KR20230137284A - 아쿠아포린 억제제의 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

아쿠아포린 억제제의 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20230137284A
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루이웬 시
에이미 리우
티안 송
얀홍 리우
아이주안 펭
진생 렌
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장쑤 심시어 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

아쿠아포린 억제제의 약학 조성물 및 이의 제조 방법이 제공된다. 약학 조성물은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민을 포함한다. 아쿠아포린 억제제 및 이의 제조 방법은 하기 이점을 갖는다: 공정이 단순하고, 강한 실시가능성을 가지고, 공업 생산에 유리하고, 제품의 안정성이 우수하며, 분해성 불순물 함량이 현저히 적어, 약효를 보장한다.

Description

아쿠아포린 억제제의 약학 조성물 및 이의 제조 방법
본 출원은 약학 조성물 분야, 특히 아쿠아포린 억제제의 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아쿠아포린은 세포 안팎으로의 물의 흐름을 중재하는 분자적 물 채널의 역할을 하는 세포막 단백질이다. 세포막을 가로지르는 물의 어느 정도의 수동 확산 또는 삼투가 있지만, 세포 안팎으로 물의 빠르고 선택적인 수송에는 아쿠아포린이 관여한다. 이러한 물 채널은 이온 및 기타 용질의 통과를 차단하면서 세포 안팎으로 물 분자를 선택적으로 전달하여, 세포의 막 전위를 보존한다. 아쿠아포린은 박테리아에서 식물, 동물에 이르기까지 거의 모든 생명체에서 발견된다. 인간의 경우, 아쿠아포린은 몸 전체의 세포에서 발견된다.
아쿠아포린 억제제, 예를 들어, AQP4 및/또는 AQP2의 억제제는 수분 불균형 질병, 예를 들어, 부종(특히 뇌 및 척수의 부종), 저나트륨혈증 및 과잉 체액 저류뿐만 아니라 간질, 망막 허혈 및 기타 눈 질병, 심근 허혈, 심근 허혈/재관류 손상, 심근 경색, 심근 저산소증, 울혈성 심부전, 패혈증, 및 시신경척수염뿐만 아니라 편두통과 같은 질병의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
WO2013169939에는 아쿠아포린 억제제로서 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-히드록시-벤즈아미드(화학식 II에 나타낸 구조)가 개시되어 있다. 화학식 I(하기에 나타낸 구조)은 화학식 II의 전구약물이다. 화합물은 세포독성 뇌 부종, 척수 부종, 망막 부종, 시신경 부종, 심장 부종, 시신경 척수염, 저나트륨혈증, 망막 허혈 및 과잉 체액 저류로부터 선택되는 아쿠아포린-매개 질병을 치료하거나 제어할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 신속한 작용 개시를 달성하기 위해 정맥내 주사 또는 주입을 위한 액체 제제로 제조될 필요가 있다. 그러나, 치료학적 유효량의 화학식 II를 제공하는 주사를 허용하기 위해서는 화학식 I의 수용해도를 개선할 필요가 있다. 그러나, 더 가용성인 화학식 I의 염은 고체 상태에서도 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-히드록시벤즈아미드(화학식 II의 화합물)로 전환될 수 있다. WO2015069956은 화학식 I의 특정 동결건조된 염이 고체 상태에서도 화학식 II로 전환된다는 것을 보여준다(하루에 약 1% 또는 5일에 1%). 임상 약물의 요건을 충족하는 약학 조성물을 제공하기 위해서는 약물 용해도 및 안정성 문제를 해결하는 것이 시급하다.
본 출원은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민이라고도 함)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 메글루민의 중량비는 1:0.2~4이다. 일부 실시양태에서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 메글루민의 중량비는 1:0.4~2이다. 일부 실시양태에서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 메글루민의 중량비는 1:0.6~1이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 주사가능한 약학 조성물이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 동결건조된 약학 조성물이다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 약학 조성물은 동결건조 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 동결건조 부형제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 글루코스 및 트레할로스 중 하나 또는 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 동결건조 부형제는 수크로스, 락토스 및 트레할로스 중 하나 또는 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 동결건조 부형제의 중량비는 1:1~10이다. 일부 실시양태에서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 동결건조 부형제의 중량비는 1:2.5-7.5이다. 일부 실시양태에서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 동결건조 부형제의 중량비는 1:5이다.
임의로, 본 출원의 약학 조성물은 pH 조절제를 추가로 포함한다. 본 출원에서 pH 조절제는 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 및 포스페이트 완충제 중 하나 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 pH 조절제는 염산 및 시트르산으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 약학 조성물의 pH는 7.5 내지 9.5이다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 약학 조성물의 pH는 8.0 내지 9.0이다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 약학 조성물의 pH는 약 8.5이다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 메글루민, 동결건조 부형제 및 pH 조절제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
임의로, 본 출원의 약학 조성물은 주사용수를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 하기 단계를 포함하는 상기 언급된 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
a) 처방량의 주사용수의 60% 내지 90%를 취하고, 15℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 메글루민을 첨가하고, 투명해질 때까지 용해시키고, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 천천히 첨가하는 단계;
b) 임의로, 다른 성분을 첨가하는 단계;
c) 처방량의 주사용수를 첨가하는 단계;
d) 임의로, 단계 (c)에서 얻은 생성물을 여과멸균하고 동결건조하는 단계.
일부 실시양태에서, 단계 (a)는 20℃로 냉각된다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)의 다른 성분은 동결건조 부형제 및 pH 조절제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 동결건조 공정은 다음과 같다: (1) -50℃에서 2 내지 6시간 동안 보존하고; (2) 온도를 -20℃ 내지 -10℃로 올리고 20 내지 40시간 동안 보존하고; (3) 온도를 20℃ 내지 30℃로 올리고 10 내지 30시간 동안 보존한다. 일부 실시양태에서, 단계 (3)에서 온도를 25℃로 올린다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 동결건조 공정은 다음과 같다: (1) 온도를 -50℃로 낮추고; (2) 온도를 -15℃로 높이고; (3) 온도를 -50℃로 낮추고; (4) 진공을 적용하고; (5) 온도를 -10℃로 낮추고; (6) 온도를 -5℃로 올리고; (7) 진공 하에 온도를 25℃로 올린다.
일부 실시양태에서, 단계 (d)의 동결건조 공정은 다음과 같다: (1) 2 내지 6시간 내에(예를 들어, 4시간 내에) 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 낮추고; (2) 1 내지 2시간(예를 들어, 0.5시간) 동안 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 유지하고; (3) 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -20℃ 내지 -10℃(예를 들어, -15℃)로 (예를 들어, 급속하게) 높이고; (4) 1 내지 3시간(예를 들어, 2시간) 동안 온도를 -20℃ 내지 -10℃로 유지하고; (5) 온도(예를 들어, 슬래브 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 (예를 들어, 급속하게) 낮추고; (6) 2 내지 6시간(예를 들어, 4시간) 동안 온도(예를 들어, 슬래브 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 유지하고; (7) (예를 들어, 0.2 mbar 미만의 진공을 달성하도록) 진공을 적용하고; (8) 6 내지 10시간(예를 들어, 8시간) 내에 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -20℃ 내지 0℃(예를 들어, -10℃)로 낮추고; (9) 8 내지 12시간(예를 들어, 10시간) 동안 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -20℃ 내지 0℃(예를 들어, -10℃)로 유지하고; (10) 1 내지 3시간(예를 들어, 2시간) 내에 온도를 -10℃ 내지 0℃(예를 들어, -5℃)로 올리고; (11) 13 내지 17시간(예를 들어, 15시간) 동안 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -10℃ 내지 0℃(예를 들어, -5℃)로 유지하고; (12) 4 내지 8시간(예를 들어, 6시간) 내에 진공(예를 들어, 최대 진공) 하에 온도(예를 들어, 선반 온도)를 20℃ 내지 30℃(예를 들어, 25℃)로 올리고; (13) 10 내지 14시간(예를 들어, 12시간) 동안 온도를 20℃ 내지 30℃(예를 들어, 25℃)로 유지한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 동결건조된 제제는 나트륨 및/또는 칼륨을 포함하는 수용액(예를 들어, 염화나트륨을 포함하는, 예를 들어, 0.9% NaCl, 또는 염화나트륨 및 젖산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함하는(예를 들어, 젖산 링거액 또는 아세테이트산 링거액), 또는 염화칼륨을 포함하는(예를 들어, 염화칼륨 주사액))으로 재구성된다. 주사용수 또는 글루코스로 재구성하는 것은 가시적인 입자들을 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 출원에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨 염, 바람직하게는 이나트륨 염), 유기 염기 염(예컨대, 암모늄 염, 바람직하게는 메글루민 염)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 출원에서 "약학적으로 허용되는 용매화물"은 수화물(예를 들어, 이수화물)이다.
본 출원에서, 약학 조성물이 고체 형태(예를 들어, 동결건조된 제제)인 경우, pH는 동결건조 전의 고체 약학 조성물의 용액의 pH 값 및/또는 재구성 후의 pH 값을 의미한다.
본 출원에서, 달리 명시되지 않는 한, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물의 중량은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트의 중량 기준이다.
당(예를 들어, 트레할로스)은 수화물 형태로 제공될 수 있다. 본 출원에서, 달리 명시되지 않는 한, 당(예를 들어, 수크로스, 락토스, 글루코스 또는 트레할로스)의 중량은 무수물 형태의 당의 중량을 기준으로 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 뇌부종 분야의 치료에 사용될 수 있도록, 신속하게 효력을 발휘할 수 있는 정맥 주사 또는 주입을 위해 인체에 허용가능한 액체로 재구성될 수 있는 제제를 제공한다. 동시에, 본 발명의 화학식 I 화합물의 조성물 및 이의 제조 방법은 간단하고, 실시가능성이 우수하여, 산업적인 생산에 유리하며, 제품의 안정성이 우수하고, 분해 불순물(예컨대, 화학식 II의 화합물)이 현저하게 적어, 약학적 효능의 발휘를 보장한다. 예를 들어, 나트륨 염 염기 또는 다른 아민 염기(예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 히스티딘)와 같은 다른 염기를 포함하는 조성물과 비교할 때, 본원에 개시된 메글루민을 포함하는 특정 조성물은 화학식 I의 화학식 II로의 적은 전환을 나타낸다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 염기는 화학식 I의 화학식 II로의 전환을 초래하는 단분자 과정을 유도할 수 있다고 여겨진다. 화학식 II는 수용해도가 불량하기 때문에, 주사용 제제에 소량만 있어도 가시적인 입자가 생성되어, 제제를 사용할 수 없게 만들 수 있다. 메글루민을 사용하면, 동결건조된 조성물 내의 불순물이 적고 조성물은 재구성 후 주사용으로 허용가능하다.
2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민을 포함하는 약학 조성물(조성물 1a)이 제공된다.
2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)의 메글루민 염을 포함하는 고체 동결건조된 약학 조성물(조성물 1b)이 추가로 제공된다:
.
다음과 같은 조성물 1a 및 1b가 추가로 제공된다:
1.1. 고체 동결건조된 약학 조성물인 조성물 1a.
1.2. 약학적으로 허용가능한 염이 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염인, 즉 약학적으로 허용가능한 염이 하기인, 조성물 1a, 1b 또는 1.1 중 어느 하나:
Figure pct00004
. 또는, 예를 들어, 조성물이 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트, 메글루민 및 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트의 메글루민 염(예를 들어, 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염)의 혼합물을 포함하는, 조성물 1a, 1b 또는 1.1 중 어느 하나.
1.3. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 메글루민의 중량비가 1:0.2-4, 예를 들어, 1:0.4-2, 예를 들어, 1:0.6-1인, 조성물 1a, 1b, 1.1 또는 1.2 중 어느 하나. 또는, 예를 들어, 메글루민의 양이 동결건조 전 및/또는 후에 용해된 조성물의 pH를 7 내지 10, 예를 들어, 7.5 내지 9.5, 예를 들어, 8 내지 9, 예를 들어, 8.2 내지 9, 예를 들어, 8.5 내지 8.6, 예를 들어, 8.5로 제공하기에 충분한, 조성물 1a, 1b, 1.1 또는 1.2 중 어느 하나.
1.4. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 메글루민의 몰비가 1:1-5, 예를 들어, 1:2-5, 예를 들어, 1:2-4, 예를 들어, 1:2-3, 예를 들어, 1:2-2.5, 예를 들어, 1:2-2.3(예를 들어, 1:2.1-2.3), 예를 들어, 1:2-2.2, 예를 들어, 1:2.1-2.2, 예를 들어, 1:2.2인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.3 중 어느 하나.
1.5. 탈양성자화된 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 양성자화된 메글루민의 몰비는 1:1-5, 예를 들어, 1:2-5, 예를 들어, 1:2-4, 예를 들어, 1:2-3, 예를 들어, 1:2-2.5, 예를 들어, 1:2-2.3(예를 들어, 1:2.1-2.3), 예를 들어, 1:2-2.2, 예를 들어, 1:2.1-2.2, 예를 들어, 1:2.2인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.3 중 어느 하나.
1.6. 조성물은 재구성 후의 주사용, 예를 들어, 정맥내 주사용 및/또는 주입용인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나.
1.7. 동결건조 부형제를 추가로 포함하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.6 중 어느 하나. 예를 들어, 동결건조 부형제가 단당류, 이당류 및 당 알코올 중 하나 또는 혼합물인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.6 중 어느 하나. 예를 들어, 동결건조 부형제가 이당류 또는 이당류의 혼합물인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.6 중 어느 하나.
1.8. 동결건조 부형제가 임의의 유리 또는 수화물 형태의 수크로스, 락토스, 만니톨, 글루코스 및 트레할로스 중 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 조성물 1.7. 예를 들어, 동결건조 부형제가 유리 또는 수화물(예를 들어, 이수화물) 형태의 트레할로스인 조성물 1.7. 예를 들어, 동결건조 부형제가 만니톨인 조성물 1.7. 예를 들어, 동결건조 부형제가 수크로스인 조성물 1.7. 예를 들어, 동결건조 부형제가 유리 또는 수화물(예를 들어, 일수화물) 형태의 락토스인 조성물 1.7.
1.9. 동결건조 부형제가 수크로스, 락토스 및 트레할로스 중 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 조성물 1.8.
1.10. 동결건조 부형제가 수크로스인 조성물 1.8.
1.11. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 동결건조 부형제의 중량비가 1:1-10, 예를 들어, 1:2.5-7.5, 예를 들어, 1:2.5-5, 예를 들어, 1:5인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.10 중 어느 하나.
1.12. pH 조절제를 추가로 포함하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.11 중 어느 하나.
1.13. pH 조절제가 염산, 수산화나트륨, 시트르산 및 포스페이트 완충제 중 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 조성물 1.12.
1.14. pH 조절제가 염산 및 시트르산으로부터 선택되는 조성물 1.12.
1.15. 조성물의 pH가 7 내지 10, 예를 들어, 7.5 내지 9.5, 예를 들어, 8 내지 9, 예를 들어, 8.2 내지 9, 예를 들어, 8.5 내지 8.6, 예를 들어, 8.5인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.14 중 어느 하나.
1.16. 동결건조 전 용액 중의 조성물의 pH가 7 내지 10, 예를 들어, 7.5 내지 9.5, 예를 들어, 8 내지 9, 예를 들어, 8.2 내지 9, 예를 들어, 8.5 내지 8.6, 예를 들어, 8.5인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.15 중 어느 하나.
1.17. 재구성 후 조성물의 pH가 7 내지 10, 예를 들어, 7.5 내지 9.5, 예를 들어, 8 내지 9, 예를 들어, 8.2 내지 9, 예를 들어, 8.5 내지 8.6, 예를 들어, 8.5인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.16 중 어느 하나.
1.18. 조성물은 나트륨 및/또는 칼륨을 포함하는 수용액(예를 들어, 염화나트륨을 포함하는, 예를 들어, 0.9% 염화나트륨 주사액, 또는 염화나트륨 및 락트산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함하는, 예를 들어, 젖산 링거액 또는 아세트산 링거액, 또는 염화칼륨을 포함하는, 예를 들어, 염화칼륨 주사액)으로 재구성되는 것인 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.17 중 어느 하나.
1.19. 조성물이 백색 덩어리인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.18 중 어느 하나.
1.20. 조성물이 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤1% w/w의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 0.8% w/w의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 0.6% w/w의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 0.5% w/w의 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.19 중 어느 하나.
1.21. 조성물이 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 2% w/w 총 불순물(화학식 II의 화합물 포함), 예를 들어, 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 1% w/w 총 불순물, 예를 들어, 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 0.6% w/w 총 불순물, 예를 들어, 실온에서 6개월 후(예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후) ≤ 0.5% w/w 총 불순물을 포함하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.20 중 어느 하나.
1.22. 조성물이 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 1% w/w의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 0.5% w/w의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 0.2% w/w의 화학식 II의 화합물, 예를 들어, 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 0.1% w/w의 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.21 중 어느 하나.
1.23. 조성물이 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 2% w/w 총 불순물(화학식 II의 화합물 포함), 예를 들어, 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 0.5% w/w 총 불순물, 예를 들어, 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 0.2% w/w 총 불순물, 2℃ 내지 8℃에서 6개월 후 ≤ 0.1% w/w 총 불순물을 포함하는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.22 중 어느 하나.
1.24. (예를 들어, 25℃±2℃에서 6개월 후 및/또는 2℃-8℃에서 6개월 후)조성물이 ≤ 3% w/w 물, 예를 들어, ≤ 2% w/w 물, 예를 들어, ≤ 1.5% w/w 물을 갖는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.23 중 어느 하나. 물의 양은, 예를 들어, 전기량 칼 피셔 분석으로 측정할 수 있다.
1.25. (예를 들어, 동결건조 전 용액 중) 재구성 전 및/또는 후 조성물은 USP(미국 약전)<788> 및/또는 ChP(중화 인민공화국 약전) 2020년 4부 <0903>를 준수하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.24 중 어느 하나.
1.26. 예를 들어, 공칭 용적이 100 mL과 동일하거나 그 초과인 용기에 공급되는 조제품(예를 들어, 비경구 주입 또는 주사액)의 경우(예를 들어, 공칭 용적이 100 mL 초과인 용기에 공급되는 조제품의 경우), 동결건조 전 및/또는 재구성 후 테스트된 유닛(들)(예를 들어, ≤ 10 유닛이 테스트될 수 있음)에 존재하는 평균 입자 수가, 10 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 mL 당 25를 초과하지 않고, 25 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 mL 당 3을 초과하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.25 중 어느 하나. 유닛(들)에 존재하는 평균 입자 수는 USP(미국 약전)<788>에 설명된 차광 입자 계수 테스트에 의해 결정될 수 있다(차광 입자 계수 테스트는, 예를 들어, AccuSizer® SIS 시스템 또는 HIAC Royco 입자 계수기에 의해 수행될 수 있다). 테스트된 유닛(들)의 수는 통계적으로 건전한 평가를 제공할 수 있다.
1.27. 예를 들어, 공칭 용적이 100 mL과 동일하거나 그 미만인 용기에 공급되는 조제품(예를 들어, 비경구 주입 또는 주사액)에 대해(예를 들어, 공칭 용적이 100 mL 미만인 용기에 공급되는 조제품에 대해), 동결건조 전 및/또는 재구성 후 테스트된 유닛(들)(예를 들어, ≤ 10 유닛이 테스트될 수 있음)에 존재하는 평균 입자 수가, 10 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 용기 당 6000을 초과하지 않고, 25 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 용기 당 600을 초과하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.26 중 어느 하나. 유닛(들)에 존재하는 평균 입자 수는 USP(미국 약전)<788>에 설명된 차광 입자 계수 테스트에 의해 결정될 수 있다(차광 입자 계수 테스트는, 예를 들어, AccuSizer® SIS 시스템 또는 HIAC Royco 입자 계수기에 의해 수행될 수 있다). 테스트된 유닛(들)의 수는 통계적으로 건전한 평가를 제공할 수 있다.
1.28. 예를 들어, 공칭 용적이 100 mL과 동일하거나 그 초과인 용기에 공급되는 조제품(예를 들어, 비경구 주입 또는 주사액)의 경우(예를 들어, 공칭 용적이 100 mL 초과인 용기에 공급되는 조제품의 경우), 동결건조 전 및/또는 재구성 후 테스트된 유닛(들)(예를 들어, ≤ 10 유닛이 테스트될 수 있음)에 존재하는 평균 입자 수가, 10 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 mL 당 12를 초과하지 않고, 25 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 mL 당 2를 초과하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나. 유닛(들)에 존재하는 평균 입자 수는 USP<788>에 설명된 차광 입자 계수 테스트에 의해 결정될 수 있다. 테스트된 유닛(들)의 수는 통계적으로 건전한 평가를 제공할 수 있다.
1.29. 예를 들어, 공칭 용적이 100 mL과 동일하거나 그 미만인 용기에 공급되는 조제품(예를 들어, 비경구 주입 또는 주사액)에 대해(예를 들어, 공칭 용적이 100 mL 미만인 용기에 공급되는 조제품에 대해), 동결건조 전 및/또는 재구성 후 테스트된 유닛(들)(예를 들어, ≤ 10 유닛이 테스트될 수 있음)에 존재하는 평균 입자 수가, 10 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 용기 당 3000을 초과하지 않고, 25 μm과 동일하거나 그보다 큰 것은 용기 당 300을 초과하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.28 중 어느 하나. 유닛(들)에 존재하는 평균 입자 수는 USP<788>에 설명된 차광 입자 계수 테스트에 의해 결정될 수 있다. 테스트된 유닛(들)의 수는 통계적으로 건전한 평가를 제공할 수 있다.
1.30. 동결건조 전 및/또는 재구성 후 비탁계 탁도 단위(NTU)는 ＜ 2.2 NTU, 예를 들어, ≤ 2, 예를 들어, ≤ 1인 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.29 중 어느 하나. NTU는 비탁계 또는 탁도계를 사용하여 측정될 수 있다. 용액이 표준 탁도 용액(예를 들어, 0.5 표준 탁도 용액)에 비해 투명한 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.29 중 어느 하나.
1.31. 조성물은 수용액(예를 들어, 주사용수, 예를 들어, 주사용 멸균수)으로부터 동결건조되는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.30 중 어느 하나. 조성물은 유기 용매(예를 들어, t-부틸 알코올)를 실질적으로 함유하지 않는(예를 들어, 무첨가) 수용액으로부터 동결건조되는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.30 중 어느 하나.
1.32. 재구성 전의 조성물은 Na+ 및 K+ 이온을 실질적으로 함유하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물은 임의의 검출가능한 Na+ 또는 K+ 이온을 함유하지 않는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물은 10 ppm 미만(예를 들어, 5 ppm 미만, 예를 들어, 1 ppm 미만)의 Na+ 및/또는 K+ 이온을 포함하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.31 중 어느 하나.
1.33. 조성물은 나트륨염(예를 들어, NaOH, NaH2PO4, Na2HPO4, 또는 Na3PO4) 또는 칼륨염(예를 들어, KOH, KH2PO4, K2HPO4, 및 K3PO4)로 제조되지 않는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.32 중 어느 하나.
1.34. 조성물은 인산나트륨(즉, NaH2PO4, Na2HPO4, 및 Na3PO4) 및 인산칼륨(즉, KH2PO4, K2HPO4, 및 K3PO4)을 실질적으로 함유하지 않는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.33 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물은 검출가능한 인산나트륨(즉, NaH2PO4, Na2HPO4, 및 Na3PO4) 또는 인산칼륨(즉, KH2PO4, K2HPO4, 및 K3PO4)을 함유하지 않는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.33 중 어느 하나.
1.35. 조성물은 인산나트륨(즉, NaH2PO4, Na2HPO4, 및 Na3PO4) 또는 인산칼륨(즉, KH2PO4, K2HPO4, 및 K3PO4)으로 제조되지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.34 중 어느 하나.
1.36. 재구성 전 및/또는 후의 조성물은 실질적으로 다당류를 함유하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.35 중 어느 하나. 본원에서 사용된 바와 같은, "다당류"는 글리코시드 결합에 의해 연결된 10개 이상의 단당류 잔기의 사슬을 의미한다. 예를 들어, 재구성 전 및/또는 후의 조성물은 실질적으로 덱스트란을 함유하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.35 중 어느 하나.
1.37. 재구성 전 및/또는 후의 조성물은 사이클로덱스트린(즉, (α-1,4)-연결된 α-D-글루코피라노스로 구성된 사이클릭 올리고사카라이드)을 실질적으로 함유하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.36 중 어느 하나. 예를 들어, 재구성 전 및/또는 후의 조성물은 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(예를 들어, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨)을 실질적으로 함유하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.36 중 어느 하나. 예를 들어, 재구성 전 및/또는 후의 조성물은 임의의 검출가능한 사이클로덱스트린(예를 들어, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(예를 들어, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨)을 함유하지 않는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.36 중 어느 하나.
1.38. 조성물이 본질적으로 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 메글루민 및 단당류(예를 들어, 글루코스)로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 단당류(예를 들어, 글루코스)로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 글루코스로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 또는, 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트, 메글루민, 및 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트의 메글루민 염(예를 들어, 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염) 및 단당류(예를 들어, 글루코스)의 혼합물로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나.
1.39. 조성물이 본질적으로 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 메글루민 및 이당류(예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 트레할로스 중 하나 또는 혼합물)로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 이당류 (예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 트레할로스 중 하나 또는 혼합물)로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 수크로스로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 또는, 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 락토스로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 또는, 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 트레할로스로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.38 중 어느 하나. 또는, 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트, 메글루민, 및 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트의 메글루민 염(예를 들어, 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4- 클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염) 및 디사카라이드(예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 트레할로스 중 하나 또는 혼합물)의 혼합물로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나.
1.40. 조성물이 본질적으로 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 메글루민 및 당 알코올(예를 들어, 만니톨)로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 당 알코올(예를 들어, 만니톨)로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4-클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염 및 만니톨로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나. 또는, 예를 들어, 조성물이 본질적으로 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트, 메글루민, 및 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트의 메글루민 염(예를 들어, 2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}-4- 클로로페닐 포스페이트 비스-메글루민 염) 및 당 알코올(예를 들어, 만니톨)의 혼합물로 이루어진 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.37 중 어느 하나.
1.41. 구성이 ≤ 180초로 재구성되는 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.40 중 어느 하나.
1.42. 동결건조 전 및/또는 재구성 후 각각의 테스트 샘플은 ≤ 3개의 가시적인 작은 이물질(예를 들어, 반점, 2 mm 미만의 단섬유 및 블록)을 포함하는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.41 중 어느 하나. 가시적인 작은 이물질은 투명도 검출기(예를 들어, YB-2 투명도 검출기)로 측정할 수 있다. 가시적인 이물질 검사(가시적인 작은 이물질 측정 포함)는 ChP(중화인민공화국 약전) 2020 4부 <0904>에 설명된 대로 수행할 수 있다.
1.43. 조성물이 1:5:0.9-1(예를 들어, 1:5:0.93)의 화학식 I:수크로스:메글루민의 중량비로부터 제조되는 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.42 중 어느 하나. 예를 들어, 조성물은 100 mg의 화학식 I, 500 mg의 수크로스, 80 mg의 메글루민, 133 mg의 10% 메글루민 수용액, 및 qs 내지 10 mL의 주사용수(예를 들어, 주사용 멸균수)로부터 제조된다.
또한, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물, 및 메글루민을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법(방법 1a)이 제공된다.
또한, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)의 메글루민 염을 포함하는 고체 동결건조된 약학 조성물을 제조하는 방법(방법 1b)이 제공된다:
.
예를 들어, 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나를 제조하는 방법이 제공된다.
다음과 같은 방법 1a 및 1b가 추가로 제공된다:
1.1. 약학 조성물은 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나인 방법 1a 또는 방법 1b.
1.2. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)는 예를 들어, 전문이 참조로 본원에 포함되는, 미국 특허 공개 번호 2019/0185496에 설명된 바와 같이, 결정형인 방법 1a, 1b 또는 1.1. 예를 들어, 여기서 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)는 미국 특허 공개 번호 2019/0185496에 기재된 바와 같이, 수화물 결정형(예를 들어, N형) 또는 비-용매화물, 비-수화물 결정형(예를 들어, 형태 B)이다.
1.3. 물(예를 들어, 주사용수, 예를 들어, 주사용 멸균수)은 15℃ 내지 25℃(예를 들어, 20℃)로 냉각되는 것인 방법 1a, 1b, 1.1 또는 1.2 중 어느 하나.
1.4. 메글루민이 물에 첨가되는 것인(예를 들어, 물에 첨가되고 투명해질 때까지 용해됨) 방법 1.3.
1.5. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 물에 첨가하는 것인 방법 1.3 또는 1.4. 예를 들어, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)를 물에 첨가하는 것인 방법 1.3 또는 1.4.
1.6. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)를 메글루민과 혼합하는 것인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.5 중 어느 하나.
1.7. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 메글루민의 중량비가 1:0.2-4, 예를 들어, 1:0.4-2, 예를 들어, 1:0.6-1인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.6 중 어느 하나.
1.8. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 메글루민의 몰비가 1:1-5, 예를 들어, 1:2-5, 예를 들어, 1:2-4, 예를 들어, 1:2-3, 예를 들어, 1:2-2.5, 예를 들어, 1:2-2.3(예를 들어, 1:2.1-2.3), 예를 들어, 1:2-2.2, 예를 들어, 1:2.1-2.2, 예를 들어, 1:2.2인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.7 중 어느 하나.
1.9. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트가 동결건조 부형제와 혼합되는 것인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.8 중 어느 하나.
1.10. 동결건조 부형제가 물에 첨가되는 것인 방법 1.3 내지 1.9 중 어느 하나.
1.11. 동결건조 부형제는 임의의 유리 또는 수화물 형태의 수크로스, 락토스, 만니톨, 글루코스 및 트레할로스 중 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 것인 방법 1.9 또는 1.10. 예를 들어, 동결건조 부형제는 유리 또는 수화물(예를 들어, 이수화물) 형태의 트레할로스인 방법 1.9 또는 1.10. 예를 들어, 동결건조 부형제는 만니톨인 방법 1.9 또는 1.10. 예를 들어, 동결건조 부형제는 수크로스인 방법 1.9 또는 1.10. 예를 들어, 동결건조 부형제는 유리 또는 수화물(예를 들어, 일수화물) 형태의 락토스인 방법 1.9 또는 1.10.
1.12. 동결건조 부형제가 수크로스, 락토스 및 트레할로스 중 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 것인 방법 1.9-1.11 중 어느 하나.
1.13. 동결건조 부형제가 수크로스인 방법 1.9-1.12 중 어느 하나.
1.14. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 대 동결건조 부형제의 중량비가 1:1-10, 예를 들어, 1:2.5-7.5, 예를 들어, 1:5인 방법 1.9 내지 1.13 중 어느 하나.
1.15. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트를 pH 조절제와 혼합하는 것인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.14 중 어느 하나.
1.16. pH 조절제가 물에 첨가되는 것인 방법 1.3 내지 1.15 중 어느 하나.
1.17. pH 조절제는 염산, 수산화나트륨, 시트르산 및 포스페이트 완충제 중 하나 또는 혼합물로부터 선택되는 것인 방법 1.15 또는 1.16.
1.18. pH 조절제는 염산 및 시트르산으로부터 선택되는 것인 방법 1.15 내지 1.17 중 어느 하나.
1.19. 조성물(예를 들어, 수성 조성물)의 pH는 7 내지 10, 예를 들어, 7.5 내지 9.5, 예를 들어, 8 내지 9, 예를 들어, 8.2 내지 9, 예를 들어, 8.5 내지 8.6, 예를 들어, 8.5인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.18 중 어느 하나.
1.20. 방법은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 및 메글루민 (및 임의로 동결건조 부형제 및 임의로 pH 조절제)의 혼합물을 여과(예를 들어, 멸균여과)하는 것을 포함하는 것인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.19 중 어느 하나.
1.21. 방법은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 및 메글루민 (및 임의로 동결건조 부형제 및 임의로 pH 조절제)의 혼합물을 멸균하는 것을 포함하는 것인 방법 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.20 중 어느 하나.
1.22. 방법은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 및 메글루민 (및 임의로 동결건조 부형제 및 임의로 pH 조절제)의 혼합물을 동결건조하는 것을 포함하는 것인 방법 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.21 중 어느 하나.
1.23. 동결건조 공정이 다음과 같은 것인 방법 1.22:
(1) -50℃에서 2 내지 6시간 유지하고;
(2) 온도를 -20℃ 내지 -10℃로 올리고 20 내지 40시간 동안 유지하고;
(3) 온도를 20℃ 내지 30℃(예를 들어, 25℃)로 올리고 10 내지 30시간 동안 유지한다.
1.24. 동결건조 공정이 다음과 같은 것인 방법 1.22 또는 1.23: (1) 온도를 -50℃로 낮추고; (2) 온도를 -15℃로 높이고; (3) 온도를 -50℃로 낮추고; (4) 진공을 적용하고; (5) 온도를 -10℃로 낮추고; (6) 온도를 -5℃로 올리고; (7) 진공 하에 온도를 25℃로 높인다.
1.25. 동결건조 공정이 다음과 같은 것인 방법 1.22 내지 1.24 중 어느 하나: (1) 2 내지 6시간 내에(예를 들어, 4시간 내에) 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 낮추고; (2) 1 내지 2시간(예를 들어, 0.5시간) 동안 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 유지하고; (3) 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -20℃ 내지 -10℃(예를 들어, -15℃)로 (예를 들어, 급속하게) 높이고; (4) 1 내지 3시간(예를 들어, 2시간) 동안 온도를 -20℃ 내지 -10℃로 유지하고; (5) 온도(예를 들어, 슬래브 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 (예를 들어, 급속하게) 낮추고; (6) 2 내지 6시간(예를 들어, 4시간) 동안 온도(예를 들어, 슬래브 온도)를 -40℃ 내지 -60℃(예를 들어, -50℃)로 유지하고; (7) (예를 들어, 0.2 mbar 미만의 진공을 달성하도록) 진공을 적용하고; (8) 6 내지 10시간(예를 들어, 8시간) 내에 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -20℃ 내지 0℃(예를 들어, -10℃)로 낮추고; (9) 8 내지 12시간(예를 들어, 10시간) 동안 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -20℃ 내지 0℃(예를 들어, -10℃)로 유지하고; (10) 1 내지 3시간(예를 들어, 2시간) 내에 온도를 -10℃ 내지 0℃(예를 들어, -5℃)로 올리고; (11) 13 내지 17시간(예를 들어, 15시간) 동안 온도(예를 들어, 선반 온도)를 -10℃ 내지 0℃(예를 들어, -5℃)로 유지하고; (12) 4 내지 8시간(예를 들어, 6시간) 내에 진공(예를 들어, 최대 진공) 하에 온도(예를 들어, 선반 온도)를 20℃ 내지 30℃(예를 들어, 25℃)로 올리고; (13) 10 내지 14시간(예를 들어, 12시간) 동안 온도를 20℃ 내지 30℃(예를 들어, 25℃)로 유지한다.
1.26. 동결건조 공정이 다음과 같은 것인 방법 1.22-1.25 중 어느 하나:
(1) 4시간 내에 선반 온도를 -50℃로 낮추고 0.5시간 동안 온도를 유지하고;
(2) 선반 온도를 -15℃로 높이고 2시간 동안 온도를 유지하고;
(3) 슬래브 온도를 -50℃로 낮추고 4시간 동안 온도를 유지하고;
(4) 0.2 mbar 미만의 진공을 달성하도록 진공 펌프하고;
(5) 8시간 내에 선반 온도를 -10℃로 낮추고 10시간 동안 온도를 유지하고;
(6) 2시간 내에 선반 온도를 -5℃로 올리고 15시간 동안 온도를 유지하고;
(7) 진공(예를 들어, 최대 진공) 하에 6시간 내에 선반 온도를 25℃로 올리고 약 12시간 동안 25℃에서 건조되도록 온도를 유지한다.
1.27. 조성물은 1:5:0.9-1(예를 들어, 1:5:0.93)의 화학식 I:수크로스:메글루민의 중량비로 제조되는 것인 방법 1 또는 1.1 내지 1.26 중 어느 하나. 예를 들어, 동결건조 전 조성물은 100 mg의 화학식 I, 500 mg의 수크로스, 80 mg의 메글루민, 133 mg의 10% 메글루민 수용액, 및 qs 내지 10 mL의 주사용수(예를 들어, 주사용 멸균수)로 제조된다.
또한, 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간)에서, 아쿠아포린에 의해 매개되는 질병 또는 병태, 예를 들어, 수분 불균형의 질병 또는 병태 및 기타 질병, 예를 들어,
부종, 예를 들어, 뇌 또는 척수의 부종, 예를 들어, 뇌부종, 예를 들어, 두부 외상으로 인한 뇌부종, 허혈성 뇌졸중, 신경아교종, 수막염, 급성 고산병, 간질 발작, 감염, 대사 장애, 저산소증(일반적인 전신성 저산소증 및 심정지로 인한 저산소증), 물 중독, 간부전, 간성 뇌병증, 당뇨병성 케톤산증, 농양, 자간증, 크로이츠펠트-야콥병, 루푸스 뇌염, 미세중력 및/또는 방사선 노출, 또는 침습성 중추 신경계 수술, 예를 들어, 신경외과 수술, 혈관내 응고 제거, 척수 천자, 동맥류 수복, 또는 심부 뇌 자극 또는, 예를 들어, 척수 외상으로 인한 척수 부종, 예를 들어, 척수 압박; 또는 시신경 부종, 예를 들어, 미세중력 및/또는 방사선 노출로 인한 시신경 부종; 또는
망막 부종; 또는
폐부종; 또는
예를 들어, 심부전(HF), 간경화, 신장애, 항이뇨 호르몬 분비 부적절 증후군(SIADH), 또는 불임 치료로 인한 저나트륨혈증 또는 과잉 체액 저류; 또는
난소 과자극 증후군; 또는
간질, 망막 허혈 또는 안압 및/또는 조직 수화 이상과 관련된 눈의 기타 질병, 심근 허혈, 심근 허혈/재관류 손상, 심근 경색, 심근 저산소증, 울혈성 심부전, 패혈증, 시신경 척수염, 또는 교모세포종; 또는
섬유근육통; 또는
다발성 경화증; 또는
편두통의 치료 또는 조절 방법; 또는
이식 거부의 치료 또는 예방, 이식된 생물학적 물질의 거부 억제, 또는 이식으로 인한 부종 조절 방법; 또는
심장 수술 중 심장 보호를 위한 방법이 제공되며,
상기 방법은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민을 포함하는 재구성된 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 재구성된 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나로부터 얻은 재구성된 용액을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
추가로 제공되는 방법 2는 다음과 같다:
2.1. 질병 또는 병태가 미국 특허 번호 9,994,514, 9,573,885, 및 9,949,991 및 미국 특허 공개 번호 2018/0042873에 설명되어 있는 방법 2.
2.2. 질병 또는 병태는 뇌부종인 방법 2 또는 2.1.
2.3. 질병 또는 병태는 세포독성 (또는 세포성) 뇌부종인 방법 2, 2.1 또는 2.2 중 어느 하나.
2.4. 세포독성 뇌부종은 뇌졸중(예를 들어, 허혈성 뇌졸중), 폐쇄 두부 외상, 외상성 뇌 손상, 또는 저산소증으로 인한 것인 방법 2.3.
2.5. 세포독성 뇌부종은 허혈성 뇌졸중으로 인한 것인 방법 2.4.
2.6. 세포독성 뇌부종은 저산소증으로 인한 것인 방법 2.4.
2.7. 저산소증은 뇌졸중, 심정지, 질식 또는 기타 뇌로의 산소 공급 또는 혈류의 중단으로 인한 것인 방법 2.6
2.8. 질병 또는 병태는 척수 부종인 방법 2 또는 2.1
2.9. 척수 부종은 척수 외상, 예를 들어, 척수 압박으로 인한 것인 방법 2.8.
2.10. 재구성된 용액은 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나로부터 얻어지는 것인 방법 2 또는 2.1 내지 2.9 중 어느 하나.
예를 들어, 임의의 전술한 방법에 사용하기 위한, 예를 들어, 방법 2 또는 2.1 내지 2.10 중 어느 하나에 사용하기 위한, 본원에서 논의된 임의의 질병 또는 병태를 치료하기 위해 사용하기 위한, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민을 포함하는 재구성된 약학 조성물이 추가로 제공된다. 예를 들어, 여기서 재구성된 약학 조성물은 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나로부터 얻어진다. 예를 들어, 예를 들어 임의의 전술한 방법에 사용하기 위한, 예를 들어, 방법 2 또는 2.1 내지 2.10 중 어느 하나에 사용하기 위한, 본원에서 논의된 임의의 질병 또는 병태를 치료하기 위해 사용하기 위한 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 재구성된 약학 조성물이 추가로 제공된다. 예를 들어, 재구성된 약학 조성물은 조성물 1a, 1b 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나로부터 얻어진다.
임의의 전술한 방법에 사용하기 위한, 예를 들어, 방법 2 또는 2.1 내지 2.10 중 어느 하나에 사용하기 위한, 약제의 제조, 예를 들어, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민을 포함하는 재구성된 약학 조성물의 제조에 있어서의 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나가 추가로 제공된다. 예를 들어, 임의의 전술한 방법에 사용하기 위한, 예를 들어, 방법 2 또는 2.1 내지 2.10 중 어느 하나에 사용하기 위한, 약제의 제조, 예를 들어, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트(화학식 I)의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 재구성된 약학 조성물의 제조에 있어서의, 조성물 1a, 1b, 또는 1.1 내지 1.43 중 어느 하나가 추가로 제공된다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더 설명하나, 기재된 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용되고 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1 동결건조된 조성물
Figure pct00006
주사용 수 처방량의 60% 내지 70%에 처방량의 메글루민, 아르기닌, 라이신, 또는 인산수소이나트륨/수산화나트륨을 약 20℃의 온도에서 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하고, 처방량의 화학식 I을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다. 처방량의 만니톨을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다.
물을 처방 용적까지 보충하고, 20분 동안 계속 교반하고, 0.22 μm 필터를 통해 여과멸균하고, 충전하고, 반 마개를 하고, 동결건조한다.
상기 샘플을 취하여 함량 및 관련 물질을 테스트하고, 탁도값을 측정한다. 테스트 방법은 하기와 같다:
(1) 함량 및 관련 물질 테스트: 옥타데실실란 결합 실리카 겔을 충전제로 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 테스트 되었다(Agilent Eclipse plus C18, 150×4.6 mm, 3.5 μm 또는 이와 동등한 크로마토그래피 컬럼); 구배 용출을 위해 이동상 A로 0.01 mol/L 아세트산암모늄 용액을 사용하고 이동상 B로 아세토니트릴을 사용한다.
(2) 투명도: 테스트를 위해 탁도계(HACH 모델: TU5200)를 사용하고, 테스트를 위해 생성물 용액을 취하고, 0.5# 표준 탁도 용액(탁도 값 범위는 1.6 내지 2.2 NTU임)과 비교하고, 탁도 값이 0.5# 표준 용액보다 낮을 경우, 생성물 용액은 투명한 용액이다.
(3) 수분: 칼피셔 수분 분석기를 사용하여 환경 습도를 30% 미만으로 조절하고, 이 생성물 1 바이알을 취하고, 총 중량을 칭량하고; 뚜껑을 개방한 후 측정을 위해 수분계에 바로 부은 후, 빈병의 무게를 칭량하고 수분을 측정하고 계산한다.
결과는 표 2에 나와 있다.
실시예 2 동결건조된 조성물
Figure pct00008
약 20℃의 온도에서 주사용수 처방량의 60% 내지 70%에 처방량의 메글루민을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하고, 처방량의 화학식 I의 화합물을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다.
물을 처방 용적까지 보충하고, 20분 동안 계속 교반하고, 0.22 μm 필터를 통해 여과멸균하고, 충전하고, 반 마개를 하고, 동결건조한다.
상기 샘플을 취하여 함량 및 관련 물질을 테스트하고, 탁도값을 측정한다. 결과는 표 4에 나와 있다.
Figure pct00009
실시예 3 동결건조된 조성물
Figure pct00010
약 20℃의 온도에서 주사용수 처방량의 70% 내지 80%에 처방량의 메글루민을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 처방량의 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하고, 처방량의 동결건조 부형제를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다.
물을 처방 용적까지 보충하고, 20분 동안 계속 교반하고, 0.22 μm 필터를 통해 여과멸균하고, 충전하고, 반 마개를 하고, 동결건조한다.
상기 샘플을 취하여 함량 및 관련 물질을 테스트하고, 탁도값을 측정한다. 결과는 표 6에 나와 있다.
실시예 4 동결건조 조성물
약 20℃의 온도에서 주사용수 처방량의 80%에 처방량의 메글루민을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하고, 처방량의 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 처방량의 수크로스를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다.
상기 용액의 pH를 10% 메글루민 용액으로 8.5 내지 9로 조정하고, 물을 처방 용적까지 보충하고, 20분 동안 계속 교반하고, 0.2 μm 필터를 통해 여과멸균하고, 충전하고, 반 마개하여 동결건조한다.
동결건조 공정:
예비 동결건조: 4시간 내에 선반 온도를 -50℃로 낮추고, 온도를 0.5시간 동안 유지한 다음, 선반 온도를 -15℃로 급속하게 높이고, 2시간 동안 온도를 유지한 다음, 슬래브 온도를 -50℃로 급속하게 낮추고, 4시간 동안 온도를 유지하여 완전 냉동 제품을 달성한다. 진공 펌프를 켜서 0.2 mbar 미만의 진공을 달성하면, 승화가 시작된다.
승화 단계: 8시간 내에 선반 온도를 -10℃로 낮추고 온도를 10시간 동안 유지한 다음, 2시간 내에 선반 온도를 -5℃로 올리고 약 15시간 동안 온도를 유지한다.
2차 건조: 최대 진공 하에 6시간 내에 선반 온도를 25℃로 올리고, 약 12시간 동안 25℃에서 건조되도록 온도를 유지한다.
상기 샘플을 취하여 함량 및 관련 물질을 테스트하고, 탁도값을 측정한다. 결과는 표 8에 나와 있다.
Figure pct00014
실시예 5
Figure pct00015
실시예 6 동결건조된 조성물
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 7
Figure pct00019
실시예 8
Figure pct00020
Figure pct00021
히스티딘, 아르기닌 및 라이신이 있는 동결건조된 조제품은 25℃에서 10일 후에 탁해진다.
3차 부틸 알코올을 사용하면, 샘플은 동결건조 후 탁해지고 재구성 후 pH가 감소한다.
실시예 9
재구성 용매

Claims (20)

  1. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 및 메글루민을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 메글루민의 중량비가 1:0.2~4인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 메글루민의 중량비가 1:0.4~2인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 메글루민의 중량비가 1:0.6~1인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 약학 조성물, 바람직하게는 동결건조된 약학 조성물인 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 동결건조 부형제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 글루코스 및 트레할로스 중 하나 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 동결건조 부형제는 수크로스, 락토스 및 트레할로스 중 하나 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 대 동결건조 부형제의 중량비가 1:1~10, 바람직하게는 1:2.5~7.5, 더 바람직하게는 1:5인 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, pH 조절제는 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 및 포스페이트 완충제 중 하나 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 염산 또는 시트르산으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 7.5 내지 9.5이고, 바람직하게는 pH가 8.0 내지 9.0이고, 보다 바람직하게는 pH가 약 8.5인 약학 조성물.
  13. 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 메글루민, 동결건조 부형제 및 pH 조절제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 실온에서 6개월 후 ≤ 1%의 N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 ≤ 3% w/w 물을 갖는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    a) 처방량의 주사용수의 60% 내지 90%를 취하고, 15℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 메글루민을 첨가하고, 투명해질 때까지 용해시키고, 2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)-4-클로로페닐 디하이드로젠 포스페이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 천천히 첨가하는 단계;
    b) 임의로, 다른 성분을 첨가하는 단계;
    c) 처방량의 주사용수를 첨가하는 단계;
    d) 임의로, 단계 (c)에서 얻은 생성물을 여과멸균하고 동결건조하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계 (a)가 20℃로 냉각되는 것인 제조 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 단계 (b)의 다른 성분은 동결건조 부형제 및 pH 조절제로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 동결건조 공정은 하기: (1) -50℃에서 2 내지 6시간 동안 보존하고; (2) 온도를 -20℃ 내지 -10℃로 올리고 20 내지 40시간 동안 보존하고; (3) 온도를 20℃ 내지 30℃로 올리고 10 내지 30시간 동안 보존하는 것인 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 단계 (3)에서의 온도를 25℃로 올리는 것인 제조 방법.
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