JP2741767B2 - 器官及び器官の部分の癒着防止用組成物 - Google Patents
器官及び器官の部分の癒着防止用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、器官、及び／又は器官の部分の癒着を阻害
する新規な処方に関する。
する新規な処方に関する。
侵襲性の治療的介入の後や疾病の間に、器官や器官の
部分の癒着が、生命を脅かす状況を引き起こす場合があ
る。癒着の形成は、胸腔や腹腔における外科的な介入の
後にも観察される。この様な癒着を防止する大変な努力
にもかかわらず、有効な治療方法はこれまで見出されて
いなかった。
部分の癒着が、生命を脅かす状況を引き起こす場合があ
る。癒着の形成は、胸腔や腹腔における外科的な介入の
後にも観察される。この様な癒着を防止する大変な努力
にもかかわらず、有効な治療方法はこれまで見出されて
いなかった。
癒着の形成におけるフィブリン形成の役割は、以下の
様に説明できる。すなわち、観血的治療の処置後や炎症
反応の間には、フィブリノーゲンや他の凝固タンパク質
のみならず血漿タンパク質も組織から放出される。フィ
ブリノーゲンはフィブリン形成中に沈積される。形成さ
れたフィブリン網は、その後、器官の隣接表面や器官の
他の部分を連結（付着）させる。フィブリンが溶解しな
い場合には、極度の癒着が形成され、例えば、危険な腸
管の狭窄を引き起こす場合がある。新たに形成されたフ
ィブリン癒着は、徐々に繊維芽細胞で囲まれて永久的な
組織連結を形成する。
様に説明できる。すなわち、観血的治療の処置後や炎症
反応の間には、フィブリノーゲンや他の凝固タンパク質
のみならず血漿タンパク質も組織から放出される。フィ
ブリノーゲンはフィブリン形成中に沈積される。形成さ
れたフィブリン網は、その後、器官の隣接表面や器官の
他の部分を連結（付着）させる。フィブリンが溶解しな
い場合には、極度の癒着が形成され、例えば、危険な腸
管の狭窄を引き起こす場合がある。新たに形成されたフ
ィブリン癒着は、徐々に繊維芽細胞で囲まれて永久的な
組織連結を形成する。
自然に起こり得る繊維素溶解の程度は、血管内皮と同
様に腹腔内で起こる様な中皮細胞からの組織プラスミノ
ーゲン活性化因子（tissue plasminogen actibator,t−
PA）の放出に依存する。もっとも、腹膜に介入があった
後には、これら中皮細胞における繊維素溶解活性が低下
する。結果として繊維素溶解が不完全な場合には、残っ
たフィブリンはその中に向かって繊維芽細胞が成長する
中心の様に挙動する。すなわち、フィブリン癒着を引き
起こす毛細管が形成される。それらは後に、その繊維芽
細胞によって製造されたコラーゲンを含む癒着で置き換
えられる。
様に腹腔内で起こる様な中皮細胞からの組織プラスミノ
ーゲン活性化因子（tissue plasminogen actibator,t−
PA）の放出に依存する。もっとも、腹膜に介入があった
後には、これら中皮細胞における繊維素溶解活性が低下
する。結果として繊維素溶解が不完全な場合には、残っ
たフィブリンはその中に向かって繊維芽細胞が成長する
中心の様に挙動する。すなわち、フィブリン癒着を引き
起こす毛細管が形成される。それらは後に、その繊維芽
細胞によって製造されたコラーゲンを含む癒着で置き換
えられる。
手術後や炎症に起因する癒着の形成を阻止するため
に、イブプロフェンの全身投与が提案されており（米国
特許第4,346,108号参照）、他の提案は抗ヒスタミン
剤、コルチコステロイド剤及び抗生物質の非経口的投
与、又は、デキストラン溶液若しくはポリビニルピロリ
ドン溶液の腹腔内投与に関するものである。ストレプト
キナーゼ、ストレプトドルナーゼ及びウロキナーゼに適
切に用いられることも提案されている（アシェルら（As
cherl et al.）、Medwelt、34巻、13/83、410−415頁；
ムンドホイムら（Mund−Hoym et al.）、Geburtsb.u.Fr
auenheilkunde、44巻、1984年、463−467頁；ミンジュ
ら（Minju et al.）、Acta Academiae Medicinae Wuha
n、３巻、（２）、77−83頁を参照）。
に、イブプロフェンの全身投与が提案されており（米国
特許第4,346,108号参照）、他の提案は抗ヒスタミン
剤、コルチコステロイド剤及び抗生物質の非経口的投
与、又は、デキストラン溶液若しくはポリビニルピロリ
ドン溶液の腹腔内投与に関するものである。ストレプト
キナーゼ、ストレプトドルナーゼ及びウロキナーゼに適
切に用いられることも提案されている（アシェルら（As
cherl et al.）、Medwelt、34巻、13/83、410−415頁；
ムンドホイムら（Mund−Hoym et al.）、Geburtsb.u.Fr
auenheilkunde、44巻、1984年、463−467頁；ミンジュ
ら（Minju et al.）、Acta Academiae Medicinae Wuha
n、３巻、（２）、77−83頁を参照）。
ヒト繊維素溶解酵素（Human fibrinolysin）も、それ
自体で、及びその他の薬剤との組み合わせで手術後の癒
着の抑止能力が検討されている（ガザニガら（Gazzanig
a et al.）、Arch.Surg.、110巻、429−432頁、1975年
参照）。ホルツ（Holtz、The Journal of Reproductive
Medicine、24巻−４号、1980年、141−146頁）、リブ
キンドら（Rivkind et al.、Eur.Surg.Res.（Switzerla
nd）、1985年、17巻−４号、254−258頁）、及びブクマ
ンら（Buckman et al.、Journal of Surgical Researc
h、20巻−１号、１−５頁）は、腹腔内でおきる手術後
の癒着形成が、外傷性若しくは虚血性で惹起されるプラ
スミノーゲン活性化因子の活性低下に関係があるという
結論を得ている。
自体で、及びその他の薬剤との組み合わせで手術後の癒
着の抑止能力が検討されている（ガザニガら（Gazzanig
a et al.）、Arch.Surg.、110巻、429−432頁、1975年
参照）。ホルツ（Holtz、The Journal of Reproductive
Medicine、24巻−４号、1980年、141−146頁）、リブ
キンドら（Rivkind et al.、Eur.Surg.Res.（Switzerla
nd）、1985年、17巻−４号、254−258頁）、及びブクマ
ンら（Buckman et al.、Journal of Surgical Researc
h、20巻−１号、１−５頁）は、腹腔内でおきる手術後
の癒着形成が、外傷性若しくは虚血性で惹起されるプラ
スミノーゲン活性化因子の活性低下に関係があるという
結論を得ている。
手術後の腹腔内癒着を阻止するための組織プラスミノ
ーゲン活性化因子（tissue plaminogen actibator,t−P
A）の直接局所投与から得られる結論は、欧州特許公開0
227400号に結論的に記載されている。ｔ−PAは生体内で
は一重鎖としても二重鎖としても生成される分子で、凝
血塊を形成するフィブリンに対し親和性が高い。天然の
ｔ−PAはグリコシル化されており、脂肪酸残基を有す
る。これらすべてのタイプのｔ−PAはフィブリンに対し
て特異的な親和性を有し、同時に、プラスミノーゲンを
活性化してプラスミンを形成する。プラスミンはフィブ
リンのタンパク質分解に影響がある。フィブリンは癒着
の形成に病態生理学的に関与しているので、ｔ−PAは癒
着の形成を阻害し、場合によっては、外科的な介入や炎
症過程の後に例えば腹腔内に既に形成されてしまった癒
着の除去を引き起こす。使用されたｔ−PAはヒト組織か
ら単離するか、若しくはDNA組み換え技術を用いて得た
ものである（GB 2119804 A、EP−Ａ−0174835及び01009
82参照）。
ーゲン活性化因子（tissue plaminogen actibator,t−P
A）の直接局所投与から得られる結論は、欧州特許公開0
227400号に結論的に記載されている。ｔ−PAは生体内で
は一重鎖としても二重鎖としても生成される分子で、凝
血塊を形成するフィブリンに対し親和性が高い。天然の
ｔ−PAはグリコシル化されており、脂肪酸残基を有す
る。これらすべてのタイプのｔ−PAはフィブリンに対し
て特異的な親和性を有し、同時に、プラスミノーゲンを
活性化してプラスミンを形成する。プラスミンはフィブ
リンのタンパク質分解に影響がある。フィブリンは癒着
の形成に病態生理学的に関与しているので、ｔ−PAは癒
着の形成を阻害し、場合によっては、外科的な介入や炎
症過程の後に例えば腹腔内に既に形成されてしまった癒
着の除去を引き起こす。使用されたｔ−PAはヒト組織か
ら単離するか、若しくはDNA組み換え技術を用いて得た
ものである（GB 2119804 A、EP−Ａ−0174835及び01009
82参照）。
上記の欧州特許公開0227400号によれば、ｔ−PAは組
織の部分及び／又は器官の癒着を阻止する為例えば外科
的な介入のあった部分に局所的に、できれば手術終了後
速やかに、若しくは傷が治癒し始める前に投与され、若
しくは炎症過程の場合には炎症部位に投与され、さらに
必要ならば炎症部位まで導入されたカテーテルを通して
ｔ−PA組成物を徐々に追加して投与する。
織の部分及び／又は器官の癒着を阻止する為例えば外科
的な介入のあった部分に局所的に、できれば手術終了後
速やかに、若しくは傷が治癒し始める前に投与され、若
しくは炎症過程の場合には炎症部位に投与され、さらに
必要ならば炎症部位まで導入されたカテーテルを通して
ｔ−PA組成物を徐々に追加して投与する。
薬理学的に許容される担体、例えばリン酸緩衝−生理
食塩水、等張生理食塩水、若しくは純水等を含む滅菌さ
れたｔ−PA組成物が記載されている。好適な有機担体と
しては、例えばリン脂質等のミセル若しくはベシクル
（vesicle）や、デキストラン、軟膏基剤中に微小封入
若しくは埋封され、又は界面活性物質の水溶液中に生成
される例えばポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレ
ンブロックコポリマー若しくはソルビタン脂肪酸エステ
ル／ポリオキシエチレンエーテル等の吸着可能な高分子
類の形態のｐ−ジオキサノン類、ラクチド類及び／又は
グリコシド類の様な高分子類が挙げられている。好まし
い処方としては、ｔ−PAを担体中に含有し該活性物質を
徐々に放出するものであり、１から７日の期間内で活性
物質を制御して放出する。活性物質を徐々に制御して放
出する担体の例としては微小封入体として生成され、若
しくは軟膏基剤中に存在する吸着性高分子が挙げられ、
更に好ましくはいわゆるリポソーム類のリン脂質ベシク
ルである。
食塩水、等張生理食塩水、若しくは純水等を含む滅菌さ
れたｔ−PA組成物が記載されている。好適な有機担体と
しては、例えばリン脂質等のミセル若しくはベシクル
（vesicle）や、デキストラン、軟膏基剤中に微小封入
若しくは埋封され、又は界面活性物質の水溶液中に生成
される例えばポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレ
ンブロックコポリマー若しくはソルビタン脂肪酸エステ
ル／ポリオキシエチレンエーテル等の吸着可能な高分子
類の形態のｐ−ジオキサノン類、ラクチド類及び／又は
グリコシド類の様な高分子類が挙げられている。好まし
い処方としては、ｔ−PAを担体中に含有し該活性物質を
徐々に放出するものであり、１から７日の期間内で活性
物質を制御して放出する。活性物質を徐々に制御して放
出する担体の例としては微小封入体として生成され、若
しくは軟膏基剤中に存在する吸着性高分子が挙げられ、
更に好ましくはいわゆるリポソーム類のリン脂質ベシク
ルである。
ヒドロキシエチルセルロースゲル中に溶解されたｔ−
PA若しくはrt−PA（ｒは組み換え体を示す）が、該ヒド
ロゲルが唯一度だけ投与、即ち外科的介入若しくは炎症
性の刺激の後速やかに、癒着及び付着傾向のある部位に
投与されても、殆ど完全に癒着の形成を阻止することが
判明した。
PA若しくはrt−PA（ｒは組み換え体を示す）が、該ヒド
ロゲルが唯一度だけ投与、即ち外科的介入若しくは炎症
性の刺激の後速やかに、癒着及び付着傾向のある部位に
投与されても、殆ど完全に癒着の形成を阻止することが
判明した。
好適な処方を製造するために、微生物学的に清潔なヒ
ドロキシエチルセルロースを水に溶解してヒドロゲルを
形成させる。等張にする為に、該水にはリン酸水素二カ
リウム及びリン酸二水素ナトリウムの様な緩衝性物質ば
かりでなく塩化ナトリウムのような塩を加えてもよい。
好適に凍結乾燥したｔ−PA若しくはrt−PAを滅菌したヒ
ドロゲルに溶解し、使用できる状態にした該ヒドロゲル
を低温で数日間保存することもできる。もっとも、長期
の保存には、滅菌したヒドロゲルと凍結乾燥したｔ−PA
若しくはrt−PAを別々の容器中に保存し、必要となる直
前に該２成分を合わせて混合し、該溶液を製造するとが
有利である。
ドロキシエチルセルロースを水に溶解してヒドロゲルを
形成させる。等張にする為に、該水にはリン酸水素二カ
リウム及びリン酸二水素ナトリウムの様な緩衝性物質ば
かりでなく塩化ナトリウムのような塩を加えてもよい。
好適に凍結乾燥したｔ−PA若しくはrt−PAを滅菌したヒ
ドロゲルに溶解し、使用できる状態にした該ヒドロゲル
を低温で数日間保存することもできる。もっとも、長期
の保存には、滅菌したヒドロゲルと凍結乾燥したｔ−PA
若しくはrt−PAを別々の容器中に保存し、必要となる直
前に該２成分を合わせて混合し、該溶液を製造するとが
有利である。
ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲル自身も、同様
の癒着阻止処理を施さなかった例と比して40％まで癒着
阻止効果を有することが試験により判明した。ｔ−PAが
存在すると、ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲルの
該阻止活性の増加が惹起される。
の癒着阻止処理を施さなかった例と比して40％まで癒着
阻止効果を有することが試験により判明した。ｔ−PAが
存在すると、ヒドロキシエチルセルロースヒドロゲルの
該阻止活性の増加が惹起される。
本発明のヒドロゲル組成物は、該組成物の粘度が低く
なれば、例えば内視鏡の導管等を通じて、例えば体腔内
の危険のある部位内に容易に滴注することもできる。
なれば、例えば内視鏡の導管等を通じて、例えば体腔内
の危険のある部位内に容易に滴注することもできる。
本発明の水性ヒドロゲルは、１ないし3gのヒドロキシ
エチルセルロースが97ないし99gの水若しくは生理食塩
水に溶解され、0.05ないし50mg/ml、好ましくは0.3ない
し10mg/mlのｔ−PA若しくはrt−PAを、例えばリジン、
アルギニン等の塩基性アミノ酸とともに、若しくはそれ
らの添加なしで含有する。
エチルセルロースが97ないし99gの水若しくは生理食塩
水に溶解され、0.05ないし50mg/ml、好ましくは0.3ない
し10mg/mlのｔ−PA若しくはrt−PAを、例えばリジン、
アルギニン等の塩基性アミノ酸とともに、若しくはそれ
らの添加なしで含有する。
使用する水溶性のセルロースヒドロキシエチルエーテ
ルは、無水グルコース単位当たり1.5から3.0ヒドロキシ
エチル基である平均分子置換レベル（average molecula
r substitution level）のものが好ましい。好ましいヒ
ドロゲルは、２重量％のヒドロキシエチルセルロース
（例えばナトロゾール、Natrosol 250 HX ）が水、生
理食塩水若しくは緩衝液中に溶解されたものからなり、
2mg/mlのｔ−PA若しくはrt−PAを含む。
ルは、無水グルコース単位当たり1.5から3.0ヒドロキシ
エチル基である平均分子置換レベル（average molecula
r substitution level）のものが好ましい。好ましいヒ
ドロゲルは、２重量％のヒドロキシエチルセルロース
（例えばナトロゾール、Natrosol 250 HX ）が水、生
理食塩水若しくは緩衝液中に溶解されたものからなり、
2mg/mlのｔ−PA若しくはrt−PAを含む。
生理食塩溶液中に1mg/mlのrt−PA及び２重量％のヒド
ロキシエチルセルロースを含む混合物を、ウサギを用い
て生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチルセルロ
ースを含む混合物、及びコントロール（生理食塩水若し
くは緩衝液のみを用いた）と、比較検討した。（ａ）開
腹後に腹壁に縫合を形成することにより、若しくは
（ｂ）盲腸若しくは回腸部又は小骨盤部分の腹膜組織を
ヨウ素溶液で刺激することにより癒着を生じさせた。
ロキシエチルセルロースを含む混合物を、ウサギを用い
て生理食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチルセルロ
ースを含む混合物、及びコントロール（生理食塩水若し
くは緩衝液のみを用いた）と、比較検討した。（ａ）開
腹後に腹壁に縫合を形成することにより、若しくは
（ｂ）盲腸若しくは回腸部又は小骨盤部分の腹膜組織を
ヨウ素溶液で刺激することにより癒着を生じさせた。
開腹後（（ａ）の場合）に腹壁に縫合を形成した時に
被検物質を投与して、開腹創を数層にして閉じた。手術
者若しくは研究者には、被検物質の組成を知らせなかっ
た。１週間後、皮膚を大きく切開し、前の開腹創を切断
し折り畳んで露出して該開腹創に癒着した腸管組織の長
さを測定し、該開腹創の全長に対して癒着した長さをパ
ーセントで示した。
被検物質を投与して、開腹創を数層にして閉じた。手術
者若しくは研究者には、被検物質の組成を知らせなかっ
た。１週間後、皮膚を大きく切開し、前の開腹創を切断
し折り畳んで露出して該開腹創に癒着した腸管組織の長
さを測定し、該開腹創の全長に対して癒着した長さをパ
ーセントで示した。
（ｂ）の場合には、被検物質（ｔ−PAを含有、若しく
は含有せず）は刺激を与えた直後に腹腔を閉じる前に投
与した。同様に、試験者には被検物質の組成を知らせな
かった。
は含有せず）は刺激を与えた直後に腹腔を閉じる前に投
与した。同様に、試験者には被検物質の組成を知らせな
かった。
この処置の７日後に、該動物を麻酔下に再び開腹して
癒着の程度を測定した。腸管の処置部分の損傷部分にお
ける堅固な癒着部分を測定した。結果を、損傷面積に対
する癒着のパーセントで示した。さらに、該動物の体重
を初回開腹の日及び第２回目の開腹の日に測定した。
癒着の程度を測定した。腸管の処置部分の損傷部分にお
ける堅固な癒着部分を測定した。結果を、損傷面積に対
する癒着のパーセントで示した。さらに、該動物の体重
を初回開腹の日及び第２回目の開腹の日に測定した。
これらの実験結果を第１図に示した。ｘ軸は、（１）
コントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾー
ル（Natrosol、HEC）、及び（３）ナトロゾール−rt−P
A（２重量％ナトロゾールを含む生理食塩水1ml当たりrt
−PAを1mg）の場合の癒着程度のパーセント若しくは体
重のパーセント変化を示す。
コントロール、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾー
ル（Natrosol、HEC）、及び（３）ナトロゾール−rt−P
A（２重量％ナトロゾールを含む生理食塩水1ml当たりrt
−PAを1mg）の場合の癒着程度のパーセント若しくは体
重のパーセント変化を示す。
第１図中の結果を比較すると、ヒドロキシエチルセル
ロースヒドロゲルそのものが該条件で盲腸及び回腸部に
生じる癒着をコントロールに対して平均で40ないし45％
に抑制するが、rt−PAとの組み合わせでは盲腸部では殆
ど完全に（95％）抑制され、回腸部では約85％抑制され
ることがわかる。開腹創（腹壁）と内部組織との癒着に
関してはヒドロゲル自身もかなりの抑制を惹起したが、
rt−PAが存在した場合には癒着は完全に抑制された。
ロースヒドロゲルそのものが該条件で盲腸及び回腸部に
生じる癒着をコントロールに対して平均で40ないし45％
に抑制するが、rt−PAとの組み合わせでは盲腸部では殆
ど完全に（95％）抑制され、回腸部では約85％抑制され
ることがわかる。開腹創（腹壁）と内部組織との癒着に
関してはヒドロゲル自身もかなりの抑制を惹起したが、
rt−PAが存在した場合には癒着は完全に抑制された。
本発明のｔ−PA及びrt−PA含有ヒドロゲル組成物を使
用すると、治癒の第一段階での体重減少は非常に軽度と
なった。
用すると、治癒の第一段階での体重減少は非常に軽度と
なった。
以下の実施例は、本発明の組成物の製造について記載
したものである。
したものである。
実施例１ 0.1mg/mlのrt−PAを含有するrt−PA組成物 （ａ） 適当な容器中で、2gの微生物学的に清潔なヒド
ロキシエチルセルロースを、98gの滅菌濾過した生理食
塩水溶液中に分散添加し、室温で撹拌して溶解した。生
成したゲルを、空気の層流下で、挿入可能なキャップの
付いた50mlのバイアルに移し、ゴム栓で密封し輪縁をし
た後、加圧蒸気下に121℃で30分間滅菌した。該密封ゲ
ルは室温で２年間貯蔵可能であった。
ロキシエチルセルロースを、98gの滅菌濾過した生理食
塩水溶液中に分散添加し、室温で撹拌して溶解した。生
成したゲルを、空気の層流下で、挿入可能なキャップの
付いた50mlのバイアルに移し、ゴム栓で密封し輪縁をし
た後、加圧蒸気下に121℃で30分間滅菌した。該密封ゲ
ルは室温で２年間貯蔵可能であった。
（ｂ） rt−PAを10mg、20mg、及び30mgの量で挿入可能
なキャップの付いたバイアル中で凍結乾燥し、その後ゴ
ム栓で密封し輪縁した。密封したバイアルは室温（25
℃）で２年間まで貯蔵可能であった。
なキャップの付いたバイアル中で凍結乾燥し、その後ゴ
ム栓で密封し輪縁した。密封したバイアルは室温（25
℃）で２年間まで貯蔵可能であった。
（ｃ）使用できる状態にした溶液： 5mgの凍結乾燥したrt−PAを、空気の層流下で２重量
％の滅菌したヒドロキシエチルセルロースゲル50gに加
え、滅菌ガラス棒を用いて撹拌溶解した。
％の滅菌したヒドロキシエチルセルロースゲル50gに加
え、滅菌ガラス棒を用いて撹拌溶解した。
使用できる状態にしたゲルは、傷の縫合部に直ちに投
与してもよいし、冷蔵庫中４℃で数日間保存することも
できる。
与してもよいし、冷蔵庫中４℃で数日間保存することも
できる。
実施例２ 1.0mg/mlのrt−PAを含有するrt−PAゲル 使用前に、50mgの冷凍乾燥したrt−PAを、50gの等張
とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロース
ゲルに加え、滅菌ガラス棒を用いて撹拌して溶解した。
とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロース
ゲルに加え、滅菌ガラス棒を用いて撹拌して溶解した。
使用できる状態にしたゲルは、冷蔵庫中に数日間保存
することができる。
することができる。
実施例３ 10.0mg/mlのrt−PAを含有するrt−PAゲル 使用前に、500mgの冷凍乾燥したrt−PAを、50gの等張
とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロース
ゲルに加えた。
とした２重量％の滅菌したヒドロキシエチルセルロース
ゲルに加えた。
調製したゲルは、冷蔵庫中に数日間保存することがで
きる。
きる。
第１図は、生理食塩溶液中に1mg/mlのrt−PA及び２重量
％のヒドロキシエチルセルロースを含む混合物を、生理
食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチルセルロースを
含む混合物、及びコントロール（生理食塩水若しくは緩
衝液のみを用いた）と、ウサギを用いて比較検討した結
果を示した図である。図中、縦軸は（１）コントロー
ル、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾール（Natros
ol、HEC）、及び（３）ナトロゾール−rt−PA（２重量
％ナトロゾールを含む生理食塩水1ml当たりrt−PAを1m
g）の場合の癒着程度のパーセント若しくは体重のパー
セント変化を示す。
％のヒドロキシエチルセルロースを含む混合物を、生理
食塩溶液中に２重量％のヒドロキシエチルセルロースを
含む混合物、及びコントロール（生理食塩水若しくは緩
衝液のみを用いた）と、ウサギを用いて比較検討した結
果を示した図である。図中、縦軸は（１）コントロー
ル、（２）生理食塩水中２重量％ナトロゾール（Natros
ol、HEC）、及び（３）ナトロゾール−rt−PA（２重量
％ナトロゾールを含む生理食塩水1ml当たりrt−PAを1m
g）の場合の癒着程度のパーセント若しくは体重のパー
セント変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴォルフガンク アイゼルト ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ フリートリッヒ ゴール ヴェ ーク ５ (56)参考文献 特開 昭62−187414（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−501159（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】侵襲性の治療的介入の後若しくは疾病の間
に器官及び器官の部分の癒着防止用組成物であって、ヒ
ドロキシエチルセルロースを基剤とする水性ヒドロゲ
ル、及びｔ−PA若しくはrt−PAを含むことを特徴とする
組成物。 - 【請求項２】ｔ−PA若しくはrt−PAを含むヒドロキシエ
チルセルロースヒドロゲルに、等張添加剤及び任意に緩
衝物質が添加されていることを特徴とする、請求項
（１）記載の組成物。 - 【請求項３】ヒドロゲルとして１ないし３重量％の水性
溶液中ヒドロキシエチルセルロース、及び0.05ないし50
mg/mlのｔ−PA若しくはrt−PAを含むことを特徴とす
る、請求項（１）若しくは請求項（２）記載の組成物。 - 【請求項４】0.3ないし10mg/mlのｔ−PA若しくはrt−PA
を含むことを特徴とする、請求項（３）記載の組成物。 - 【請求項５】セルロースヒドロキシエチルエーテルとし
て、無水グルコース単位当り平均分子置換レベルが1.5
から3.0ヒドロキシエチル基であるセルロースヒドロキ
シエチルエーテルを含むことを特徴とする、請求項
（１）ないし請求項（４）のいずれか１項に記載の組成
物。 - 【請求項６】緩衝溶液中に２重量％のヒドロキシエチル
セルロース及び１ないし2mg/mlのrt−PAを含むことを特
徴とする、請求項（１）ないし請求項（５）のいずれか
１項に記載の組成物。 - 【請求項７】滅菌ヒドロゲル、及び凍結乾燥ｔ−PA若し
くはrt−PAが別々の容器に保存されており、使用される
直前に該２成分をたがいに混合することにより該組成物
溶液を調製することができるようにしたことを特徴とす
る、請求項（１）ないし請求項（６）のいずれか１項に
記載の組合せ製剤。
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| US9572595B1 (en) | 2014-03-05 | 2017-02-21 | Northgate Technologies Inc. | In-dwelling port for access into a body |
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| EP0174835A1 (en) * | 1984-09-11 | 1986-03-19 | The Upjohn Company | Human tissue plasminogen activator and recombinant DNA compounds |
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| KR870005646A (ko) * | 1985-12-16 | 1987-07-06 | 로버트 엘. 미니어 | 수술후 유착형성 억제방법 |
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| SE8900586L (sv) * | 1989-02-21 | 1990-08-22 | Pharmacia Ab | Komposition och foerfarande foer att foerhindra adhesion mellan kroppsvaevnader |
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-
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