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルおよびメグルミン(および所望により凍結乾燥添加剤および所望によりpH調整剤)の混合物を滅菌する工程を含む、方法1a、1bまたは1.1~1.20のいずれか。
1.22. 方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルおよびメグルミン(および所望により凍結乾燥添加剤および所望によりpH調整剤)の混合物を凍結乾燥する工程を含む、方法1a、1bまたは1.1~1.21のいずれか。
1.23. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである:
(1)-50℃にて2~6時間保つ;
(2)温度を-20℃~-10℃に上げ、20~40時間保つ;
(3)温度を20~30℃(例えば25℃)に上げ、10~30時間保つ、
方法1.22。
(1)-50℃にて2~6時間保つ;
(2)温度を-20℃~-10℃に上げ、20~40時間保つ;
(3)温度を20~30℃(例えば25℃)に上げ、10~30時間保つ、
方法1.22。
1.24. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである:(1)温度を-50℃に下げる;(2)温度を-15℃に上げる;(3)温度を-50℃に下げる;(4)真空を適用する;(5)温度を-10℃に下げる;(6)温度を-5℃に上げる;および(7)温度を25℃に真空下で上げる、方法1.22または1.23。
1.25. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである:(1)温度(例えば棚温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)に2~6時間以内(例えば4時間以内)で下げる;(2)温度(例えば棚温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)にて1~2時間(例えば0.5時間)維持する;(3)温度(例えば棚温度)を-20℃~-10℃(例えば-15℃)に(例えば急速に)上げる;(4)温度を-20℃~-10℃にて1~3時間(例えば2時間)維持する;(5)温度(例えばスラブ温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)に(例えば急速に)下げる;(6)温度(例えばスラブ温度)を-40℃~-60℃(例えば-50℃)にて2~6時間(例えば4時間)維持する;(7)真空を適用する(例えば0.2mbar未満の真空を達成する);(8)温度(例えば棚温度)を-20℃~0℃(例えば-10℃)に6~10時間(例えば8時間)以内で下げる;(9)温度(例えば棚温度)を-20℃~0℃(例えば-10℃)にて8~12時間(例えば10時間)維持する;(10)温度を-10℃~0℃(例えば-5℃)に1~3時間(例えば2時間)以内で上げる;(11)温度(例えば棚温度)を-10℃~0℃(例えば-5℃)にて13~17時間(例えば15時間)維持する;(12)温度(例えば棚温度)を20℃~30℃(例えば25℃)に真空(例えば最大真空)下で4~8時間(例えば6時間)以内で上げる;そして(13)温度を20℃~30℃(例えば25℃)にて10~14時間(例えば12時間)維持する、方法1.22~1.24のいずれか。
1.26. 凍結乾燥プロセスが、次のとおりである:
(1)棚温度を-50℃に4時間以内で下げ、温度を0.5時間維持する;
(2)棚温度を-15℃に上げ、温度を2時間維持する;
(3)スラブ温度を-50℃に下げ、温度を4時間維持する;
(4)真空ポンプで、0.2mbar未満の真空を達成する;
(5)棚温度を-10℃に8時間以内で下げ、温度を10時間維持する;
(6)棚温度を-5℃に2時間以内で上げ、温度を15時間維持する;そして
(7)棚温度を25℃に6時間以内で真空(例えば最大真空)下で下げ、温度を維持して25℃にて12時間乾燥する、
方法1.22~1.25のいずれか。
(1)棚温度を-50℃に4時間以内で下げ、温度を0.5時間維持する;
(2)棚温度を-15℃に上げ、温度を2時間維持する;
(3)スラブ温度を-50℃に下げ、温度を4時間維持する;
(4)真空ポンプで、0.2mbar未満の真空を達成する;
(5)棚温度を-10℃に8時間以内で下げ、温度を10時間維持する;
(6)棚温度を-5℃に2時間以内で上げ、温度を15時間維持する;そして
(7)棚温度を25℃に6時間以内で真空(例えば最大真空)下で下げ、温度を維持して25℃にて12時間乾燥する、
方法1.22~1.25のいずれか。
1.27. 組成物が、式I:スクロース:メグルミンの重量比1:5:0.9~1(例えば1:5:0.93)から作られる、方法1または1.1~1.26のいずれか。例えば、凍結乾燥前の組成物は、100mgの式(I)、500mgのスクロース、80mgのメグルミン、133mgの10%メグルミン水溶液、および10mLにするのに適量の注射用水(例えば無菌注射用水)から作られる。
また、処置を必要とする患者(例えばヒト)において、アクアポリンが介在する疾患または状態、例えば水不均衡の疾患または状態および他の疾患、例えば、
浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性脳卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染症、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心停止による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、微小重力および/または放射線曝露、または侵襲的な中枢神経系処置、例えば脳神経外科、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激に起因する脳浮腫、または例えば脊髄外傷、例えば脊髄圧迫に起因する脊髄浮腫;または
視神経浮腫、例えば微小重力および/または放射線曝露に起因する視神経浮腫;または
網膜浮腫;または
肺浮腫;または
例えば心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)または不妊治療に起因する、低ナトリウム血症または過剰な体液貯留;または
卵巣過剰刺激症候群;または
てんかん、網膜虚血または眼圧および/または組織水和の異常に関連する他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎、または神経膠芽腫;または
線維筋痛症;または
多発性硬化症;または
片頭痛;または
移植拒絶反応の処置または予防、移植された生物学的材料の拒絶反応の抑制、または移植に起因する浮腫の制御
を処置または制御するか;または
心臓手術中の心臓の保護のための
方法であって、該方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む再構成された医薬組成物を患者に投与することを含む、方法(方法2)を提供する。例えば、方法は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む、再構成された医薬組成物を患者に投与することを含む。例えば、方法は、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかから得られた再構成された溶液を患者に投与することを含む。
浮腫、例えば脳または脊髄の浮腫、例えば脳浮腫、例えば頭部外傷、虚血性脳卒中、神経膠腫、髄膜炎、急性高山病、てんかん発作、感染症、代謝障害、低酸素症(一般的な全身性低酸素症および心停止による低酸素症を含む)、水中毒、肝不全、肝性脳症、糖尿病性ケトアシドーシス、膿瘍、子癇、クロイツフェルト・ヤコブ病、ループス脳炎、微小重力および/または放射線曝露、または侵襲的な中枢神経系処置、例えば脳神経外科、血管内血栓除去、脊椎穿刺、動脈瘤修復または脳深部刺激に起因する脳浮腫、または例えば脊髄外傷、例えば脊髄圧迫に起因する脊髄浮腫;または
視神経浮腫、例えば微小重力および/または放射線曝露に起因する視神経浮腫;または
網膜浮腫;または
肺浮腫;または
例えば心不全(HF)、肝硬変、ネフローゼ障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)または不妊治療に起因する、低ナトリウム血症または過剰な体液貯留;または
卵巣過剰刺激症候群;または
てんかん、網膜虚血または眼圧および/または組織水和の異常に関連する他の眼疾患、心筋虚血、心筋虚血/再潅流傷害、心筋梗塞、心筋低酸素症、うっ血性心不全、敗血症、視神経脊髄炎、または神経膠芽腫;または
線維筋痛症;または
多発性硬化症;または
片頭痛;または
移植拒絶反応の処置または予防、移植された生物学的材料の拒絶反応の抑制、または移植に起因する浮腫の制御
を処置または制御するか;または
心臓手術中の心臓の保護のための
方法であって、該方法が、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む再構成された医薬組成物を患者に投与することを含む、方法(方法2)を提供する。例えば、方法は、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む、再構成された医薬組成物を患者に投与することを含む。例えば、方法は、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかから得られた再構成された溶液を患者に投与することを含む。
さらに、以下の方法2を提供する:
2.1. 疾患または状態が、米国特許第9,994,514号、第9,573,885号および第9,949,991号のいずれかならびに米国特許出願公開第2018/0042873号に記載のものである、方法2。
2.2. 疾患または状態が、脳浮腫である、方法2または2.1。
2.3. 疾患または状態が、細胞毒性(または細胞性)脳浮腫である、方法2、2.1または2.2のいずれか。
2.4. 細胞傷害性脳浮腫が、脳卒中(例えば虚血性脳卒中)、閉鎖性頭部外傷、外傷性脳損傷または低酸素症に起因する、方法2.3。
2.5. 細胞傷害性脳浮腫が、虚血性脳卒中に起因する、方法2.4。
2.6. 細胞傷害性脳浮腫が、低酸素症に起因する、方法2.4。
2.7. 低酸素症が、脳卒中、心停止、窒息、または脳への酸素供給または血流の他の中断に起因する、方法2.6。
2.8. 疾患または状態が、脊髄浮腫である、方法2または2.1。
2.9. 脊髄浮腫が、脊髄外傷、例えば脊髄圧迫に起因する、方法2.8。
2.10. 再構成された溶液が、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかから得られる、方法2または2.1~2.9のいずれか。
また、本明細書に記載の疾患または状態のずれかの処置に用いるため、例えば上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1~2.10ののいずれかで用いるための、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩またはその医薬的に許容される溶媒和物およびメグルミンを含む、再構成された医薬組成物を提供する。例えば、再構成された医薬組成物は、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかから得られる。また、例えば、本明細書に記載の疾患または状態のずれかの処置に用いるため、例えば上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1~2.10ののいずれかで用いるための、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む、再構成された医薬組成物を提供する。例えば、再構成された医薬組成物は、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかから得られる。
また、上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1~2.10ののいずれかで用いるための、医薬の製造、例えば、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))もしくはその医薬的に許容される塩またはその医薬的に許容される溶媒和物およびメグルミンを含む再構成された医薬組成物の製造における、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかを提供する。また、例えば、上記方法のいずれかで用いるため、例えば方法2または2.1~2.10ののいずれかで用いるための、医薬の製造、例えばリン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル(式(I))の医薬的に許容される塩を含む再構成された医薬組成物の製造における、組成物1a、1bまたは1.1~1.43のいずれかを提供する。
本発明の詳細な説明
本発明を、以下の具体的な実施例を通じてさらに説明するが、記載された実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明を限定するものではない。
本発明を、以下の具体的な実施例を通じてさらに説明するが、記載された実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明を限定するものではない。
所定量のメグルミン、アルギニン、リシン、またはリン酸二水素ナトリウム/水酸化ナトリウムを、所定量の注射用水の60~70%に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌する。所定量のマンニトールを加え、完全に溶解するまで撹拌する。
水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.22μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
上記試料を採取して、含有量および類縁物質を試験し、濁度値を測定する。試験方法は、次のとおりである:
(1)含有量および類縁物質の試験:高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤として(Agilent Eclipse plus C18、150×4.6mm、3.5μmまたは同等のクロマトグラフィーカラム)用いて;グラジエント溶出のために移動相Aに0.01mol/L酢酸アンモニウム溶液、移動相Bにアセトニトリルを用いて試験する。
(2)透明度:濁度計(HACHモデル:TU5200)を試験に使用し、製剤溶液を試験のために取り、0.5#標準濁度溶液(濁度値の範囲は1.6~2.2NTU)と比較し、濁度値が0.5#標準溶液より低い場合、製剤溶液は透明な溶液である。
(3)水分:カールフィッシャー水分計を用いて、環境の湿度を30%未満に制御し、本製剤のバイアル1本を取り、全重量を量る;ふたを開けてすぐに測定用水分計に注ぎ、その後空びんの重さを量り、水分を測定して計算する。
所定量のメグルミンを、所定量の注射用水の60~70%に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌する。
水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.22μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
所定量のメグルミンを、所定量の注射用水の70~80%に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌し、その後、所定量の凍結乾燥添加剤を加え、完全に溶解するまで撹拌する。
水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.22μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
所定量のメグルミンを、所定量の注射用水の80%に約20℃の温度にて加え、完全に溶解するまで撹拌し、所定量の式(I)の化合物を加え、完全に溶解するまで撹拌し、その後、所定量のスクロースを加え、完全に溶解するまで撹拌する。
上記溶液のpHを8.5~9に10%メグルミン溶液で調整し、水を所定量まで補充し、20分間撹拌を続け、0.2μmフィルターでろ過滅菌し、充填し、半打栓し、凍結乾燥する。
凍結乾燥プロセス:
予備凍結乾燥:棚温度を-50℃に4時間以内で上げ、温度を0.5時間維持し、その後急速に棚温度を-15℃に上げ、温度を2時間維持し、その後急速にスラブ温度を-50℃に下げ、温度を4時間維持して、完全な凍結生成物を得る。真空ポンプをオンにして、0.2mbar未満の真空を達成し、昇華が始まる。
昇華段階:棚温度を-10℃に8時間以内で上げ、そして温度を10時間維持し、その後棚温度を-5℃に2時間以内で上げ、温度を約15時間維持する。
二次乾燥:棚温度を25℃に6時間以内で最大真空下で上げ、温度を維持して、25℃にて約12時間乾燥する。
ヒスチジン、アルギニンおよびリシンを用いた凍結乾燥製剤は、25℃にて10日後濁る。
第3級ブチルアルコールを用いると、試料は凍結乾燥後濁り、再構成後pHは下がる。
Claims (20)
- リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルまたはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、およびメグルミンを含む、医薬組成物。
- リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比が、1:0.2~4である、請求項1に記載の医薬組成物。
- リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比が、1:0.4~2である、請求項2に記載の医薬組成物。
- リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対メグルミンの重量比が、1:0.6~1である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、注射用医薬組成物、好ましくは凍結乾燥医薬組成物である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥添加剤をさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトース、マンニトール、グルコースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥添加剤が、スクロース、ラクトースおよびトレハロースの1つまたは混合物より選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニル対凍結乾燥添加剤の重量比が、1:1~10、好ましくは1:2.5~7.5、より好ましくは1:5である、請求項6~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- pH調整剤をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- pH調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸およびリン酸緩衝液の1つまたは混合物より選択され、好ましくは塩酸またはクエン酸より選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- pHが、7.5~9.5であり、好ましくはpHが、8.0~9.0であり、より好ましくはpHが、約8.5である、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルまたはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物、メグルミン、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物が、室温で6か月後、≦1%のN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が≦3%w/wの水を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- a)所定量の注射用水の60%~90%を取り、15℃~25℃に冷却し、メグルミンを加え、透明になるまで溶解させ、リン酸二水素2-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-4-クロロフェニルもしくはその医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される溶媒和物をゆっくり加える工程;
b)所望により、他の成分を加える工程;
c)所定量の注射用水を加える工程;
d)所望により、工程(c)で得られた生成物を滅菌ろ過し、凍結乾燥する工程
を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。 - 工程(a)が、20℃に冷却する、請求項16に記載の方法。
- 工程(b)における他の成分が、凍結乾燥添加剤およびpH調整剤より選択される、請求項16または17に記載の方法。
- 工程(d)の凍結乾燥プロセスは、次のとおりである:(1)-50℃に2~6時間保つ;(2)温度を-20℃~-10℃に上げて、20~40時間保つ;(3)温度を20~30℃に上げて、10~30時間保つ、請求項16~18のいずれか一項に記載の方法。
- 温度を工程(3)において25℃に上げる、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010779964 | 2020-08-05 | ||
CN202010779964.6 | 2020-08-05 | ||
PCT/CN2021/110506 WO2022028459A1 (en) | 2020-08-05 | 2021-08-04 | Pharmaceutical composition of aquaporin inhibitor and preparation method thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023536509A true JP2023536509A (ja) | 2023-08-25 |
Family
ID=80120008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023508083A Pending JP2023536509A (ja) | 2020-08-05 | 2021-08-04 | アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230293556A1 (ja) |
EP (1) | EP4192442A1 (ja) |
JP (1) | JP2023536509A (ja) |
KR (1) | KR20230137284A (ja) |
CN (1) | CN117337182A (ja) |
AU (1) | AU2021323181A1 (ja) |
BR (1) | BR112023002129A2 (ja) |
CA (1) | CA3187716A1 (ja) |
IL (1) | IL300341A (ja) |
MX (1) | MX2023001493A (ja) |
TW (1) | TW202228714A (ja) |
WO (1) | WO2022028459A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109512805B (zh) | 2012-05-08 | 2021-12-31 | 埃罗米克斯公司 | 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1658855B (zh) * | 2002-06-06 | 2010-04-28 | 株式会社医药分子设计研究所 | O-取代羟基芳基衍生物 |
US9316633B2 (en) * | 2006-11-16 | 2016-04-19 | The Regents Of The University Of California | Methods for identifying inhibitors of solute transporters |
CN109512805B (zh) * | 2012-05-08 | 2021-12-31 | 埃罗米克斯公司 | 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物 |
JP6535338B2 (ja) * | 2013-11-06 | 2019-06-26 | エアロミクス・インコーポレイテッドAeromics,Inc. | 新規製剤 |
AP2016009287A0 (en) * | 2013-12-13 | 2016-06-30 | Vertex Pharma | Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels |
CN109475516A (zh) * | 2016-05-13 | 2019-03-15 | 埃罗米克斯公司 | 晶体 |
-
2021
- 2021-08-04 CA CA3187716A patent/CA3187716A1/en active Pending
- 2021-08-04 KR KR1020237007248A patent/KR20230137284A/ko unknown
- 2021-08-04 US US18/040,618 patent/US20230293556A1/en active Pending
- 2021-08-04 CN CN202180057413.1A patent/CN117337182A/zh active Pending
- 2021-08-04 JP JP2023508083A patent/JP2023536509A/ja active Pending
- 2021-08-04 EP EP21852147.4A patent/EP4192442A1/en active Pending
- 2021-08-04 MX MX2023001493A patent/MX2023001493A/es unknown
- 2021-08-04 AU AU2021323181A patent/AU2021323181A1/en active Pending
- 2021-08-04 IL IL300341A patent/IL300341A/en unknown
- 2021-08-04 WO PCT/CN2021/110506 patent/WO2022028459A1/en active Application Filing
- 2021-08-04 BR BR112023002129A patent/BR112023002129A2/pt unknown
- 2021-08-05 TW TW110128921A patent/TW202228714A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021323181A1 (en) | 2023-03-23 |
TW202228714A (zh) | 2022-08-01 |
EP4192442A1 (en) | 2023-06-14 |
KR20230137284A (ko) | 2023-10-04 |
BR112023002129A2 (pt) | 2023-04-18 |
MX2023001493A (es) | 2023-06-23 |
CN117337182A (zh) | 2024-01-02 |
IL300341A (en) | 2023-04-01 |
CA3187716A1 (en) | 2022-02-10 |
US20230293556A1 (en) | 2023-09-21 |
WO2022028459A1 (en) | 2022-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2004229407B2 (en) | Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection | |
EP2676677B1 (en) | Highly concentrated anti-cd40 antibody pharmaceutical preparation | |
US11534402B2 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
JP7409772B2 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
KR20150127256A (ko) | 눈의 후안부로의 약물 전달을 위한 안구용 제제 | |
JPS5978117A (ja) | 新規な薬理学的組成物およびその製造方法 | |
EP3592385B1 (en) | Liquid pharmaceutical composition | |
EP2895187A1 (en) | Daptomycin formulations and uses thereof | |
JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
EA036982B1 (ru) | Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей митомицин с | |
JP2022547162A (ja) | 抗IL-23p19抗体製剤 | |
PL192768B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie | |
JP6949849B2 (ja) | バンコマイシンの製剤 | |
JP2023536509A (ja) | アクアポリン阻害剤の医薬組成物およびその製造方法 | |
JP2021521232A (ja) | メグルミン塩を使用して製剤を含むタンパク質を安定化するための方法 | |
KR100725076B1 (ko) | N-[o-(p-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물 함유 용액 및 제제 | |
US20230068866A1 (en) | Daptomycin formulation | |
EA024344B1 (ru) | Составы для инфузии лантибиотиков типа b | |
WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
CN108159005B (zh) | 注射剂用组合物 | |
US20130131089A1 (en) | Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof | |
RU2014050C1 (ru) | Офтальмологическое средство и способ его получения | |
WO2011137459A1 (en) | Dosage forms of elinogrel and methods of injectable administration thereof | |
RU2007152C1 (ru) | Офтальмологическое средство и способ его получения | |
EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |