EA024344B1 - Составы для инфузии лантибиотиков типа b - Google Patents

Составы для инфузии лантибиотиков типа b Download PDF

Info

Publication number
EA024344B1
EA024344B1 EA201291463A EA201291463A EA024344B1 EA 024344 B1 EA024344 B1 EA 024344B1 EA 201291463 A EA201291463 A EA 201291463A EA 201291463 A EA201291463 A EA 201291463A EA 024344 B1 EA024344 B1 EA 024344B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
compound
deoxyactagardine
monocarboxamide
lantibiotic
Prior art date
Application number
EA201291463A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291463A1 (ru
Inventor
Энтони Николас Апплеярд
Сьёрд Николаас Вадман
Original Assignee
Новакта Биосистемс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новакта Биосистемс Лимитед filed Critical Новакта Биосистемс Лимитед
Publication of EA201291463A1 publication Critical patent/EA201291463A1/ru
Publication of EA024344B1 publication Critical patent/EA024344B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложен жидкий коллоидный фармацевтический состав лантибиотика типа В, подходящий для инфузии или прямой инъекции, содержащий лантибиотик типа В или его соль, изотонический водный раствор, содержащий сахарный спирт и/или сахарид, где содержание указанного сахарного спирта и/или сахарида составляет от 1 до 10% мас./мас., неорганическую соль, где содержание неорганической соли составляет менее 0,5% мас./об., при этом указанная неорганическая соль представляет собой хлорид натрия и/или калия, причем указанный состав содержит фазу частиц или золей, имеющих средний размер менее 500 нм, и указанный состав не содержит видимых частиц.

Description

Заявка на настоящее изобретение относится к заявке на патент Великобритании №1013513.5, поданной 11 августа 2010 г., содержание которой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к жидким составам лантибиотиков типа В и их производных для парентерального введения, в том числе к составам для инфузии или прямой инъекции, в частности к коллоидным составам соединений актагардина или деоксиактагардина или их производных, к жидким концентратам указанных составов (таким как жидкие концентраты для разбавления водой для инъекции или изотонические растворы для получения готового состава для инфузии или прямой инъекции) и/или к их лиофилизированным формам (в которых некоторые или все компоненты находятся в сухом виде) для восстановления водой для инъекции или изотоническим раствором. Изобретение также относится к способам их получения и применению составов для лечения, такого как лечение микробных инфекций, в частности инфекций, вызванных грамположительными бактериями, таких как метициллин-резистентная инфекция §1арйу1ососсик аитеик (МК.8А).
Лантибиотики типа В известны на протяжении многих лет и являются глобулярными по своей природе. В отличие от них лантибиотики типа А представляют собой длинные гибкие молекулы.
На момент написания заявки на данное изобретение ни один лантибиотик типа В не был официально разрешен для лечения людей. Основными предлагаемыми способами доставки лантибиотика типа В являются пероральное или местное введение. Это связано с тем, что ряд молекул обладает плохой растворимостью/физико-химическими свойствами, что затрудняет получение составов, которые подходят для парентерального введения; например, в Ма1аЬатЬа е1 а1. (ТЬе 1оитиа1 οί АийЫойск Νον 1986 раде 1506-1511) лантибиотики типа В получали в виде суспензии в Ме11юсе11 для подкожной инъекции.
Тем не менее, авторы настоящего изобретения полагают, что в некоторых случаях может быть очень полезным введение лантибиотика типа В в виде продукта для дозирования путем инфузии или прямой инъекции, например когда инфекция является острой и/или не может быть вылечена посредством местного введения.
Солевой раствор является широко применяемым носителем для инфузии или инъекции. Тем не менее, было обнаружено, что лантибиотики типа В ведут себя подобно белкам и в присутствии соли склонны выпадать в осадок или образовывать агрегаты. Таким образом, составы лантибиотиков типа В со значительным содержанием соли в целом являются нестабильными или непригодными для инфузии или инъекции. Соль в данном контексте обозначает хлорид натрия или калия. При прочтении настоящего описания станет очевидным, что термин соль используют в других контекстах, не относящихся к применению хлоридов натрия или калия.
Настоящее изобретение относится к составу лантибиотика типа В, подходящему для дозирования путем инфузии или прямой инъекции.
Краткое описание изобретения
Таким образом, в настоящем патенте предложен жидкий фармацевтический состав лантибиотика типа В для инфузии или прямой инъекции, содержащий лантибиотик типа В или его соль;
изотонический водный раствор, содержащий сахарный спирт и/или сахарид, где содержание указанного сахарного спирта и/или сахарида составляет от 1 до 10% мас./мас.;
неорганическую соль, где содержание неорганической соли составляет менее 0,5% мас./об., при этом указанная неорганическая соль представляет собой хлорид натрия и/или калия;
причем указанный состав содержит фазу частиц или золей, имеющих средний размер менее 500 нм, и указанный состав не содержит видимых частиц.
Также в настоящей заявке предложен жидкий концентрат и лиофилизированная композиция жидкого фармацевтического состава лантибиотика типа В.
Кроме того, в настоящей заявке предложено применение жидкого фармацевтического состава лантибиотика типа В и жидкого концентрата для лечения бактериальной инфекции, в частности инфекции §1арйу1ососсик аитеик, такой как метициллин-резистентная §1арйу1ососсик аитеик (МК.8А).
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой серию фотографий двух контрольных составов (глюкоза и ванкомицин) и состава согласно примеру 1 после прохождения лазерного луча через кювету, содержащую эти составы. В случае состава согласно примеру 1 луч проходит через состав вследствие рассеяния света (рэлеевское рассеяние) составом. Напротив, в случае контрольных составов луч не является видимым. В каждом случае наличие или отсутствие луча в образцах отчетливо видно невооруженным взглядом.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий изменение количества колониеобразующих единиц в бедренной ткани инфицированных мышей после лечения согласно примеру 1 или после лечения ванкомицином при различных уровнях доз в мг/кг.
Фиг. 3 представляет собой график, показывающий дозозависимое уменьшение количества бактерий в бедренной ткани инфицированных мышей после лечения согласно примеру 1 или после лечения ванкомицином.
Фиг. 4 представляет собой график, показывающий изменение средней концентрации плазмы в при- 1 024344 мере 1 в плазме мышей с течением времени.
Фиг. 5 представляет собой фотографии составов согласно настоящему изобретению.
Фиг. 6 представляет собой схематическое представление взаимосвязи между лиофилизированным составом, жидким концентратом и готовым составом.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что лантибиотик типа В или его соль можно приготовить в форме состава с сахаром и/или сахарным спиртом в качестве носителей для инфузии или прямой инъекции.
В одном из вариантов реализации лантибиотик типа В применяют в виде соли.
Термин инфузия, применяемый в настоящем описании, обозначает введение больших объемов состава, например 100 мл или более, например от 300 до 500 мл, в частности внутривенным способом. Составы для инфузии должны быть близки к изотоническим.
Прямая инъекция обозначает быстрое введение состава с использованием шприца и иглы или автоматического насоса, например применяемых при введении гепарина. В целом, вводимые объемы составляют от 5 до 25 мл, например от 10 до 20 мл, а время доставки составляет от 1 до 5 мин. Составы для прямой инъекции должны быть близки к изотоническим.
В целом, составы являются коллоидными.
Таким образом, в настоящей заявке предложен жидкий фармацевтический коллоидный состав лантибиотика типа В для инфузии или прямой инъекции, содержащий лантибиотик типа В или его соль;
изотонический водный раствор, содержащий сахарный спирт и/или сахарид, где содержание указанного сахарного спирта и/или сахарида составляет от 1 до 10% мас./мас.;
неорганическую соль, где содержание неорганической соли составляет менее 0,5% мас./об., при этом указанная неорганическая соль представляет собой хлорид натрия и/или калия;
причем указанный состав содержит фазу частиц или золей, имеющих средний размер менее 500 нм, и указанный состав не содержит видимых частиц.
Коллоидный состав согласно настоящему изобретению отличается от раствора тем, что при прохождении поляризованного луча света, например от лазера, через состав, например находящийся в 1 см кювете, свет рассеивается указанным составом, что видно невооруженным глазом, например по изменению формы луча. Не желая быть связанными теорией, полагают, что этот световой путь может представлять собой луч Тиндаля или рэлеевское рассеяние, оба из которых являются результатом рассеяния света частицами коллоида.
В одном из вариантов реализации свет от лазера, проходящий через состав, имеет длину волны 200 нм.
Таким образом, в одном из вариантов реализации световой путь (например, луч Тиндаля) образуется в/из состава при прохождении луча света через него.
Фармацевтические коллоидные составы, такие как коллоидные суспензии, являются подходящими для инфузии людям при условии, что они стабильны и могут быть стерилизованы, например путем фильтрации через 0,2 мкм фильтр. Эти фильтры достаточно малы, чтобы предотвратить прохождение через них патогенов, и поэтому могут быть использованы для придания составам, которые не были изготовлены стерильных условиях, необходимых свойств для парентерального введения человеку или животному.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые соли лантибиотиков типа В являются более растворимыми, чем соответствующее исходное соединение, и что они образуют стабильные коллоидные составы в водных изотонических растворах сахара и/или сахарида. Интересно, что указанные соединения не образуют стабильных составов в изотонических солевых растворах. В частности, составы согласно настоящему изобретению не содержат видимых частиц, что является жизненно важным для составов для парентерального введения.
В Главе 1 Фармакопеи США, 1н)есйоп8, в разделе Рогещп апб РагПси1а1с Майет, указано:
Каждая готовая упаковка всех парентеральных препаратов должна быть проверена в максимально возможной степени на наличие наблюдаемых чужеродных частиц и механических включений (далее называемых видимые частицы). Процесс проверки должен быть квалифицировано разработан и проведен, чтобы гарантировать, что каждая проба всех парентеральных препаратов по существу не содержит видимых частиц. Контроль в процессе проверки должен быть проведен относительно вида частиц, находящихся в видимом диапазоне, которые образуются на стадии процесса производства или заполнения. Каждая упаковка, в содержимом которой обнаружены видимые частицы, должна быть забракована.
Термин по существу не содержит представляет собой одну из наиболее сложных проблем в разработке и производстве парентерального продукта, и существует постоянная необходимость в разработке количественного и научно обоснованного определения понятия по существу не содержит. Вышеприведенный текст, в дополнение к введению термина по существу не содержит, содержит формулировку, которая отражает точку зрения в большинстве из опубликованной научной литературы, и представляет собой план инструкции по визуальной проверке парентеральных препаратов; т.е. она ориентирована на визуальную проверку в производственной среде, где главной задачей является принятие верных решений относительно принятия/отбраковывания отдельных флаконов, картриджей или шприцев.
- 2 024344
Визуальная проверка в условиях разработки продукта может отличаться от визуальной проверки на производстве.
Таким образом, визуальная проверка и наблюдение частиц невооруженным глазом, имеют отношение к производству парентеральных составов.
Видимость невооруженным глазом в контексте настоящего описания относится к наблюдателю, имеющему приемлемое зрение или использующему приборы для коррекции, такие как очки или контактные линзы, при этом указанный наблюдатель обучен для проведения соответствующей визуальной проверки. При обнаружении указанным наблюдателем видимых частиц, проводят проверку состава в соответствующих условиях.
В случае если состав представляет собой изотонический солевой раствор, при его приготовлении может происходить агрегация соединений с образованием нежелательных частиц.
Изотонический, согласно настоящему описанию, обозначает раствор, который является приемлемым для парентерального введения, например потому что он имеет приблизительно такую же концентрацию растворенных веществ, как и кровь.
Гипертонический, согласно настоящему описанию, обозначает раствор, который имеет более высокую концентрацию растворенных веществ, чем кровь.
Гипотонический, согласно настоящему описанию, обозначает раствор, который имеет концентрацию растворенных веществ ниже, чем в крови.
В одном из вариантов реализации составы имеют низкое содержание соли, например содержание неорганической соли, например хлорида натрия, хлорида калия или комбинированной соли, составляет 0,5% (мас./об.) или менее, например 0,3% (мас./об.) или менее, например 0,2% (мас./об.) или менее, в частности 0,1% (мас./об.) или менее.
Жидкие составы согласно настоящему изобретению (в том числе, концентраты) можно фильтровать через 0,2 мкм мембранный фильтр.
Коллоидный, согласно настоящему описанию, обозначает многофазную систему, содержащую дисперсную фазу и непрерывную фазу. Вещество в дисперсной фазе характеризуется субмикроскопическими размерами, например менее 500 нм, например в диапазоне от 5 до 200 нм.
В одном из вариантов реализации состав представляет собой коллоидную дисперсию.
Определение коллоидной дисперсии, согласно настоящему описанию, включает коллоидную суспензию и, при необходимости, коллоидную эмульсию. В коллоидной суспензии твердые частицы в коллоидном диапазоне диспергированы в жидкости. В коллоидной эмульсии капли жидкости и/или жидкие кристаллы диспергированы в жидкости.
В одном из вариантов реализации состав представляет собой коллоидную суспензию.
В одном из вариантов реализации дисперсная фаза включает частицы или золи.
Золи представляют собой лиофобные (слабо взаимодействующие с растворителем) суспензии твердых частиц (размером от 1 до 1000 нм) в жидкости.
В одном из вариантов реализации средний размер частиц составляет 200 нм или меньше, по меньшей мере в одном измерении, например находится в диапазоне от 10 нм до 190 нм, например 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 нм.
В одном из вариантов реализации по меньшей мере 50%, например 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или по существу все частицы имеют средний размер в указанном диапазоне.
Анализ размеров частиц можно проводить посредством способов, известных специалистам в данной области, например для анализа могут быть пригодны анализатор размера частиц Макет МазЮгм/ег 2000 или 2е1а51/ег Ναηο δ.
Как правило, непрерывная фаза является жидкостью, в частности, она может быть водной и, в этом случае коллоиды называют гидроколлоидами. Таким образом, коллоиды согласно настоящему изобретению являются гидроколлоидами.
В одном из вариантов реализации состав представляет собой жидкую коллоидную систему, содержащую один или более, например 1 или 2, зольных компонентов, например лантибиотик типа В может находиться в форме пептидного золя.
Несмотря на то, что авторы настоящего изобретения предполагают, что коллоид согласно настоящему изобретению является твердой/жидкой коллоидной суспензией, он также может представлять собой коллоидную эмульсию.
В настоящем изобретению также предложен состав в форме жидкого концентрата. Состав в форме жидкого концентрата содержит некоторые или все компоненты готового состава, но в меньшем объеме. Жидкие концентраты содержат по меньшей мере лантибиотик типа В или его соль, например в воде или другом подходящем водном растворе. Жидкие концентраты, как правило, содержат по меньшей мере одно дополнительное вспомогательное вещество. По меньшей мере в одном варианте реализации жидкие концентрат содержит все конечные вспомогательные вещества, но в меньшем объеме, чем в применяемом готовом жидком составе.
В целом, жидкий концентрат содержит лантибиотик типа В или его соль в концентрации свыше 20 мг/мл, например в диапазоне от 21 до 100 мг/мл.
- 3 024344
В целом, концентрация лантибиотика типа В или его соли в жидком концентрате состава находится в диапазоне 40-75 мг/мл, например 50 мг/мл.
В целом, жидкий концентрат является непригодным для введения пациенту без дальнейшего разбавления в воде для инъекции или в подходящем водном растворе.
Таким образом, концентраты составов для разбавления для инфузии (или концентраты для разбавления для прямой инъекции), согласно настоящему описанию, означают жидкие составы, содержащие все или большинство ингредиентов готового состава (в том числе, лантибиотик типа В или его соль (например, соль)), но в меньшем объеме, чем применяется для конечного парентерального введения.
Если концентрат содержит все ингредиенты, он просто требует разбавления водой перед инъекцией для получения готового состава, подходящего для парентерального введения пациенту. Таким образом, в одном из вариантов реализации концентрат является гипертоническим. Концентраты, содержащие большинство ингредиентов, относятся к концентратам, требующим разбавления в стерильном изотоническом растворе, таком как раствор сахарида (например, раствор моносахарида, такого как глюкоза) или раствор сахарного алкоголя, такой как раствор маннита или сорбита, для получения готового жидкого состава.
В одном из вариантов реализации концентрат является гипотоническим.
В одном из вариантов реализации концентрат состава является гипертоническим, поскольку содержит все ингредиенты готового состава.
Все ингредиенты готового состава, за исключением лантибиотика или другого фармацевтически активного ингредиента, согласно настоящему изобретению относятся к вспомогательным веществам.
Г отовый состав согласно настоящему изобретению относится к готовым составам для инфузии или прямой инъекции, которые являются приемлемыми для введения пациенту.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат содержит лантибиотик типа В или его соль (например, соль), например в концентрации, согласно настоящему описанию, такой как 50 мг/мл;
3-10% (мас./мас.) или (мас./об.) маннита, сорбита, глюкозы или их комбинации (например, 4-6%); возможно, 1-3% (мас./мас.) или (мас./об.) глицерина и буфер или НС1;
причем концентрат является приемлемым для разбавления водой для инъекции для получения изотонического раствора.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат содержит лантибиотик типа В или его соль (например, соль), например в концентрации, согласно настоящему описанию, такой как 50 мг/мл;
возможно, 1-3% (мас./мас.) или (мас./об.) глицерина и буфер или НС1;
причем концентрат является приемлемым для разбавления раствором глюкозы, маннита, сорбита или их комбинации для получения изотонического раствора.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат состава согласно настоящему изобретению разбавляют водой, раствором глюкозы, маннита, сорбита или их комбинацией с получением изотонического состава, приемлемого для парентерального введения пациенту.
Процентные значения (мас./мас.) и (мас./об.) в концентрате относятся к готовому составу. Процентная доля ингредиентов в концентрате выше, чем указано.
В одном из вариантов реализации применяют маннит или раствор маннита.
В одном из вариантов реализации применяют сорбит или раствор сорбита.
В одном из вариантов реализации применяют глюкозу или раствор глюкозы, например 5%-ный раствор глюкозы.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат содержит лантибиотик типа В или его соль, глюкозу и регулятор рН, выбранный из буфера или НС1. Например, глюкоза присутствует в количестве, обеспечивающем концентрацию в готовом составе 5% (мас./мас.) или (мас./об.) или менее. Этот концентрат можно разбавлять водой и/или изотоническим разбавителем для получения изотонического готового состава.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат содержит лантибиотик типа В или его соль, регулятор рН, выбранный из буфера или НС1, и одно или более вспомогательных веществ, выбранных из маннита, глицерина, сорбита или их комбинации. Этот концентрат требует разбавления водой.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат содержит лантибиотик типа В или его соль и регулятор рН, выбранный из буфера или НС1. Этот концентрат требует разбавления изотоническим разбавителем.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат состава разбавляют до изотонического состояния глюкозой с получением изотонического состава, приемлемого для парентерального введения, например стандарта глюкозы для инфузии, т.е. 5% раствора глюкозы.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат состава согласно настоящему изобретению разбавляют водой для инфузии или инъекции с получением изотонического состава, приемлемого для парентерального введения.
- 4 024344
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат состава согласно настоящему изобретению разбавляют раствором маннита или сорбита (например, раствором маннита) с получением изотонического состава, приемлемого для парентерального введения пациенту.
Производное лантибиотика типа В, применяемое согласно настоящему изобретению, относится к естественному мутанту, в котором одна или более аминокислоты добавлены, удалены или изменены, например А1а (О)-актагардин, полученному рекомбинантным способом мутанту, в котором от одной до четырех аминокислот добавлены, удалены или изменены, и полусинтетическим соединениям любого из них, в которых N и/или С-концы пептида модифицированы с использованием методов лекарственной/синтетической органической химии. В дополнение или в качестве альтернативы, полусинтетические соединения могут включать соединения, в которых функциональная группа боковой цепи аминокислоты, например амино- или карбокси- функциональная группа, модифицирована с использованием методов лекарственной/синтетической органической химии.
Настоящее изобретение позволяет получать надежный состав для прямой инъекции или инфузии.
В одном из вариантов реализации предложен лиофилизированный состав, который, например, содержит все конечные ингредиенты состава в сухом виде, и, к которому можно добавлять воду для восстановления сухих ингредиентов с получением готового изотонического состава для парентерального введения пациенту.
В одном из вариантов реализации предложен лиофилизированный состав, содержащий ингредиенты, которые можно восстановить приемлемым раствором, таким как раствор глюкозы, маннита, сорбита или их комбинации, с получением готового изотонического состава для парентерального введения пациенту.
Лиофилизированные составы получают путем лиофилизации.
Концентраты, содержащие ингредиенты, и подходящие для разбавления и лиофилизированные формы парентеральных составов, которые требуют восстановления перед прямой инъекцией и/или разбавления перед инфузией, также являются приемлемо стабильными для предполагаемых задач.
Кроме того, сухие ингредиенты состава можно получать в виде твердой формы путем выпаривания растворителей из ингредиентов или способами, такими как сушка распылением или сверхкритическая сушка.
Сверхкритическая сушка представляет собой способ удаления жидкости точно контролируемым путем. Жидкости, подходящие для сверхкритической сушки, содержат диоксид углерода (критическая точка 304,25 К при 7,39 МПа или 31,1°С при 1072 фунт/кв.дюйм) и фреон (=300 К при 3,5-4 МПа или 25-0°С при 500-600 фунт/кв.дюйм).
В большинстве таких способов сначала используют ацетон для того, чтобы вымыть всю воду, используя полную растворимость этих двух жидкостей. Затем ацетон вымывают жидким диоксидом углерода под высоким давлением, который является в настоящее время промышленным стандартом вследствие того, что фреон недоступен. Затем жидкий диоксид углерода нагревают до температуры выше критической точки, при этом давление может постепенно высвобождаться, позволяя газу выходить и оставляя продукт сухим.
В одном из вариантов реализации лиофилизированный состав разбавляют глюкозой, например стандартом глюкозы, т.е. 5% раствором глюкозы, для получения жидкого концентрата или изотонического состава, приемлемого для парентерального введения.
В одном из вариантов реализации лиофилизированный состав разбавляют раствором маннита или сорбита (например, раствором маннита) для получения жидкого концентрата или изотонического состава, приемлемого для парентерального введения.
В одном из вариантов реализации лиофилизированный состав разбавляют водой для инфузии или инъекции для получения жидкого концентрата или изотонического состава, приемлемого для парентерального введения.
Таким образом, согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения готового состава путем разбавления или восстановления состава согласно настоящему изобретению.
В дополнение или в качестве альтернативы, в настоящем изобретении предложен способ оптимизации стабильности состава.
Наличие лантибиотика типа В в водном носителе, выбранном из глицерина и/или сахарида, позволяет получать подходящую мелкодисперсную суспензию гидроколлоида. Однако, при использовании изотонических солевых растворов в качестве носителя, коллоидные частицы флокулируют и образуют агрегаты, которые осаждаются из раствора, а состав становится не приемлемым для инфузии или прямой инъекции.
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что коллоидный состав с подходящими для инфузии характеристиками, т.е. который можно отфильтровать через 0,2 мкм фильтр, можно получать в изотоническом водном растворе, содержащем сахарный спирт, например глицерин и/или сахарид. Предполагается, что средний размер частиц дисперсной фазы лантибиотика типа В и/или других компонентов коллоидной системы составляет менее 0,2 мкм.
В одном из вариантов реализации состав представляет собой готовый состав, приемлемый для ин- 5 024344 фузии, например с концентрацией лантибиотика в диапазоне от 1 до 50, например от 5 до 20 мг/мл, в частности 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации состав является приемлемым для прямой инъекции, например при концентрации в диапазоне 10-100 мг/мл, например около 20 мг/мл.
Сахарный спирт (также известный как полиол, многоатомный спирт или полиспирт) представляет собой гидрогенизированную форму углеводов, в которых карбонильная группа (альдегид или кетон, в случае восстанавливающего спирта) была восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы.
В одном из вариантов реализации состав содержит сахарный спирт, например гликоль, глицерин, эритрит, треит, арабит, ксилит, рибит, маннит, сорбит, дульцит, идит, изомальт, мальтит, лактит или полиглицит.
Сахарный спирт, согласно настоящему описанию, не относится к циклодекстрину, например гидроксипропил-β -циклодекстрину.
В одном из вариантов реализации сахарид представляет собой сахар, например простой сахар (моносахарид), например выбранный из кетотриозы (дигидроксиацетона), альдотриозы (глицеральдегида), кетотетрозы (эритрулозы), альдотетрозы (эритрозы, треозы), кетопентозы (рибулозы, ксилулозы), альдопентозы (рибозы, арабинозы, ксилозы, ликсозы), дезоксисахара (дезоксирибозы), кетогексозы (псикозы, фруктозы, сорбозы, тагатозы), альдогексозы (аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы), дезоксисахара (фукозы, фукулозы, рамнозы), гептозы (седогептулозы), октозы и нонозы (нейраминовой кислоты).
В одном из вариантов реализации сахарид представляет собой дисахарид, например сахарозу, лактозу, мальтозу, трегалозу, туранозу или целлобиозу.
В одном из вариантов реализации сахарид представляет собой трисахарид, например раффинозу, мелецитозу или мальтотриозу.
В одном из вариантов реализации сахарид представляет собой полисахарид, например глюкозу, декстрин, бета-глюкан, мальтодекстрин.
В одном из вариантов реализации содержание сахарида/сахарного спирта в готовом составе находится в диапазоне от 1 до 10% (мас./мас.), например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9% (мас./мас.), в частности 5 или
3,3%.
В одном из вариантов реализации состав содержит водный раствор сахара, например маннита, сорбита, глюкозы и/или их комбинации.
В одном из вариантов реализации сахарный спирт представляет собой сорбит.
В одном из вариантов реализации сахарный спирт представляет собой маннит.
В одном из вариантов реализации состав содержит водный глицерин, например от 1 до 5% (мас./мас.), например 2, 3, 4% (мас./мас.), в частности 2,6% (мас./мас.) готового состава.
В одном из вариантов реализации применяемый сахарид/сахар представляет собой невосстанавливающий сахар. Невосстанаваливающий сахар согласно настоящему изобретению представляет собой сахар без альдегидной или кетонной функциональной группы. Примером восстанавливающего сахара является глюкоза. Примерами невосстанавливающего сахара являются сахароза и трегалоза.
В одном из вариантов реализации изотонический водный носитель содержит глицерин и сахарид.
В одном из вариантов реализации состав содержит
2,6% (мас./мас.) глицерина; и/или
5% (мас./мас.) маннита; или от 5 до 5,5% (мас./мас.) сорбита (5% (мас./мас.) безводного сорбита; или
5,5% (мас./мас.) полугидрата сорбита); или
9% (мас./мас.) сахарозы.
Кроме того, можно использовать комбинацию двух или трех из маннита, сорбита или сахарозы.
В одном из вариантов реализации, например в том случае, когда применяемое соединение лантибиотика является одноосновным, соль получают из аминосахара или аминоспирта. Присутствие лантибиотика в виде соли аминоспирта в некоторых случаях способствует образованию дисперсии лантибиотика в носителе.
Примеры аминоспиртов включают этаноламин, глюкозамин и глюкамины, например Ν-метилглюкамин, Ν-этилглюкамин, в частности Ν-метилглюкамин или Ν-этилглюкамин.
В одном из вариантов реализации соль имеет стехиометрию 1:1 или 2:1 с применяемым лантибиотиком типа В.
В одном из вариантов реализации в составе с лантибиотиком типа В применяется от 1 до 3 экв. (например, около 2 экв.) аминоспирта для получения соли. В частности, для получения соли применяется 2 или 3 экв. аминоспирта (относительно лантибиотика типа В). Таким образом, получаемая соль может содержать истинную соль, например она может содержать соль в смеси с, возможно, избытком аминоспирта, в частности полученного лиофилизацией аминоспирта с лантибиотиком типа В на стадии предварительной обработки. Таким образом, в одном из вариантов реализации предложена соль лантибиотика типа В в виде сложной соли, в которой, например, аминоспирт содержится в нестехиометрическом соот- 6 024344 ношении с лантибиотиком типа В.
В одном из вариантов реализации аминоспирт и лантибиотик типа В находятся в составе в соотношении 2:1 соответственно.
В одном из вариантов реализации к смеси состава в дополнение или в качестве альтернативы предварительно полученной соли можно добавлять 1, 2 или 3 мол.экв. аминоспирта (см. количество лантибиотика).
В одном из вариантов реализации соль лантибиотика можно получать ίη ύιι в процессе приготовления жидкого состава добавлением исходное соединение лантибиотика к составу, а также добавления аминоспирта в необходимом соотношении.
В некоторых вариантах реализации состав также может содержать циклодекстрин при условии, что состав не состоит из соли деоксиактагардин 3,5-дихлорбензиламин меглумина, 15% гидроксилпропил-βциклодекстрина, 4,4% глюкозы и 0,5 мМ КН2РО4.
Таким образом, в одном из вариантов реализации состав не содержит глюкозу и гидроксилпропилβ -циклодекстрин.
Как известно, циклодекстрины образуют комплексы включения и невключения с молекулами лекарственных средств. Состав комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин в целом подходят для большинства форм дозирования и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин можно применять в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или растворителя. Альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины являются наиболее широко применяемыми, и подходящие примеры описаны в \УО 91/11172, \νϋ 94/02518 и \νϋ 98/55148.
В одном из вариантов реализации состав содержит до 15% (мас./мас.) циклодекстрина.
В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению по существу не содержит циклодекстрина, в частности содержит 0,1% (мас./об.) или меньше, например 0,01% (мас./об.) или меньше циклодекстрина.
В одном из вариантов реализации состав может содержать полиэтиленгликоль, например ПЭГ 300, например 6,73% (мас./мас.), ПЭГ 400, например 8,5% (мас./мас.) или ПЭГ 1500, например 10% (мас./мас.).
В одном из вариантов реализации состав содержит полиэтиленгликоль, например 2,1% (мас./мас.).
% (мас./мас.) согласно настоящему описанию обозначает массу применяемого ингредиента в составе, в виде % от массы готового состава. % (мас./об.) согласно настоящему описанию обозначает массу ингредиента, например сухого ингредиента, в составе в данном объеме жидкого носителя/вспомогательного вещества состава.
В одном из вариантов реализации состав содержит антиоксидант, например аскорбиновую кислоту, глутатион, витамин Е и/или лимонную кислоту.
В одном из вариантов реализации состав содержит поверхностно-активный агент, например неионогенный поверхностно-активный агент, в том числе, поверхностно-активные полимеры или фосфолипиды. Примеры неионогенного поверхностно-активного агента включают стерины, например холестерин и эфиры холестерина; искусственные неионогенные поверхностно-активные агенты, например этоксилированные спирты, этоксилированные алкилфенолы, этоксилированные простые и сложные эфиры, жирные спирты, эфиры жирных кислот, этоксилированные жирные кислоты, этоксилированные эфиры сорбита и жирной кислоты, такие как полисорбаты, полипропилен-полиэтилен блок-сополимеры, такие как полоксамеры. Примерами фосфолипидов являются натуральные фосфолипиды, такие как яичный и соевый лецитин, искусственные или полусинтетические фосфолипиды, такие как фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины и фосфатидилглицерины, этоксилированные фосфолипиды и гликолипиды.
В одном из вариантов реализации состав содержит буфер, например фосфатный или цитратный буфер. В одном из вариантов реализации буфер, например фосфатный буфер, применяют, например для регулирования рН готового состава. Количество применяемого буфера необходимо контролировать, так как высокая концентрация буфера может приводить к агрегации.
В одном из вариантов реализации концентрация буфера составляет 75 мМ или меньше, например 50 мМ или меньше, например 40 мМ или меньше, в частности 30 мМ или меньше, особенно, 5 мМ или меньше.
В одном из вариантов реализации концентрация буфера составляет 1,5% (мас./об.), например 1% (мас./об.).
В одном из вариантов реализации состав содержит консервант.
В одном из вариантов реализации конечный рН состава находится в диапазоне от 7 до 9, например от 8 до 8,5.
Когда применяемое в составе соединение является одноосновным, соотношение остатка аминоспирта и лантибиотика в диапазоне от 1:1 до 1:2 является предпочтительным. В целом, конечный рН такого состава составляет больше 7, например от 7 до 9, в частности от 8 до 8,5.
- 7 024344
В одном из вариантов реализации, например когда применяемое в составе соединение является двухосновным, конечный рН состава, как правило, составляет менее 7, например от 2,5 до 6, в частности от 3 до 4.
В одном из вариантов реализации дзета-потенциал состава не находится в диапазоне от -30 до +30. В одном из вариантов реализации дзета-потенциал находится в диапазоне от 35 и больше, например 35, 40, 45, 50, 55, 60 или больше. В одном из вариантов реализации дзета-потенциал находится в диапазоне от -35 и меньше, например -40, -45, -50, -55, -60 и меньше.
Рассматриваемый иногда в качестве меры заряда дзета-потенциал используют для определения стабильности заряда дисперсной системы и в качестве вспомогательного параметра для получения стабильных продуктов. Дзета-потенциал может быть связан или не связан с поверхностным зарядом простой системы. Дзета-потенциал может даже иметь заряд, противоположный поверхностному. Тем не менее, дзета-потенциал, по всей видимости, относится к зарядам взаимодействий, а не только к заряду на поверхности.
Важностью дзета-потенциала является то, что его значение может относиться к стабильности коллоидных дисперсий. Дзета-потенциал показывает степень отталкивания между соседними одноименно заряженными частицами в дисперсии. Молекулам и частицам, которые достаточно малы, высокое значение дзета-потенциала придает стабильности, т.е. раствор или дисперсия противостоят агрегации. Когда потенциал мал, притяжение превышает отталкивание, и дисперсия флокулирует. Так, коллоиды с высоким дзета-потенциалом (положительным или отрицательным) являются электрически стабильными, в то время, как коллоиды с низким дзета-потенциалом склонны к коагуляции и флокуляции.
Таким образом, дзета-потенциал можно использовать для определения влияния каждой добавки в составе. Добавки могут оказывать неожиданное влияние; некоторые материалы, как правило, описываемые, как диспергаторы, снижают дзета-потенциал в определенных составах. Не всегда возможно предсказать влияние или его величину от добавки. Дзета-потенциал также можно использовать для увеличения срока хранения за счет определения воздействия на продукт во время хранения, например гидролиз и т.п.
Таким образом, корректирование одного параметра состава, например рН, может изменять значение дзета-потенциала состава, например выводить его в нежелательный диапазон. Это изменение можно подрегулировать и, по существу, компенсировать для сохранения желаемого дзета-потенциала путем изменения другого параметра, который тоже влияет на потенциал.
Дзета-потенциал не поддается непосредственному измерению, но может быть рассчитан с использованием теоретических моделей и экспериментально определенной электрофоретической подвижности или динамической электрофоретической подвижности. Измерения дзета-потенциала можно проводить путем воздействия электрического поля на дисперсию. Частицы в дисперсии с дзета-потенциалом будут перемещаться к электроду противоположного заряда со скоростью пропорциональной величине дзетапотенциала.
Эту скорость измеряют с помощью способа лазерной допплеровской анемометрии. Сдвиг частоты или сдвиг фазы падающего лазерного луча, вызываемый этими движущимися частицами, определяют как подвижность частиц, и эту подвижность переводят в дзета-потенциал путем подстановки значения вязкости дисперсанта и применения теории Смолуховского или Хюккеля. Эти теории подходят для большинства применений. Доступны более поздние модели, которые способны дать более точные преобразования, но требуют больше знаний о химии дисперсии.
Для измерения дзета-потенциала можно применять серии ΖοΙαδίζοΓ Ναηο. В них используется второе поколение РЛЬ§ (фазовый анализ светорассеяния), называемый М3РЛЬ§, для измерения скорости частиц. Фазовый анализ характеризуется до в 1000 раз большей чувствительностью к изменениям в подвижности частиц по сравнению с частотным анализом. Это особенно важно при измерении образцов при высокой концентрации ионов, например изотонических солевых составов.
Таким образом, не желая быть связанными теорией, полагают, что значение дзета-потенциала имеет большую важность, чем просто рН или ионная сила состава.
Высокая ионная сила (высокая концентрация ионов в растворе), получаемая в результате, например, высокого содержания солевого раствора или хлорида натрия, предположительно, приводит к нестабильности состава согласно настоящему изобретению и может приводить к выпадению из раствора одного или более компонентов состава. Это явление может быть результатом высаливания или коллоидного созревания.
Высокое содержание солевого раствора (или содержание хлорида натрия) может приводить к увеличению проводимости состава по сравнению с соответствующим составом с низким содержанием солевого раствора (или хлорида натрия).
Таким образом, в одном из аспектов предложен способ измерения стабильности и/или определения оптимального состава согласно настоящему изобретению.
Лантибиотики представляют собой класс пептидных антибиотиков, которые содержат полициклические тиоэфиры аминокислот, а также ненасыщенные аминокислоты: дегидроаланин и 2-аминоизомасляной кислота. Эти характерные циклические тиоэфиры аминокислот содержат лантио- 8 024344 нин или метиллантионин. Лантибиотики типа В являются глобулярными и содержат соединения, такие как мичаганин, мерсацидин, актагардин, актагардин В, циннамицин, деоксиактагардин или деоксиактарагдин В.
В одном из вариантов реализации лантибиотик типа В представляет собой мерсацидин, актагардин, А1а (О)актагардин, актагардин В, деоксиактагардин, деоксиактарагдин В, циннамицин или их производное.
В одном из вариантов реализации лантибиотик типа В имеет формулу (I)
К1 совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
К2 совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
X представляет собой связь или аминокислотный остаток;
К3 представляет собой Н, -(ΟΗ2)η-ΝΚ6Κ7 или С1-6-алкил;
К4 представляет собой Н, С1-6-алкил, -^Η^ΝΚΈ7, -Ка-Ь-Ат1, или
К3 вместе с К4 и азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, где указанная гетероциклическая группа, например пиперазин, возможно, замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из
С1-4-алкила;
С5-7 -циклоалкила; пиридинила;
-(СНуХН'Н;
пиперидинила, возможно замещенного С1-4-алкилом, например замещенного по азоту;
бензила, возможно замещенного в кольце 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, нитро, С1-4-алкила или С1-4-алкокси;
УАт1;
КА представляет собой связь, -С0-9-алкил-С6-10-арил, -С0-9-алкил-С5-11-гетероарил, -С1-9-гетероалкилС5-11-гетероарил, -С0-9-алкил-С3-6-циклоалкил, -С1-9-гетероалкил-С5-11-гетероцикл или -С0-9-алкил-С5-11гетероцикл;
Ь представляет собой С0-15-алкил с прямой или разветвленной цепью, в котором, возможно, один или более атомов углерода заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и 8, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или более оксо- или нитрогруппами, при условии, что гетероатом не связан непосредственно с N группы -Ν0’;
Υ представляет собой С0-15-алкил с прямой или разветвленной цепью, в котором, возможно, один или более атомов углерода заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и 8, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или более (например, 1 или 2) оксо- или нитрогруппами;
Аг1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ2 группами, или от одной до пяти, например 2, 3 или 4, галогеновыми группами, или одной или двумя С1-3-галогеналкильными группами, или их комбинацией;
К5 вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
К6 представляет собой Н, С1-6-алкил;
К7 представляет собой Н, С1-6-алкил;
- 9 024344
К6 вместе с К7 и азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, где указанная гетероциклическая группа, возможно, замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из
С3-4-алкила;
С5-7 -циклоалкила; пиридинила;
-(СНуЛГОН;
пиперидинила, возможно замещенного С3-4-алкилом, например замещенного по азоту;
бензила, возможно замещенного в кольце 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, нитро, СЕ4-алкила или СЕ4-алкокси;
УЛг1;
К8 представляет собой Н, С1-6-алкил;
К9 представляет собой Н, С1-6-алкил;
Ζ представляет собой Н, С1-6-алкил или аминокислотный остаток; η составляет от 2 до 12; т составляет от 1 до 8; р составляет 0 или 1; и фрагмент
представляет собой
или Е-изомер последнего, или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов реализации в соединениях, применяемых согласно настоящему изобретению, применяемые аминокислоты в К1, К2 и/или К5 являются протеиногенными.
В одном из вариантов реализации лантибиотик типа В определяется следующим образом:
К1 вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
К2 вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
X представляет собой связь или аминокислотный остаток;
К3 представляет собой Н или С1-6-алкил;
К4 представляет собой Н, С1-6-алкил, -КА-Ь-Лг1, или
К3 совместно с К4 и азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и δ, где указанная гетероциклическая группа замещена Υ Аг1;
КА представляет собой связь, -С0-9-алкил-С6-10-арил, -С0-9-алкил-С5-ц-гетероарил, -С^д-гетероалкилС5-ц-гетероарил, -С0-9-алкил-С3-6-циклоалкил, -С1-9-гетероалкил-С5-гетероцикл или -С0-9-алкил-С5-цгетероцикл;
Ь представляет собой С0-35-алкил с прямой или разветвленной цепью, в котором, возможно, один или более атомов углерода заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и δ, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или более, оксо- или нитрогруппами, при условии, что гетероатом не связан непосредственно с N группы -ΝΡ.3Ρ.4;
Υ представляет собой С0-15-алкил с прямой или разветвленной цепью, в котором, возможно, один или более атомов углерода заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и δ, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или более (например, 1 или 2), оксо- или нитрогруппами;
Аг1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ2 группами, или от одной до пяти, например 2, 3 или 4, галогеновыми группами, или одной или двумя С1-3галогеналкильными группами, или их комбинацией;
К5 вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
Ζ представляет собой Н, С1-6-алкил или аминокислотный остаток; р составляет 0 или 1; и
- 10 024344 фрагмент
представляет собой
или Е-изомер последнего, или его фармацевтически приемлемую соль.
Параграф 1. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), в котором фрагмент
^ын ^.ΝΗ представляет собой:
Параграф 2. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 1, где Ζ представляет собой Н или А1а.
Параграф 3. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в параграфе 1 или 2, где Ζ представляет собой Н.
Параграф 4. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-3, где Аг1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ2 группами или от одной до пяти, например 2, 3 или 4, галогеновыми группами или их комбинацией.
Параграф 5. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные по любому из пп.1-4, где соединение представляет собой соединение формулы (II)
где Ζ, К1, К2, р, УАг1 и р являются такими же, как и определенные выше для соединений формулы (I).
Параграф 6. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-5, где Υ представляет собой С0.
Параграф 7. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-5, где Υ представляет собой -СН2-.
Параграф 8. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-5, где Υ представляет собой С2-12-алкильную цепь, в которой, возможно, один или более атомов углерода (например, 1, 2 или 3) заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и 8, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или более (например, 1 или 2) оксо- или нитрогруппами.
- 11 024344
Параграф 8. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 7, где Υ представляет собой -СН2СН2ПНС(О)-, -СН2СН2СН2МНС(О)- или -СН2СН2\НСН2-.
Параграф 9. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-4, где соединение представляет собой соединение формулы (III)
где К1, К2, К3, ρ, Ζ, Ь и Аг1 являются такими же, как и определенные выше для соединений формулы (I).
Параграф 10. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные по любому из пп.1-9, где К3 представляет собой Н.
Параграф 11. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные по любому из пп.1-10, где Аг1 представляет собой динитрофенил или дигалогенфенил.
Параграф 12. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 11, где Аг1 выбран из 3,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила,
2.4- дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 3,4-дифторфенила или 2,4-дифторфенила.
Параграф 13. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 11, где Аг1 выбран из 3,5-динитрофенила, 3,4-динитрофенила,
2.4- динитрофенила.
Параграф 14. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-4 и 10-13, где Ь представляет собой С0.
Параграф 15. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные по любому из пп.1-4 и 10-13, где Ь представляет собой С1-9-алкил с прямой или разветвленной цепью, в котором, возможно, один или более, например один, атомов углерода заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и 8.
Параграф 16. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 15, где Ь представляет собой алкил с прямой цепью.
Параграф 17. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 10-13 и 16, где Ь представляет собой СН2.
Параграф 18. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-4 и 10-13, где Ь представляет собой -(СН2)1NН(СН2)^, где ί представляет собой целое число от 1 до 12, _) составляет 0 или 1.
Параграф 19. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 18, выбранное из -^Η2)2ΝΗ^2-, -(ΟΗ2)3ΝΗΟΗ2- -^Η2)4ΝΗ^2-, -(^/νή^- -(сн2)<дасн2-, -(СН2/:жсн2- и -(сн2)!№Сн2-.
Параграф 20. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-4 и 10-13, где Ь представляет собой Сы^алкил с прямой цепью, в котором, возможно, один или более атомов углерода заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и 8, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или двумя оксогруппами.
Параграф 21. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединение, определенное в параграфе 20, выбранное из -(ΌΗ2)3Ν^Ο-, -(ΟΗ2)3ΝΗ(ΟΗ2)3ΝΗΟΗ2- и -(ΟΗ2)7ΝΗ8Ο2-.
Параграф 22. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая со- 12 024344 единения, определенные в любом из параграфов 1-21, где К1 представляет собой Уа1 или 11е.
Параграф 23. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (I), включая соединения, определенные в любом из параграфов 1-22, где К2 представляет собой Ьеи или Уа1.
Параграф 24. В одном из вариантов реализации предложено соединение, выбранное из группы, содержащей или состоящей из деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; актагардина (3,5 -дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В 19-[4-(4'-нитрофенил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2,4-дихлорфениламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3 ',5'-дихлорбензиламино) -1 -пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В [7-(3 ',5'-дихлорбензиламино) -1 -гептиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-(2'-(3,5-дихлорбензиламино)этил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамида;
деоксиактагардина В 19-[4-(2'-(3,5-динитробензамидо)этил)пиперазин]монокарбоксамида;
У15Р актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3 ',5'-дихлорбензамидо)пропиламин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В 19-[4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3'-(3,5дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамида;
деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида и деоксиактагардина В хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида.
Параграф 25. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV) [3-(2'-аминометил-4'-(2,4[3 -(2'-аминометил-4 '-(2 -нитро-4 [3-(2'-аминометил-4'-(2,4[3 -(2'-аминометил-4 '-(2 -нитро-4 -
где -Х1-Х2- представляет собой -Ееи-ναΐ-;
-Υ - представляет собой -§-;
Ζ представляет собой аминокислоту или -ΝΗ2, где последний представляет собой Ν-конец А1а в позиции 1;
- 13 024344
К представляет собой -ОН или -ΝΚ3Κ4, где К3 и К4 независимо представляют собой (ί) водород;
(ίί) группу формулы -(ΟΗ2)η-ΝΚ6Κ7, в которой п представляет собой целое число от 2 до 8, а К6 и К7 независимо представляют собой водород или С1-4-алкил, или
К6 и К7 совместно представляют собой группу -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)2-§(СН2)2- или -(СН2)5-; или
К3 и К4 совместно представляют собой с прилегающим атомом азота представляют собой фрагмент пиперазина, который может быть замещен в положении 4 заместителем, выбранным из:
(a) С1-4-алкила;
(b) С5-7-циклоалкила;
(c) пиридила;
(б) -(СΗ2)η-NК6К7, в котором р представляет собой целое число от 1 до 8, а К5 и К6 независимо представляют собой водород или С1-4-алкил;
(е) пиперидинила;
(ί) замещенного пиперидинила, в котором N связан с С3-4-алкилом;
(д) бензила и (Ь) замещенного бензила, в котором фенильный фрагмент связан с 1 или 2 заместителями, выбранными из хлора, брома, нитро, С1-4-алкила и С!-4-алкокси, или его фармацевтически приемлемую соль.
Параграф 26. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV), включая соединение, определенное в параграфе 25, где Ζ представляет собой аминокислоту.
Параграф 27. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV), включая соединение, определенное в параграфе 26, где аминкислота представляет собой А1а.
Параграф 28. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV), включая соединение, определенное в параграфе 25, где Ζ представляет собой -ΝΗ2.
Параграф 29. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV), включая соединения, определенные в любом из параграфов 25-28, где К представляет собой ОН.
Параграф 30. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV), включая соединения, определенные в любом из параграфов 25-28, где К1 и К2 независимо представляют собой:
(ί) водород;
(ίί) группу формулы -(СН2),АК6К7, в которой η представляет собой целое число от 2 до 8, а К3 и К4 независимо представляют собой водород или С1-4-алкил.
Параграф 31. В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV), где соединение выбрано из группы, состоящей из деоксиактагардина В ^[3-диметиламинопропил]монокарбоксамида; деоксиактагардина В Ν-[1-(1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В [1-(3 -диметиламинопропил)пиперазин] монокарбоксамида; деоксиактагардина В;
О-А1а(0)деоксиактагардина В;
Ь-Пе(0)деоксиактагардина В;
Ь-Уа1(0)деоксиактагардина В;
Ь-РЬе(0)деоксиактатардина В;
Ь-Ьу8(0)деоксиактагардина В и Ь-Тгр(0)деоксиактагардина В.
- 14 024344
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (ΙΑ)
где А совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
В совместно с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
X представляет собой -ХН(СН2)РХН2;
Ζ представляет собой Н, С1-6-алкил или аминокислотный остаток; и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, в частности деоксиактагардин В (7-амино-1-гептиламид монокарбоксамид);
деоксиактагардин В [7-(трет-бутоксикарбониламидо)-1-гептиламид монокарбоксамид];
деоксиактагардин В (2-амино-1-этиламид монокарбоксамид);
деоксиактагардин В (3-амино-1-пропиламид монокарбоксамид);
деоксиактагардин В (5-амино-1-пентиламид монокарбоксамид);
деоксиактагардин В (9-амино-1-нониламид монокарбоксамид);
деоксиактагардин В (12-амино-1-додециламид монокарбоксамид).
В одном из вариантов реализации предложено соединение формулы (ΙΒ)
где А вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
В вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, альфа-азотом и альфа-карбонилом представляет собой аминокислотный остаток;
X представляет собой -ΝΗ(ΟΗ2)ΡΝΗ2;
- 15 024344
Ζ представляет собой Н, С1-6-алкил или аминокислотный остаток; и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, в частности актагардин (7-амино-1гептиламид монокарбоксамид);
актагардин 1,3-диаминопропан монокарбоксамид и актагардин 1,4-диаминобутан монокарбоксамид.
В одном из вариантов реализации в соединениях, применяемых согласно настоящему изобретению, А и/или В представляют собой протеиногенные аминокислоты.
В одном из вариантов реализации предложен водный концентрат, подходящий для разбавления с получением изотонического состава для инфузии согласно настоящему изобретению, при этом указанный концентрат содержит соль лантибиотика типа В;
возможно, сахарный спирт, такой как глицерин, и/или сахарид; и возможно, буфер;
где указанный концентрат может быть отфильтрован через 0,2 мкм фильтр.
В одном из вариантов реализации концентрат является коллоидным.
В одном из вариантов реализации коллоидный состав или его концентрат содержит фазу частиц или золи, например имеющие средний размер частиц менее 200 нм.
В одном из вариантов реализации концентрат содержит все вспомогательные частицы и лантибиотик готового состава для инфузии и поэтому просто требует разбавления водой для инъекции.
В одном из вариантов реализации концентрат не содержит определенные наполнители, например сахара и/или глицерин, которые, например, можно, в конечном счете, применять для приведения готового состава в изотоническое состояние. В этом варианте реализации концентрат, как правило, разбавляют стерильным изотоническим носителем, содержащим сахарный спирт/сахарид, при необходимости (в частности, согласно настоящему описанию).
Концентрат можно получать в неасептических условиях путем взвешивания ингредиентов, в том числе, лантибиотика типа В в соответствующий производственный сосуд. Соответствующие количества водных растворов глюкозы, маннита, сорбита или воды можно добавлять к сухим ингредиентам (и, наоборот, сухие ингредиенты можно добавлять к воде или водному раствору), и полученную смесь перемешивают до получения гомогенного жидкого состава.
Необходимо осторожно применять смеситель с большим сдвиговым усилием, т.к. лантибиотик В является пептидом и может денатурировать при чрезмерно высокой скорости перемешивания.
Этот жидкий концентрат в разбавленном виде можно отфильтровать через 0,2 мкм мембранный фильтр, чтобы концентрат по существу не содержал патогенов.
В одном из вариантов реализации составы жидкого концентрата согласно настоящему изобретению не содержат или практически не содержат видимых частиц.
Этот жидкий состав можно разливать в подходящие сосуды для хранения в виде жидкого концентрата или можно разливать в сосуды для лиофилизации.
Лиофилизация, согласно настоящему описанию, относится к процессу дегидрирования, обычно используемому для хранения скоропортящихся материалов.
В одном из вариантов реализации жидкий фармацевтический состав или жидкий концентрат, определенный в настоящем описании, содержат лантибиотик, лиофилизированный для хранения и перед применением восстанавливаемый стерильной водой или изотоническим раствором, например глюкозы, маннита, сорбита или их комбинации с получением, таким образом, изотонического состава для парентерального введения пациенту.
Предполагается, что для получения указанного выше состава восстановление можно проводить в две стадии, например на одной стадии получают жидкий концентрат, а на второй стадии разбавляют концентрат с получением готового состава.
Сухой состав в лиофилизированном виде содержит лантибиотик типа В или его соль (например, соль) и один или более компонентов состава. Этот сухой состав необходимо восстановить с получением жидкого концентрата.
Жидкий концентрат обычно требует разбавления для получения изотонического состава, подходящего для парентерального введения.
В еще одном варианте реализации фармацевтический состав или жидкий концентрат (такой как концентрат для инфузии или концентрат для инъекции), определенный в настоящем описании, содержит большинство твердых ингредиентов, за исключением одного или более изотонирующих агентов, и лиофилизирован для хранения. Высушенный состав восстанавливают стерильным изотоническим водным раствором, например раствором сахарного спирта и/или сахарида, а затем разбавляют указанным изотоническим раствором с получением состава, подходящего для инфузии.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат представляет собой концентрат для инфузии.
- 16 024344
Концентрат для инфузии, согласно настоящему описанию, обозначает жидкий концентрат, который затем разбавляют для получения изотонического состава, приемлемого для инфузии, в котором, например концентрация лантибиотика типа В находится в диапазоне 5-15 мг/мл, например составляет 10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации жидкий концентрат представляет собой концентрат для инъекции.
Концентрат для инъекции, согласно настоящему описанию, обозначает жидкий концентрат, который затем разбавляют для получения изотонического состава для инъекции, в котором, например, концентрация лантибиотика типа В находится в диапазоне 10-25 мг/мл, например составляет 20 мг/мл.
В еще одном варианте реализации жидкий коллоидный фармацевтический состав, содержащий всю конечную массу вспомогательных веществ и лантибиотика, лиофилизируют для хранения и восстанавливают стерильной водой так, чтобы концентрация лантибиотика составляла примерно 20 мг/мл, и применяют для введения путем инфузии или прямой инъекции.
Настоящее изобретение также относится к способу или процессу получения готового состава согласно настоящему изобретению из исходных компонентов.
Настоящее изобретение относится к способу или процессу получения жидкого концентрата из исходных компонентов.
Настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизированного состава из готового жидкого состава или из жидкого концентрата.
Настоящее изобретение относится к способу восстановления лиофилизированного состава с получением готового жидкого состава или жидкого концентрата.
Настоящее изобретение относится к способу разбавления жидкого концентрата с получением готового состава.
В одном из вариантов реализации жидкий состав для прямой инъекции согласно настоящему изобретению получают путем восстановления лиофилизированного состава водой или изотоническим раствором до требуемого объема (например, путем восстановления до концентрации в диапазоне 20-50 мг/мл) и, возможно, его разбавления до требуемой конечной концентрации, например примерно 20 мг/мл.
В одном из вариантов реализации лиофилизированный состав согласно настоящему изобретению восстанавливают с получением концентрата состава, например с концентрацией лантибиотика в диапазоне 40-75 мг/мл, например 50 мг/мл. Затем этот концентрат разбавляют до требуемого уровня с получением готового состава для инфузии, например с получением концентрации лантибиотика в диапазоне 1-20 мг/мл, например 1-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации жидкий состав для инфузии, согласно настоящему изобретению полностью содержащийся в наборе для инфузии, например в наборе для инфузии, подходящем для хранения 100 мл или 500 мл состава, например от 200 до 300 мл.
В одном из вариантов реализации жидкий состав для инъекции полностью содержится в сосуде для инъекции.
Термин полностью содержащийся, согласно настоящему описанию, относится к готовому составу, который является приемлемым для введения пациенту, с любыми последующими подготовительными стадиями, выполняемыми специалистом в области здравоохранения.
Готовый состав можно получать в неасептических условиях путем взвешивания ингредиентов, в том числе, лантибиотика типа В или его соли, в соответствующий производственный сосуд. Затем можно добавлять соответствующие количества водных компонентов или воды и перемешивать полученную смесь до получения гомогенного состава.
Необходимо осторожно применять смеситель с большим сдвиговым усилием, т.к. лантибиотик В является пептидом и может денатурировать при чрезмерно высокой скорости перемешивания.
Этот состав можно отфильтровать через 0,2 мкм мембранный фильтр, чтобы состав по существу не содержал патогенов.
Затем готовый состав можно поместить в набор для инфузии и запечатать для хранения или распространения.
В одном из вариантов реализации предложен способ получения стерильного состава для инфузии, прямой инъекции или жидкого концентрата согласно настоящему изобретению, способ, включающий стадию фильтрования состава или его компонентов через 0,2 мкм фильтр.
В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению готовят в асептических условиях. В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению производят в неасептических условиях и фильтруют с получением стерильного жидкого состава или жидкого концентрата, приемлемого для применения на людях или животных.
Таким образом, предложен готовый состав или жидкий концентрат в виде стерильного состава. Когда готовый состав или жидкий концентрат лиофилизируют, лиофилизацию проводят после стерилизации.
В одном из вариантов реализации состав и/или его концентрат согласно настоящему изобретению
- 17 024344 представляет собой коллоидную дисперсию, например коллоидную суспензию.
В одном из вариантов реализации предложен способ, включающий стадию лиофилизации состава согласно изобретению с получением состава в сухом виде. Это может быть выгодно с точки зрения хранения и стабильности.
В одном из вариантов реализации концентрат для инфузии согласно настоящему изобретению лиофилизируют с получением состава для восстановления, например одна доза лиофилизированного состава представлена во флаконе, например во флаконе с силиконовым покрытием.
Составы, в частности жидкие составы согласно настоящему изобретению могут требовать хранения при 4°С или меньше.
Для парентерального введения людям, суточная доза может представлять собой единовременную дозу или разделенные дозы. Для системного введения суточная доза, применяемая для лечения взрослого человека, находится в диапазоне 2-100 мг/кг массы тела, например 5-60 мг/кг массы тела, и может вводиться в виде 1-4 суточных доз, например в зависимости от конкретного типа введения и состояния пациента.
В одном из вариантов реализации каждая доза находится в диапазоне 1-2500 мг, например 100-1000 мг.
Продолжительность лечения определяется скоростью ответа, а не является произвольным количеством дней.
В одном из вариантов реализации режим лечения продолжается в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или более дней.
В одном из вариантов реализации дозу вводят путем непрерывной инфузии.
В одном из вариантов реализации предложены составы согласно настоящему изобретению для применения в терапии, например при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями, в частности путем инфузии или прямой инъекции.
Конкретные соединения, применяемые в составах согласно настоящему изобретению, как полагают, обладают широким спектром противомикробной активности в отношении грамположительных бактерий.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен состав, описанный в любом из вариантов реализации, для применения в терапии, например для лечения микробных инфекций, таких как бактериемия, эндокардит, пневмония и микробная инфекция мягких тканей, в том числе, послеоперационные раны, в частности стафилококковая инфекция, в том числе, инфекция метициллинрезистентного золотистого стафилококка (МРЗС).
В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению является подходящим для лечения энтерококковых инфекций, в том числе, инфекций Е. ГаесаНк и Е. Гассшт. например инфекций кожи и кожных структур, эндокардита, инфекции мочевыводящих путей и сепсиса.
В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению является подходящим для лечения 8. руодепек, например инфекций кожи, таких как импетиго, рожистое воспаление и целлюлит, инфекции горла, скарлатина и острый гломерулонефрит.
В одном из вариантов реализации состав согласно настоящему изобретению является подходящим для лечения инфекций 81тер1ососси8 рпеитошае, например пневмонии, острого гайморита, среднего отита, менингита, бактериемии, остеомиелита, септического артрита и эндокардита.
Согласно одному из аспектов предложено применение изотонического раствора сахарида и/или сахарных спиртов или воды для инъекции для разбавления концентрата для инфузии или лиофилизированного состава, согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из аспектов предложено применение сахарида или сахарного спирта для состава соединения или соединений согласно настоящему изобретению для инфузии (включая, концентрат для инфузии и/или его лиофилизированную версию), в частности для приготовления парентерального состава.
В одном из вариантов реализации предложен жидкий концентрат согласно настоящему изобретению для применения для лечения, например для лечения бактериальных инфекций, таких как инфекция 81арйу1ососси8 аитеик, в частности метициллин-резистентного 81арЬу1ососсик аитеик.
Также предложен способ лечения пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества состава, определенного в настоящем описании, например для лечения бактериальных инфекций (как описано выше), таких как 81арйу1ососсик аитеик, в частности метициллин-резистентного 81арйу1ососсик аитеик.
Также предложено применение состава согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, например как описано выше.
Содержит, в контексте настоящего изобретения, обозначает включает.
Описанные выше варианты реализации включают конкретные целочисленные значения. Варианты реализации изобретения, описанные выше, можно объединять, насколько это технически возможно. Настоящее описание также распространяется на соответствующие варианты реализации, включающие указанные целочисленные значения, согласно настоящему изобретению.
- 18 024344
Примеры
В каждом из соединений, представленных ниже, изображенный фрагмент связан с фрагментом ΌΑΒ или актагардина через С-конец и, таким образом, конкретные изображенные заместители соответствуют ΧΝΚ3Κ4 в соединениях формулы (I).
Соединение 1. Деоксиактагардин В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид С1
Деоксиактагардин В [ΌΑΒ] (200 мг), 3,5-дихлорбензиламин (38 мг) и диизопропилэтиламин (35 мкл) растворяли в сухом диметилформамиде (1 мл). Порциями добавляли раствор бензтриазол-1-илокси-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфата (РуВОР) (84 мг) в сухом ДМФ (2 мл). Реакцию отслеживали посредством аналитической ВЭЖХ (см. табл. 1) и добавляли РуВОР, пока исходный материал не израсходовался.
Таблица 1
Условия аналитической ВЭЖХ для разделения лантибиотика (например, актагардина, актагардина В или деоксиактагардина В) и продуктов производных диаминоалканов
Колонка: ΖογΒηχ 5μ С18(2) 150 х 4,6 мм
Подвижная фаза А: 30% ацетонитрил в 20 мМ буфера фосфата калия рН 7,0
Подвижная фаза В: 65% ацетонитрил в 20 мМ буфера фосфата калия рН 7,0
Скорость потока: 1 мл/мин
Градиент: Время 0 мин 100% А 0%
Время 10 мин 0% А 100%
Время 11 мин 0% А 100%
Время 11,2 мин 100% А 0%
Время цикла 15 мин
Объем вводимой пробы 10 мкл
Детектирование: 210 нм
Сырую реакционную смесь выливали в 30% водный метанол и полученный раствор загружали в колонку Уапап Воиб Е1и1 С18 (30 г). Колонку последовательно промывали 50%, 60%, 70%, 80%, 90% водным метанолом, причем основное количество желаемого материала элюировали с 70% фракцией. Посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент дихлорметан: этанол:аммиак 10:8:1) получали материал >90% чистоты по УФ при 210 нм. Выход 107 мг (50%). Масса, расчет (М+2Н)+2 1015,5, эксперимент 1015,57. Масса, расчет |Μ+Η+Ν;·ι|)'2 1026, эксперимент 1025,32.
Пробы анализировали посредством ЖХ-МС в условиях, описанных в табл. 2.
- 19 024344
Таблица 2
Условия ЖХ/МС для анализа лантибиотика (например, деоксиактагардина В) и производных продуктов Колонка: Ζοιίΐίιχ 5μ С18(2) 150 х 4,6 мм
Подвижная фаза А: 10% ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота
Подвижная фаза В: 90% ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота
Скорость потока: 1 мл/мин
Градиент: Время 0 мин 100% А 0% в
Время 10 мин 0% А 100% в
Время 11 мин 0% А 100% в
Время 11,1 мин 100% А 0% в
Время цикла 15 мин
Объем вводимой пробы: 20 мкл
Параметры масс-спектрометра
Ионизация Электронное распыление +νε
Диапазон масс 250-1500 а.е.м.
Напряжение на капилляре 3,10 кВ
Напряжение на конусе 40 В
Потенциал смещения линзы скиммера 5 В
Энергия ионов 1,4 В
Соединение 2. Актагардин (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид
Актагардин (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из актагардина и
3,5-дихлорбензиламина в соответствии со способом, описанным для соединения 1. Выход 8%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1023,5, эксперимент 1023,7.
Соединение 3. Деоксиактагардин В 19-[4-(4'-нитрофенил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-(4'-нитрофенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-нитрофенил-пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 73%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1031,5, эксперимент 1031,9.
Соединение 4. Деоксиактагардин В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагар- 20 024344 дина В и 4-хлорфенил-пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 95%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1026,0, эксперимент 1026,2.
Соединение 5. Деоксиактагардин В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (2,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
2,4-дихлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 86%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1015,5, эксперимент 1015,1.
Соединение 6: Деоксиактагардин В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 80%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1050,0, эксперимент 1050,3.
Соединение 7. Деоксиактагардин В [4-(2'-фтор-4'-бромбешил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 83%. Масса, расчет (М+2Н)+2 1064,5, эксперимент 1063,7.
Соединение 8. Деоксиактагардин В [4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(4'-нитробензил)пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 88%. Масса, расчет (М+2Н)+2 1004,0, эксперимент 1003,6.
Соединение 9. Деоксиактагардин В [4-бромбензиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-бромбензиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-бромбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 92%. Масса, расчет (М+2Н)+2 1021, эксперимент 1022,6.
Соединение 10. Деоксиактагардин В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 33%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1043,0, эксперимент 1043,5.
Соединение 11. Деоксиактагардин В [3-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-пропиламин]монокарбоксамид
- 21 024344
Суспензию борогидрида натрия (0,26 г) в дихлорметане обрабатывали уксусной кислотой (1,6 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор Ы-Вос-1,3-диаминопропана (0,2 г) и
3,5-дихлорбензальдегида (0,61 г) в дихлорметане (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический раствор выпаривали и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3-(3',5'-дихлорбензиламино)-1Ы-(трет-бутоксикарбонил)пропиламина в виде белого твердого вещества.
Очищенный продукт растворяли в 90% трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляли в вакууме, а затем остаток распределяли между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органические экстракты сушили (М§§04) и выпаривали для получения Ы-(3',5'-дихлорбензил)-1,3-диаминопропана в виде белого твердого вещества.
К раствору деоксиактагардина В (1,0 г), Ы-(3',5'-дихлорбензил)-1,3-диаминопропана (0,34 г) и диизопропилэтиламина (0,32 г) в сухом диметилформамиде (5 мл) порциями добавляли раствор бензтриазол1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфоний гексафторфосфата (РуВОР) (0,52 г) в сухом диметилформамиде (2 мл) до завершения реакции, определяемого посредством аналитической ВЭЖХ (условия, как в табл. 1). Продукт сочетания очищали посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 33%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1043,0, эксперимент 1043,49.
Соединение 12. Деоксиактагардин В [7-(3',5'-дихлорбеюиламино)-1-гептиламин]монокарбоксамид
Получали из деоксиактагардина В, Ы-Вос-1,7-диаминогептана и 3,5-дихлорбензальдегида посредством способа, описанного для соединения 11. Выход 35%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1072,0, эксперимент 1073,0.
Соединение 13. Деоксиактагардин В [4-(2'-(3,5''дихлорбензиламино)этил)пиперазин]монокарбоксамид
Получали из деоксиактагардина В, Ы-(2-аминоэтил)пиперазина и 3,5-дихлорбензальдегида посредством способа, описанного для соединения 11. Выход 15%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1071,5, эксперимент 1072,3.
Соединение 14. Деоксиактагардин В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 1-(4-хлорфенил)пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 21%. Масса, расчет [М+2Н]+ 2051, эксперимент 2052,8.
Соединение 15. Деоксиактагардин В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
2,4-дифторбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 31%. Масса, расчет [М+2Н]+ 2000,39, эксперимент 1999,5.
- 22 024344
Соединение 16. Деоксиактагардин В [4-(2'-(3,5динитробензамидо)этил)пиперазин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [4-(2'-(3,5-динитробензамидо)этил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(2'-(3,5-динитробензамидо)этил)пиперазина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 20%.
Соединение 17. У15Р Актагардин (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид
У15Р Актагардин (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
3,5-дихлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 39%. Масса, расчет |Μ+Να Η]+2 1058,5, эксперимент 1059. В У15Р актагардине валин 15 в кольце заменен фенилаланином.
Соединение 18. Деоксиактагардин В [3-(3',5'-дихлорбеюамидо)пропиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [3-(3',5'-дихлорбензамидо)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(3',5'-дихлорбензамидо)пропиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 61%. Масса, расчет |Μ+Ν;·ι+Η|'2 1062, эксперимент 1062.
Соединение 19. Деоксиактагардин В [4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В 19-[4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 37%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1075, эксперимент 1076.
Соединение 20. Деоксиактагардин В [3-(3'-(3,5''дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [3-(3'-(3,5-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(3'-(3,5-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 22%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1072,5, эксперимент 1073.
Соединение 21. Деоксиактагардин В (2,5-дихлорбеюиламин)монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
2,5-дихлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 57%. Масса, расчет [Μ+Να+Η]+2 1026,5, эксперимент 1026,8.
- 23 024344
Соединение 22. Деоксиактагардин В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
3,4-дихлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 41%. Масса, расчет |М+№+Н|'2 1026,5, эксперимент 1026,2.
Соединение 23. Деоксиактагардин В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
2-хлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 50%. Масса, расчет |М+№+Н|'2 1009,5, эксперимент 1009,6.
Соединение 24. Деоксиактагардин В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамид ϋΑΒ. /к .С1
Деоксиактагардин В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
3-хлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 62%. Масса, расчет |М+№+Н|'2 1009,5, эксперимент 1009,4.
Соединение 25. Деоксиактагардин В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
4-хлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 40%. Масса, расчет |М+№+Н|'2 1009,5, эксперимент 1009,9.
Соединение 26. Деоксиактагардин В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамид
Деоксиактагардин В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и
2,6-дихлорбензиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 57%. Масса, расчет |М+№+Н|'2 1026,5, эксперимент 1026,2.
Соединение 27. Деоксиактагардин В |6-(2',4',6'трихлорбешолсульфонамидо)гексиламин|монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 73%. Масса, расчет ^+2^+2 2213, эксперимент 2212,8.
Соединение 28. Деоксиактагардин В [5-(3',5'-дихлорбеюиламино)пентиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В |5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин|монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламина посредством способа, описанного для со- 24 024344 единения 1. Выход 36%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1058,0, эксперимент 1059,0.
Соединение 29. Деоксиактагардин В [2-(3',5'-дихлорбеюиламино)этиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламина посредством способа, описанного для соединения
1. Выход 51%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1037,0, эксперимент 1038,0.
Соединение 30. Деоксиактагардин В [6-(3',5'-дихлорбеюиламино)гексиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 51%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1065,0, эксперимент 1065,8.
Соединение 31. Деоксиактагардин В [8-(3',5'-дихлорбеюиламино)октиламин]монокарбоксамид
Деоксиактагардин В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 63%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1079, эксперимент 1080.
Соединение 32. Деоксиактагардин В [3-(2'-аминометил-4'-(2,4м-дихлорфенил)фуранил)пропиламин монокарбоксамид
[3 -(2'-аминометил-4'-(2 ,4Деоксиактагардин дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(2'аминометил-4'-(2,4-дихлорфенил)фуранил)пропиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 11%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1077, эксперимент 1079.
Соединение 33. Деоксиактагардин хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид [3-(2'-аминометил-4'-(2-нитро-4В
Деоксиактагардин В [3-(2'-аминометил-4'-(2-нитро-4хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(2'аминометил-4'-(2-нитро-4-хлорфенил)фуранил)пропиламина посредством способа, описанного для соединения 1. Выход 11%. Масса, расчет [М+2Н]+2 1084, эксперимент 1083,5.
Пример 1.
После колоночной хроматографии соединение 1 обрабатывали 1,2 экв Ν-метил-Э-глюкамином в 50% водном метаноле. Путем выпаривания полученного раствора получали продукт в виде белого твердого вещества.
Альтернативный способ получения соли из примера 1.
- 25 024344
Соединение 1 (500 мг) суспендировали в трет-бутаноле (250 мл) и перемешивали суспензию при 45°С в течение 4 ч до полного растворения твердого вещества. Добавляли раствор Ν-метил глюкамина (1 М вод, 492 мкл) и перемешивали смесь в течение еще 1 ч. Реакционную смесь быстро замораживали при -80°С, а затем материал сушили сублимацией в течение ночи для получения продукт из примера 1 в виде белого твердого вещества (587 мг).
Пример 2.
мг/мл состав, содержащий соль согласно примеру 1, в качестве готового состава.
Соль меглумина согласно примеру 1 (10 мг) растворяли в 1 мл 5% раствора глюкозы, содержащего 1 мМ фосфата калия рН 5,0. Конечный рН раствора составлял 8,40.
Пример 3.
мг/мл состав, содержащий соль согласно примеру 1, в качестве готового состава.
Соединение согласно примеру 1 (10 мг) растворяли в 1 мл 5% раствора глюкозы, содержащего 1,5 мМ фосфата калия рН 5,0. Конечный рН раствора составлял 8,10.
Пример 4.
Состав, содержащий соль согласно примеру 1, в качестве готового состава.
Соль меглумина согласно примеру 1 (30 мг) растворяли в 2,5 мл 5% раствора сорбита. К раствору добавляли 100 мМ НС1 до рН 8,4. Затем конечный объем доводили до 3 мл 5% раствором сорбита с получением 10 мг/мл состава в изотоническом сорбите.
Пример 5.
Состав, содержащий соль согласно примеру 1, в качестве жидкого концентрата.
Готовили 50 мг/мл состав путем растворения 25 мг соединения согласно примеру 1 в виде соли меглумина в 500 мкл 5% раствора маннита. Затем рН раствора доводили до 8,4 путем добавления 25 мкл 100 мМ НС1.
Пример 6.
Соединение 1 (17 г) загружали в колбу, в которую в атмосфере азота добавляли 9:1 1-ВиОН:вода (170 мл, 10 об.). Смесь нагревали до 28-29°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, по прошествии которых происходило растворение. К смеси добавляли раствор меглумина (3,14 г, 2 экв., с поправкой на содержание воды в соединении 1), растворяли в воде (8,2 мл, 0,5 об.), а затем промывали смесью 9:1 !-ВиОН:вода (8,5 мл, 0,5 об.). Раствор перемешивали при 28-29°С в течение 15 мин, а затем фильтровали через фильтровальную бумагу СР. Пробу промывали смесью 9:1 !-ВиОН:вода (2x17 мл, 2x1 об.). Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме при 25-28°С для получения сухой пены (23,9 г). 23,1 г из ее количества переносили на сушильный лоток и сушили в печи, которая включает открытую флягу с водой температурой 40°С для уменьшения содержания ΐ-ВиОН.
Пример 7.
Соль меглумина соединения 1, полученную посредством способа, описанного в примере 5 (43 мг), растворяли в 25% растворе сорбита (872 мкл) с получением бледно-желтого раствора соединения 1 с концентрацией 50 мг/мл. рН этого раствора составлял 8,90. Затем добавляли последовательные аликвоты 100 мМ НС1 до рН 8,30 (в общей сложности добавляли 40 мкл 100 мМ НС1). Затем пробу замораживали при -80°С и лиофилизировали в течение ночи (с использованием сублимационной сушки СйетЬаЬ, подключенной к вакуумному насосу Ебтагбк К5, при давлении меньше 0,25 мбар) с получением белого твердого вещества.
Твердое вещество может быть восстановлено путем добавления воды для инъекций (872 мкл). Твердое вещество полностью растворяли после осторожного встряхивания в течение менее 10 мин с получением прозрачного гипертонического раствора с рН 8,4. Затем этот раствор соли меглумина соединения 1 с гипертонической концентрацией 50 мг/мл разбавляли до 10 мг/мл путем добавления 200 мкл образца к 800 мкл воды для инъекций с получением изотонического раствора с рН 8,10.
Эффективность соединений в модели бактериемии у мышей ίη νίνο.
Использовали группы, составленные из 6 самцов мышей СЭ-1 (Сг1.) с массой тела 24±2 г. Мышам внутрибрюшинно прививали (ΙΡ) ΕΌ90-100 метициллин-резистентную 81арйу1ососсик аигеик АКТК 33591 (1,1х107 КОЕ/мышь) в 0,5 мл бульона СМВ, содержащего 5% муцина. Соединение согласно примеру 1 и ванкомицин растворяли в 15% НРЬе1аСЭ/4.4% глюкоза/0,5 мМ КН2РО4, рН 5,0 и в дозах 1, 3, 5, 10 и 20 мг/кг подкожно вводили (8С) подопытным животным через 0,2 и 24 ч после инфицирования бактериями. Объем дозирования составлял 5 мл/кг. Смертность записывали один раз в день в течение 7 дней. ΕΌ50 для каждого соединения определяли посредством нелинейной регрессии.
Было показано, что соединение согласно примеру 1 при подкожном введении при дозировках 3, 5, 10 и 20 мг/кг х3 проявляло значительное антимикробное действие в отношении 8. Аигеик (МК8Л) у мышей (по меньшей мере 50% увеличение выживаемости) с рассчитанным значением ΕΌ50 равным 1,07 мг/кг.
При этом, ванкомицин при подкожном введении при дозировках 3, 5, 10 и 20 мг/кг х3 проявлял значительное антимикробное действие в отношении 8. Аигеик (МК8А) у мышей с рассчитанным значением ΕΌ50 равным 3,0 мг/кг. У мышей, получавших соединение согласно примеру 1, в дозировке 3 мг/кг,
- 26 024344 выживаемость составляла 100%.
Во втором эксперименте применяли группы, составленные из 6 самцов мышей СО-1 (Сг1.) с массой тела 24±2 г. Мышам внутрибрюшинно прививали (ΙΡ) ΕΌ90-100 метициллин-резистентную §1арНу1ососсик аигеик АКТК 33591 (1,35х108 КОЕ/мышь) в 0,5 мл бульона СМВ, содержащего 5% муцина. Соединение согласно примеру 1 растворяли в 5% декстроза/1,5 мМ фосфат калия, рН 5,0 и в дозах 1, 3, 5 и 10 мг/кг внутривенно вводили (IV) подопытным животным через 1 и 13 ч после инфицирования бактериями. Объем дозирования составлял 5 мл/кг. Смертность записывали один раз в день в течение 7 дней.
Было показано, что и ванкомицин, и соединение согласно примеру 1 проявляли дозозависимое увеличение выживаемости мышей после 7 дней. В случае ванкомицина количество смертей для дозировок 0, 1, 3, 5 и 10 мг/кг составило 5, 5, 3, 1 и 0, в то время как в случае соединения согласно примеру 1 количество смертей составило 5, 5, 4, 1 и 1 для тех же доз.
Эффективность соединений в модели инфекции при нейтропении бедра у мышей.
Эффективность соединений согласно настоящему изобретению при лечении бактериальных инфекций ткани оценивали с применением модели нейтропении бедра у мышей ίη νί\Ό.
Применяли группы, составленные из 6 самцов мышей 1СК с массой тела 24±2 г. Подопытных животных иммуносупрессировали 2 внутрибрюшными инъекциями циклофосфамида, сперва 150 мг/кг за 4 дня до инфицирования (день-4), а затем 100 мг/кг за 1 день до инфицирования (день-1). В день 0 индивидуальным подопытным животным в правое бедро внутримышечно прививали (ΙΜ) 1,15х105 КОЕ/мышь метициллин-резистентную §1арНу1ососсик аигеик (МК8А, АКТК 33591), суспендированную в 100 мкл стерильного ФСБ, рН 7,4. Носитель и исследуемые вещества вводили внутривенно (IV) в дозе объемом 6 мл/кг через 2 и 14 ч после инфицирования бедра. Соединение согласно примеру 1 и ванкомицин растворяли в 15% гидроксипропил-бета-циклодекстрин/4,4% глюкоза/0,5 мМ калий-фосфатный буфер, рН 7,0 и вводили в дозах 5, 10, 20, 30 и 40 мг/кг. Через 26 ч после прививания отбирали мускулатуру правого бедра каждой подопытной мыши. В дополнительной группе без лечения через 2 ч после прививания отбирали мускулатуру правого бедра для определения КОЕ базальных клеток. Затем удаленные мышечные ткани гомогенизировали в 3-4 мл ФСБ, рН 7,4, в керамической ступке. 0,1 мл гомогената применяли для 10-кратных разведений и высеивали среде Мюллера-Хинтона в 1,5% Бакто-агаре для определения КОЕ.
Было показано, что соединение согласно примеру 1, введенное IV способом в дозах 5, 10, 20, 30 и 40 мг/кг х2, проявляло значительное антимикробное действие, в результате >1000-кратного снижения КОЕ/г при дозе 10 мг/кг и больше. При этом, ванкомицин также проявлял значительное антимикробное действие со снижением КОЕ/г в >1000 раз при дозе 30 мг/кг и больше, в то же время >1000-кратное снижение, наблюдаемое в случае примера 1, не достигается.
В другом эксперименте применяли группы, составленные из 6 самцов мышей 1СК с массой тела 24±2 г. Подопытных животных иммуносупрессировали 2 внутрибрюшными инъекциями циклофосфамида, сперва 150 мг/кг за 4 дня до инфицирования (день-4), а затем 100 мг/кг за 1 день до инфицирования (день-1). В день 0 индивидуальным подопытным животным в правое бедро внутримышечно прививали (1М) 1,5х105 КОЕ/мышь метициллин-резистентную §1арНу1ососсик аигеик (МК8А, АКТК 33591), суспендированную в 100 мкл стерильного ФСБ, рН 7,4. Носитель и исследуемые вещества вводили внутривенно (IV) в дозе объемом 8 мл/кг через 2 и 14 ч после инфицирования бедра. Соединение согласно примеру 1 растворяли в 5% декстроза/1 мМ фосфат калия, рН 5,0 и вводили в дозах 2,5, 5, 10, 15, 25 и 50 мг/кг. Через 26 ч после прививания отбирали мускулатуру правого бедра каждой подопытной мыши. В дополнительной группе без лечения через 2 ч после прививания отбирали мускулатуру правого бедра для определения КОЕ базальных клеток. Затем удаленные мышечные ткани гомогенизировали в 3-4 мл ФСБ, рН 7,4, в керамической ступке. 0,1 мл гомогената применяли для 10-кратных разведений и высеивали среде Мюллера-Хинтона в 1,5% Бакто-агаре для определения КОЕ.
И соединение согласно примеру 1, и ванкомицин продемонстрировали дозозависимое снижение количества бактерий в ткани бедра (фиг. 3).
Эффективность полувыведения соединений согласно настоящему изобретению из плазмы у мышей ίη νί\Ό.
Период полувыведения соединения 1 у мышей ίη νί\Ό определяли путем измерения его концентраций в плазме в различные моменты времени после IV дозирования. 18 самцам мышей СО-1 возрастом 7-9 недель IV вводили 9,3 мл/кг дозу 3,2 мг/мл раствора соединения согласно примеру 1 в 15% гидроксипропил-бета-циклодекстрин/4,4% глюкоза/1 мМ калий-фосфатный буфер (рН 7,6). Пробы плазмы получали через 10, 20, 30, 60, 120 и 240 мин после дозирования, отбор проводили из 3 животных в каждый момент времени. Концентрации соединения 1 в плазме определяли путем количественной ЖХ-МС.
Данные, представленные на фиг. 4, показывают, что соединение 1 имеет период полувыведения в плазме у мышей около 2 ч.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Жидкий коллоидный фармацевтический состав лантибиотика типа В, подходящий для инфузии или прямой инъекции, содержащий лантибиотик типа В или его соль;
    изотонический водный раствор, содержащий сахарный спирт и/или сахарид, где содержание указанного сахарного спирта и/или сахарида составляет от 1 до 10% мас./мас.;
    неорганическую соль, где содержание неорганической соли составляет менее 0,5% мас./об., при этом указанная неорганическая соль представляет собой хлорид натрия и/или калия;
    причем указанный состав содержит фазу частиц или золей, имеющих средний размер менее 500 нм, и указанный состав не содержит видимых частиц.
  2. 2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что указанный изотонический водный раствор дополнительно содержит буфер.
  3. 3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что лантибиотик типа В имеет формулу (III), которая представляет собой соединение (Ша) или (ШЬ):
    где Х1 представляет собой аминокислотный остаток;
    Х2 представляет собой аминокислотный остаток;
    К3 представляет собой Н или С1-6-алкил;
    Ь представляет собой С0-15-алкил с прямой или разветвленной цепью, в котором один или более атомов углерода могут быть заменены на гетероатомы, независимо выбранные из Ν, О и 8, и где указанная цепь, возможно, замещена одной или более оксо- или нитрогруппами при условии, что гетероатом не связан непосредственно с N группы -ΝΚ3 (Ь-Аг1);
    Аг1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ2 группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя С1-3-галогеналкильными группами, или их комбинацией;
    Ζ представляет собой Н, С1-6-алкил или аминокислотный остаток; р составляет 0 или 1;
    или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  4. 4. Состав по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (III) имеет структуру:
  5. 5. Состав по п.4, отличающийся тем, что Х1 представляет собой Ьеи и Х2 представляет собой Уа1,
    - 28 024344 или Х1 представляет собой να1 и Х2 представляет собой 11е.
  6. 6. Состав по п.3 или 5, отличающийся тем, что Ζ представляет собой Н или А1а.
  7. 7. Состав по п.5, отличающийся тем, что Ζ представляет собой Н.
  8. 8. Состав по любому из пп.3-7, отличающийся тем, что Аг1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя ΝΟ2 группами, или от одной до пяти, таких как 2, 3 или 4, галогеновыми группами, или их комбинацией.
  9. 9. Состав по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанный состав:
    (ι) может быть отфильтрован через 0,2-мкм фильтр; и/или (ίί) содержит фазу частиц или золей, имеющих средний размер менее 200 нм; и/или (ίίί) при прохождении света через указанный состав образуется луч Тиндаля.
  10. 10. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что лантибиотик типа В является одноосновным.
  11. 11. Состав по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что лантибиотик типа В представляет собой деоксиактагардин В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид.
  12. 12. Состав по п.11, отличающийся тем, что лантибиотик типа В находится в виде Ν-метилглюкаминовой соли.
  13. 13. Жидкий концентрат состава по любому из пп.1-12.
  14. 14. Жидкий концентрат по п.13, дополнительно содержащий буфер или НС1.
  15. 15. Концентрат по п.13 или 14, отличающийся тем, что указанный концентрат:
    (ί) может быть отфильтрован через 0,2-мкм фильтр; и/или (ίί) содержит фазу частиц или золей, имеющих средний размер менее 200 нм; и/или (ίίί) при прохождении света через указанный состав образуется луч Тиндаля.
  16. 16. Лиофилизированная композиция состава по любому из пп.1-12 или жидкого концентрата по п.13 или 14.
  17. 17. Применение состава по любому из пп.1-12 для лечения бактериальной инфекции.
  18. 18. Применение по п.17, отличающееся тем, что лечение представляет собой лечение инфекции 81арйу1ососсиз аигеиз, такой как метициллин-резистентная 81арйу1ососсиз аигеиз (МК8А).
  19. 19. Применение жидкого концентрата по любому из пп.13, 14 для лечения бактериальных инфекций.
  20. 20. Применение по п.19, отличающееся тем, что лечение представляет собой лечение инфекции 81арйу1ососсиз аигеиз, такой как метициллин-резистентная 81арйу1ососсиз аигеиз.
    Фиг. 1
    - 29 024344
    Фиг. 2
    Фиг. 3
    Зависимость среднего времени от концентрации (п = 3) Соединения 1 в плазме мышей после внутривенного введения дозы 30 мг/кг согласно
EA201291463A 2010-08-11 2011-08-09 Составы для инфузии лантибиотиков типа b EA024344B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1013513.5A GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-08-11 Formulations
PCT/GB2011/001191 WO2012020219A2 (en) 2010-08-11 2011-08-09 Formulations for infusion of type b lantibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291463A1 EA201291463A1 (ru) 2013-07-30
EA024344B1 true EA024344B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=42931511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291463A EA024344B1 (ru) 2010-08-11 2011-08-09 Составы для инфузии лантибиотиков типа b

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9192569B2 (ru)
EP (1) EP2603204A2 (ru)
JP (1) JP5865374B2 (ru)
CN (1) CN103108628B (ru)
CA (1) CA2807206A1 (ru)
EA (1) EA024344B1 (ru)
GB (1) GB201013513D0 (ru)
MX (1) MX2013001470A (ru)
WO (1) WO2012020219A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109563144B (zh) 2016-06-01 2023-03-28 雅斯娜 化合物
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
CN109620979B (zh) * 2018-12-29 2020-09-01 福建师范大学 低离子休克提高氨基糖苷类抗生素杀灭持留菌效率的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007083112A2 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Novacta Biosystems Limited Lantibiotic biosynthetic gene clusters from a. garbadinensis and a. liguriae
US20100179207A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-15 Novacta Biosystems Limited Compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013513A (en) 1963-03-25 1965-12-15 Watney Combe Reid & Co Ltd Improvements in and relating to hopping beer
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB8507528D0 (en) 1985-03-22 1985-05-01 Lepetit Spa Basis monocarboxyamide derivatives
US5304540A (en) 1988-06-22 1994-04-19 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
IN167138B (ru) 1988-08-17 1990-09-01 Hoechst India
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1260505B (it) 1992-06-01 1996-04-09 Poli Ind Chimica Spa Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon
IL107887A (en) 1992-12-08 2003-07-06 Ambi Inc Stabilized lanthionine containing bacteriocin compositions
US5512269A (en) * 1993-06-09 1996-04-30 Burroughs Wellcome, Co. Method of treating retained pulmonary secretions
ATE255165T1 (de) 1994-09-12 2003-12-15 Aventis Pharma Gmbh Rekombinantes mersacidin und verfahren zu seiner herstellung
JP4236699B2 (ja) 1995-06-23 2009-03-11 アンビィー インコーポレイテッド 抗生物質抵抗性グラム陽性細菌の制御および感染治療の方法
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US5958873A (en) 1997-06-09 1999-09-28 University Of Cincinnati Oral formulation for treatment of bacteria-induced diseases of the colon
US5985823A (en) 1997-06-09 1999-11-16 Ambi Inc. Method for the treatment of diarrheal disease and for eliminating particular bacterial populations from the colon
DE19745583A1 (de) 1997-10-15 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neues Lantibiotikum verwandt mit Actagardine, Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben
US6569830B1 (en) 1999-03-05 2003-05-27 Ambi, Inc. Compositions and methods for treatment of staphylococcal infection while suppressing formation of antibiotic-resistant strains
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
PL365694A1 (en) 2000-06-28 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
GB0110432D0 (en) 2001-04-27 2001-06-20 Plant Bioscience Ltd Lantibiotic production
WO2002103010A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Plant Bioscience Limited Methods and materials for targeted gene disruption in actinomycete bacteria
US6861236B2 (en) 2002-05-24 2005-03-01 Applied Nanosystems B.V. Export and modification of (poly)peptides in the lantibiotic way
CA2501855A1 (en) 2002-10-10 2004-04-22 Molichem Medicines, Inc. Nucleic acids encoding duramycin
CN1700894A (zh) * 2002-10-18 2005-11-23 莫利化学医药公司 使用羊毛硫抗生素治疗干眼病的方法
US7351687B2 (en) 2003-07-18 2008-04-01 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Antibiotic 107891, its factors A1 and A2, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof
CA2529124C (en) 2003-07-18 2011-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Antibiotic 107891, its factors a1 and a2, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof
AU2005215017A1 (en) 2004-02-17 2005-09-01 Cancervax Corporation Method and composition for angiogenesis inhibition
GB0406870D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to the production of lantibiotics
WO2007036706A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novacta Biosystems Limited Variants of the lantibiotic mersacidin and their use
ES2895666T3 (es) 2006-10-27 2022-02-22 Capsugel Belgium Nv Cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa y proceso de fabricación
US20110150917A1 (en) 2007-06-12 2011-06-23 The University Of British Columbia Small Cationic Antimicrobial Peptides
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
BRPI0822946A2 (pt) 2008-11-24 2015-06-23 Sentinella Pharmaceuticals Inc Sentinella Derivado de carboxiamida, processo para preparação de derivado de carboxiamida, composição farmacêutica e uso do derivado de carboxiamida
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
SG173504A1 (en) 2009-02-04 2011-09-29 Novacta Biosystems Ltd Actagardine derivatives
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
CA2789164A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Novacta Biosystems Limited Lantibiotic salts
EP2627320A1 (en) 2010-07-14 2013-08-21 Novacta Biosystems Limited Formulation comprising a type b lantibiotic

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007083112A2 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 Novacta Biosystems Limited Lantibiotic biosynthetic gene clusters from a. garbadinensis and a. liguriae
US20100179207A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-15 Novacta Biosystems Limited Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARIOLI V, BERTI M, SILVESTRI L G: "GARDIMYCIN A NEW ANTIBIOTIC FROM ACTINOPLANES PARTIII - BIOLOGICAL PROPERTIES", THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 29, no. 5, 17 January 1976 (1976-01-17), GB, pages 511 - 515, XP002669336, ISSN: 0021-8820, DOI: 10.7164/antibiotics.29.511 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2603204A2 (en) 2013-06-19
CA2807206A1 (en) 2012-02-16
GB201013513D0 (en) 2010-09-22
US20130137630A1 (en) 2013-05-30
US9192569B2 (en) 2015-11-24
EA201291463A1 (ru) 2013-07-30
MX2013001470A (es) 2013-05-14
CN103108628A (zh) 2013-05-15
JP2013533304A (ja) 2013-08-22
WO2012020219A3 (en) 2012-04-05
WO2012020219A2 (en) 2012-02-16
CN103108628B (zh) 2015-08-05
JP5865374B2 (ja) 2016-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7915229B2 (en) Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
EP2676677B1 (en) Highly concentrated anti-cd40 antibody pharmaceutical preparation
EP1658848A1 (en) Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
JP2012116860A (ja) ミセル
BG107828A (bg) Лиофилизиран пантопразол, инжекция с пантопразол и метод за производството им
JP6770754B2 (ja) 輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物
WO2004098643A1 (en) Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
JPH03193735A (ja) グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物
KR102416050B1 (ko) 사이클로덱스트린-파노비노스타트 부가물
CN110876259A (zh) 注射用组合物
CN110464846B (zh) 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用
EP3058958B1 (en) Anidulafungin composition
EA024344B1 (ru) Составы для инфузии лантибиотиков типа b
KR101801177B1 (ko) 안정한 노카티아신 동결건조 주사 제제
WO2016005995A2 (en) Glycol free stable liquid compositions of bendamustine
CN116650425A (zh) 糖酯化合物或其盐在冷冻保护、冷冻干燥保护中的应用
JP2010105965A (ja) バンコマイシン製剤
CN112004522A (zh) 使用葡甲胺盐稳定包含蛋白的制剂的方法
CN117337182A (zh) 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
EA039525B1 (ru) Фосфаплатиновые жидкие составы
WO2023171588A1 (ja) 抗菌薬を含有するｐｌｇａ製剤
WO2024139226A1 (zh) 含白蛋白结合型优替德隆纳米粒的药物组合物及其制备方法
WO2017037232A1 (en) Anidulafungin formulations
WO2013154045A1 (ja) 注射剤用組成物
JP2022549201A (ja) 皮下注射可能なインスリンおよびグルカゴン製剤ならびに投与方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU