JPH0696039B2 - 組織接着剤並びにその製造方法 - Google Patents
組織接着剤並びにその製造方法Info
- Publication number
- JPH0696039B2 JPH0696039B2 JP57126829A JP12682982A JPH0696039B2 JP H0696039 B2 JPH0696039 B2 JP H0696039B2 JP 57126829 A JP57126829 A JP 57126829A JP 12682982 A JP12682982 A JP 12682982A JP H0696039 B2 JPH0696039 B2 JP H0696039B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fibrinogen
- factor xiii
- tissue adhesive
- units
- antibiotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ファクターXIIIを含有する人間のまたは動物
の蛋白質、線維素原および抗生物質を基礎とする組織接
着剤並びに製造方法に関する。
の蛋白質、線維素原および抗生物質を基礎とする組織接
着剤並びに製造方法に関する。
既に、オーストリア特許第359,652号および同第359,653
号明細書から線維素原およびファクターXIIIを含有する
組織接着剤の製造方法が公知であり、この方法の場合に
はファクターXIIIと線維素原および場合によってはアル
ブミンとの特定の濃度比を調整し、そしてその製剤を低
温凝結または凍結真空乾燥する。この製剤は、本質的に
満足させる性質、即ち接着部への高い荷重許容性および
良好な分解性を有している。しかし、この製剤は、抗菌
能力の点で改善することが望まれている。
号明細書から線維素原およびファクターXIIIを含有する
組織接着剤の製造方法が公知であり、この方法の場合に
はファクターXIIIと線維素原および場合によってはアル
ブミンとの特定の濃度比を調整し、そしてその製剤を低
温凝結または凍結真空乾燥する。この製剤は、本質的に
満足させる性質、即ち接着部への高い荷重許容性および
良好な分解性を有している。しかし、この製剤は、抗菌
能力の点で改善することが望まれている。
確かに、米国特許第2,533,004号明細書に並びにフェリ
ンゲル（Fellinger）等によって雑誌“結核病用医者（D
er Tuberkulosearzt）”、6/11、（1952）において既
に、線維素原溶液を抗生物質と混合し、そしてそれを傷
用接着剤として用いることが提案されている。しかし、
患者のベットの所で初めて調製するこの溶液には、充分
な安定性がなく、かつ、このものから形成された線維素
凝塊に荷重許容性がない。
ンゲル（Fellinger）等によって雑誌“結核病用医者（D
er Tuberkulosearzt）”、6/11、（1952）において既
に、線維素原溶液を抗生物質と混合し、そしてそれを傷
用接着剤として用いることが提案されている。しかし、
患者のベットの所で初めて調製するこの溶液には、充分
な安定性がなく、かつ、このものから形成された線維素
凝塊に荷重許容性がない。
更に、ベッシュ（Ｂsch）等の研究〔“整形外科およ
び最外外科のための文庫（Archiv fr orthopdische
und Unfall−Chirurgie）”、第99巻（1977）、第63〜
75頁〕から、骨欠損部の補充の為に骨移植片と関連して
線維素接着剤系を使用することが公知であるが、この場
合には、線維素原溶液にトロンビンを加えることによっ
て選択された場合、即ち骨の凹みの所に直接的に線維素
を形成する。この場合、必要に応じて、ネオマイシンの
市販の組合せ製剤も粉末状態で添加する。
び最外外科のための文庫（Archiv fr orthopdische
und Unfall−Chirurgie）”、第99巻（1977）、第63〜
75頁〕から、骨欠損部の補充の為に骨移植片と関連して
線維素接着剤系を使用することが公知であるが、この場
合には、線維素原溶液にトロンビンを加えることによっ
て選択された場合、即ち骨の凹みの所に直接的に線維素
を形成する。この場合、必要に応じて、ネオマイシンの
市販の組合せ製剤も粉末状態で添加する。
また、PCT−出願80/00083によれば、線維素原−抗生物
質−ゲルを調製し、その際、患者のベッドの所で調製す
べき、氷点沈殿物と抗生物質としてのトブラミシンおよ
びゲンタミシンとの混合物を使用することも公知であ
る。
質−ゲルを調製し、その際、患者のベッドの所で調製す
べき、氷点沈殿物と抗生物質としてのトブラミシンおよ
びゲンタミシンとの混合物を使用することも公知であ
る。
これらの抗生物質は、通常、繊維素原1g当り100〜500mg
の割合で使用される。
の割合で使用される。
本発明者自身の実験によって、線維素原、ファクターXI
IIおよび抗生物質を含有する前述の公知組織接着剤が、
所望の組合せ、即ち接着部の高い荷重許容性と抗菌能力
とのそれを有しておらず、抗生物質とファクターXIIIと
の間に不利な相互作用が生じ、結果的に線維素原の架橋
能力が著しく減退し、そして凝固能力に不利な影響を受
けることが判った。それ故に、負傷面あるいは組織面で
の接着剤の強度および接合能力が小さい。
IIおよび抗生物質を含有する前述の公知組織接着剤が、
所望の組合せ、即ち接着部の高い荷重許容性と抗菌能力
とのそれを有しておらず、抗生物質とファクターXIIIと
の間に不利な相互作用が生じ、結果的に線維素原の架橋
能力が著しく減退し、そして凝固能力に不利な影響を受
けることが判った。それ故に、負傷面あるいは組織面で
の接着剤の強度および接合能力が小さい。
公知の製剤の他の欠点は、組織の所への抗生物質の付与
を迅速に行い、その結果、抗生物質の遅効性が、長時間
に亘って作用を及ぼし、そして高い有効物質付与率を達
成するのに充分でないことにある。
を迅速に行い、その結果、抗生物質の遅効性が、長時間
に亘って作用を及ぼし、そして高い有効物質付与率を達
成するのに充分でないことにある。
本発明は、それらの欠点および困難を回避することを目
的とし、そして性質の上述の組合せを満足させ、そして
抗生物質のより良い効能を保証する、人間のまたは動物
を出所とする組織接着剤を造ることを課題としている。
的とし、そして性質の上述の組合せを満足させ、そして
抗生物質のより良い効能を保証する、人間のまたは動物
を出所とする組織接着剤を造ることを課題としている。
この設定れた課題は、初めに規定した種類の組織接着剤
の場合に、ファクターXIIIと線維素原との比が、1gの線
維素原当りのファクターXIIIの単位数で表現して、少な
くとも500であり、そしてアミノグリコシド、ベータラ
クタム、ポリペプチド、テトラサイクリンおよびホスホ
ミシンを包含する群の内の抗生物質が含有されているこ
とによって解決される。
の場合に、ファクターXIIIと線維素原との比が、1gの線
維素原当りのファクターXIIIの単位数で表現して、少な
くとも500であり、そしてアミノグリコシド、ベータラ
クタム、ポリペプチド、テトラサイクリンおよびホスホ
ミシンを包含する群の内の抗生物質が含有されているこ
とによって解決される。
低温凝結した組織接着剤の場合には、ファクターXIIIを
少なくとも40単位/mlの量で含有しているのが好まし
い。
少なくとも40単位/mlの量で含有しているのが好まし
い。
他の実施形態によれば、凍結真空乾燥した組織接着剤の
場合には、少なくとも33重量％の線維素原を含有してお
り、その際にファクターXIIIが少なくとも170単位/g
（凍結乾燥物）の量で存在している。
場合には、少なくとも33重量％の線維素原を含有してお
り、その際にファクターXIIIが少なくとも170単位/g
（凍結乾燥物）の量で存在している。
合目的には、アプロチニン、α2−アンチプラスミン、
α2−マクログロブリン、α1−アンチトリプシン、ε−
アミノカプロン酸およびトラネキサン酸なる群の内のプ
ラスミン−抑制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−抑
制剤を追加的に含有している。
α2−マクログロブリン、α1−アンチトリプシン、ε−
アミノカプロン酸およびトラネキサン酸なる群の内のプ
ラスミン−抑制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−抑
制剤を追加的に含有している。
組織接着剤が二成分製剤として存在しており、最初の成
分に、ファクターXIII、線維素原およびプラスミン−抑
制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−抑制剤が含まれ
ており、他方、二番目の成分には、抗生物質、トロンビ
ンおよび二価のカルシウムが含まれているのが有利であ
る。
分に、ファクターXIII、線維素原およびプラスミン−抑
制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−抑制剤が含まれ
ており、他方、二番目の成分には、抗生物質、トロンビ
ンおよび二価のカルシウムが含まれているのが有利であ
る。
抗生物質が難溶性の誘導体の形で含まれているのが特に
有利である。この実施形態の変形は、難溶性誘導体の他
に易溶解性のものも場合によっては組織接着剤の両方の
成分中に分けて使用することより成る。この実施形態
は、易溶解性誘導体が迅速に付与され、高い初期効力を
保証し、他方、難溶性のものが長期の効力の根拠とな
る。
有利である。この実施形態の変形は、難溶性誘導体の他
に易溶解性のものも場合によっては組織接着剤の両方の
成分中に分けて使用することより成る。この実施形態
は、易溶解性誘導体が迅速に付与され、高い初期効力を
保証し、他方、難溶性のものが長期の効力の根拠とな
る。
更に本発明は、組織接着剤の製造方法において、線維素
原含有の血漿留分中において、ファクターXIIIと線維素
原との濃度比をファクターXIIIの添加によって、1gの線
維素原当りのファクターXIIIの単位数で表現して、少な
くとも500に調整し、その上で、抗生物質を添加し、そ
してその製剤を低温凝結または凍結真空乾燥する点で変
更している上記製造方法に関する。
原含有の血漿留分中において、ファクターXIIIと線維素
原との濃度比をファクターXIIIの添加によって、1gの線
維素原当りのファクターXIIIの単位数で表現して、少な
くとも500に調整し、その上で、抗生物質を添加し、そ
してその製剤を低温凝結または凍結真空乾燥する点で変
更している上記製造方法に関する。
他の変法によれば、線維素原含有血漿留分中において、
ファクターXIIIと線維素原との濃度比をファクターXIII
の添加によって、1gの線維素原当りのファクターXIIIの
単位数で表現して、少なくとも500に調整し、その上
で、その製剤を低温凝結または凍結真空乾燥し、そして
融かすかまたは水を加えて液体状に戻した後に抗生物質
含有溶液を一緒にする。この実施形態の場合には、抗生
物質を融かした後に添加するか、または水の添加で液体
状に戻した溶液を添加することができる。しかしなが
ら、この実施形態の場合には、ファクターXIIIの最低濃
度を下回らないように注意するべきである。即ち、40単
位/ml以上であるべきである。
ファクターXIIIと線維素原との濃度比をファクターXIII
の添加によって、1gの線維素原当りのファクターXIIIの
単位数で表現して、少なくとも500に調整し、その上
で、その製剤を低温凝結または凍結真空乾燥し、そして
融かすかまたは水を加えて液体状に戻した後に抗生物質
含有溶液を一緒にする。この実施形態の場合には、抗生
物質を融かした後に添加するか、または水の添加で液体
状に戻した溶液を添加することができる。しかしなが
ら、この実施形態の場合には、ファクターXIIIの最低濃
度を下回らないように注意するべきである。即ち、40単
位/ml以上であるべきである。
線維素原血漿留分の緩衝溶液での洗浄も行う本発明の有
利な１つの実施形態によれば、その洗浄工程を少なくと
も200単位のファクターXIII/g（線維素原）なるファク
ターXIII濃度に達するまで実施し、その上で、ファクタ
ーXIIIを濃縮物または凍結乾燥物の状態で少なくとも30
0単位/g（線維素原）の量添加して、ファクターXIIIの
合計量を少なくとも500単位/g（線維素原）にする。
利な１つの実施形態によれば、その洗浄工程を少なくと
も200単位のファクターXIII/g（線維素原）なるファク
ターXIII濃度に達するまで実施し、その上で、ファクタ
ーXIIIを濃縮物または凍結乾燥物の状態で少なくとも30
0単位/g（線維素原）の量添加して、ファクターXIIIの
合計量を少なくとも500単位/g（線維素原）にする。
本発明の組織接着剤あるいはその製造方法を、以下の実
施例にて更に詳細に説明する。
施例にて更に詳細に説明する。
［実施例１］ 人間の凍結した新鮮な血漿から２℃に加温することによ
って氷点沈殿物（100g）を得、遠心分離によって分離
し、そしてNa2−クエン酸塩、NaCl、グリセリン、グリ
コーゼ、アプロチニンおよびヘパリンを含有する緩衝溶
液中において、6.5のpH値のもとで２度洗浄し、そして
分離した沈殿物をグリシン含有緩衝溶液（255ml）に7.9
のpH値のもとで溶解する。この溶液のファクターXIIIと
線維素原との比が226単位（ファクターXIII）/g（線維
素原）であることが判る。500単位/g（線維素原）より
多い本発明に従い、望まれる比に調整するために、この
溶液に粉末状態の9,000単位のファクターXIII製剤を添
加し、それによって溶液の濃度を今度は826単位（ファ
クターXIII）/g（線維素原）に濃くする。この溶液を殺
菌濾過し、次に1.7gのゲンタミシンを殺菌条件下に添加
し、その混合物を最終容器（2.5ml）中に充填し、低温
凝結し、そして凍結真空乾燥する。
って氷点沈殿物（100g）を得、遠心分離によって分離
し、そしてNa2−クエン酸塩、NaCl、グリセリン、グリ
コーゼ、アプロチニンおよびヘパリンを含有する緩衝溶
液中において、6.5のpH値のもとで２度洗浄し、そして
分離した沈殿物をグリシン含有緩衝溶液（255ml）に7.9
のpH値のもとで溶解する。この溶液のファクターXIIIと
線維素原との比が226単位（ファクターXIII）/g（線維
素原）であることが判る。500単位/g（線維素原）より
多い本発明に従い、望まれる比に調整するために、この
溶液に粉末状態の9,000単位のファクターXIII製剤を添
加し、それによって溶液の濃度を今度は826単位（ファ
クターXIII）/g（線維素原）に濃くする。この溶液を殺
菌濾過し、次に1.7gのゲンタミシンを殺菌条件下に添加
し、その混合物を最終容器（2.5ml）中に充填し、低温
凝結し、そして凍結真空乾燥する。
［実施例２］ 氷点沈殿物からの組織接着剤ベースの製造を、実施例１
と同様に実施するが、氷点沈殿物を１度洗浄した後に37
℃に加温することによって液化させ、そして粉末状態の
13,600単位のファクターXIIIを添加する。この場合に
は、967単位（ファクターXIII）/g（線維素原）なるフ
ァクターXIIIと線維素原との比が得られる。
と同様に実施するが、氷点沈殿物を１度洗浄した後に37
℃に加温することによって液化させ、そして粉末状態の
13,600単位のファクターXIIIを添加する。この場合に
は、967単位（ファクターXIII）/g（線維素原）なるフ
ァクターXIIIと線維素原との比が得られる。
この溶液に、抗生物質として5.67gの７−〔（チエニ
ル）−（２）−アセトアミド〕−セファロスボラン酸を
添加する。こうして得られる懸濁物を最終容器（1ml）
中に充填し、そして低温凝固させる。ファクターXIII
は、充填した製剤中に87単位/mlの量で含まれている。
ル）−（２）−アセトアミド〕−セファロスボラン酸を
添加する。こうして得られる懸濁物を最終容器（1ml）
中に充填し、そして低温凝固させる。ファクターXIII
は、充填した製剤中に87単位/mlの量で含まれている。
実施例１および２に従って製造された組織接着剤の適用
は、融したあるいは水の添加で液状に戻した混合物をト
ロンビンおよびカルシウム−クロライドと混合し、そし
て接合すべき組織に塗布する。両方の成分を接合すべき
組織または充填するべき組織に別々に塗布することも可
能である。
は、融したあるいは水の添加で液状に戻した混合物をト
ロンビンおよびカルシウム−クロライドと混合し、そし
て接合すべき組織に塗布する。両方の成分を接合すべき
組織または充填するべき組織に別々に塗布することも可
能である。
［実施例３］ 実施例１に従う方法を、抗生物質を添加するまで繰り返
す。洗浄した沈殿物を緩衝溶液に溶解した後に殺菌し、
最終容器（2.5ml）に充填し、低温凝結させ、そして凍
結真空乾燥し、それによって本発明の組織接着剤の最初
の成分を貯蔵可能とする。第２成分は、塗布前にトロン
ビンおよび塩化カルシウムに７−〔（チエニル）−
（２）−アセトアミド〕セファロスボラン酸（30mg/m
l）を添加することによって調製する。
す。洗浄した沈殿物を緩衝溶液に溶解した後に殺菌し、
最終容器（2.5ml）に充填し、低温凝結させ、そして凍
結真空乾燥し、それによって本発明の組織接着剤の最初
の成分を貯蔵可能とする。第２成分は、塗布前にトロン
ビンおよび塩化カルシウムに７−〔（チエニル）−
（２）−アセトアミド〕セファロスボラン酸（30mg/m
l）を添加することによって調製する。
［実施例４］ 実施例２の先行工程を繰り返す。ただし、氷点沈殿物の
溶解後にゲンタミシン（1.8g）を添加し、その溶液を最
終容器（1ml）に充填し、そして低温凝結させる。従っ
て、本発明の接着剤の最初の成分は、貯蔵可能な状態で
ある。1mlの塩化カルシウム／トロンビン−溶液当り30m
gの７−〔（チエニル）−（２）−アセトアミド〕セフ
ァロスボラン酸を含有する第２成分を、適用前に製造す
る。
溶解後にゲンタミシン（1.8g）を添加し、その溶液を最
終容器（1ml）に充填し、そして低温凝結させる。従っ
て、本発明の接着剤の最初の成分は、貯蔵可能な状態で
ある。1mlの塩化カルシウム／トロンビン−溶液当り30m
gの７−〔（チエニル）−（２）−アセトアミド〕セフ
ァロスボラン酸を含有する第２成分を、適用前に製造す
る。
実施例１〜４に従って添加したアプロチニンの代わりに
プラスミン−抑制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−
抑制剤として、以下の内の１種または２種以上を使用す
る：α2−アンチプラスミン、α2−マクログロブリン、
α1−アンチトリプシン、ε−アミノカプロン酸および
トラネキサン酸。
プラスミン−抑制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−
抑制剤として、以下の内の１種または２種以上を使用す
る：α2−アンチプラスミン、α2−マクログロブリン、
α1−アンチトリプシン、ε−アミノカプロン酸および
トラネキサン酸。
本発明に従って製造される組織接着剤は、人間または動
物の組織または器官部分を、非常に改善された抗菌効果
のもとで傷の手当および止血をするために、縫合せずに
接合するのに一般に用いることができる。
物の組織または器官部分を、非常に改善された抗菌効果
のもとで傷の手当および止血をするために、縫合せずに
接合するのに一般に用いることができる。
本発明の組織接着剤の同様に改善された抗菌効果の他に
改善された接着性質は、以下の表１に総括した比較実験
例から判る。この場合、ファクターXIII/線維素原−比
の大きい本発明の組織接着剤の架橋度を、大きいファク
ターXIII/線維素原−比を有していない公知の組織接着
剤の架橋度と、種々の抗生物質をそれぞれ使用して比較
している。α−架橋度は、ナトリウム−ラウリルサルフ
ェート−（SDS）−ポリアクリルアミド−ゲル検電法に
よって測定する。この測定は、1ml当りに40μmolのCaCl
2と15NIH−単位〔健康単位の米国ナショナル・インステ
ィテュート（US National Institute of Health−Einke
iten）〕のトロンビンを含有する溶液と同じ量の組織接
着剤と混合した後に、該混合物を37℃のもとに制御維持
するようにして実施する。α−架橋度を、尿素、ナトリ
ウム−ドデシル−サルフェートおよびβ−メルカプトエ
タノールの混合物を添加することによって、反応および
蛋白質中に含まれる二硫化物橋の還元分解を中止した後
に、ゲル検電法によって測定する。
改善された接着性質は、以下の表１に総括した比較実験
例から判る。この場合、ファクターXIII/線維素原−比
の大きい本発明の組織接着剤の架橋度を、大きいファク
ターXIII/線維素原−比を有していない公知の組織接着
剤の架橋度と、種々の抗生物質をそれぞれ使用して比較
している。α−架橋度は、ナトリウム−ラウリルサルフ
ェート−（SDS）−ポリアクリルアミド−ゲル検電法に
よって測定する。この測定は、1ml当りに40μmolのCaCl
2と15NIH−単位〔健康単位の米国ナショナル・インステ
ィテュート（US National Institute of Health−Einke
iten）〕のトロンビンを含有する溶液と同じ量の組織接
着剤と混合した後に、該混合物を37℃のもとに制御維持
するようにして実施する。α−架橋度を、尿素、ナトリ
ウム−ドデシル−サルフェートおよびβ−メルカプトエ
タノールの混合物を添加することによって、反応および
蛋白質中に含まれる二硫化物橋の還元分解を中止した後
に、ゲル検電法によって測定する。
表２では、本発明の組織接着剤のトロンボエラストグラ
フィーでのクロット強度（Clot−festigkeit）を公知の
ものに比較している。その際に、ゲンタミシンを抗生物
質として使用している。
フィーでのクロット強度（Clot−festigkeit）を公知の
ものに比較している。その際に、ゲンタミシンを抗生物
質として使用している。
更に表３には、抗生物質としてゲンタミシンを用いた場
合について、本発明の組織接着物の引裂強度と公知のも
のとの比較値を示してある。
合について、本発明の組織接着物の引裂強度と公知のも
のとの比較値を示してある。
最後に、実施例４に従って製造された組織接着剤からの
抗生物質付与に関する比較も実施し、その際に、試験管
内実験において72時間後に既に85％のゲンタミシンが、
接着剤で製造されたクロットから付与される。96時間後
には、ゲンタミシンの付与はもはや認められず、他方７
−〔（チエニル）−（２）−アセトアミド〕−セファロ
スボラン酸は、８日後でも認めることができる。
抗生物質付与に関する比較も実施し、その際に、試験管
内実験において72時間後に既に85％のゲンタミシンが、
接着剤で製造されたクロットから付与される。96時間後
には、ゲンタミシンの付与はもはや認められず、他方７
−〔（チエニル）−（２）−アセトアミド〕−セファロ
スボラン酸は、８日後でも認めることができる。
［実施例５］ 線維素原とファクターXIIIをそれぞれ80mg/mlと10単位/
mlの濃度で含有する組織接着剤〔125単位（ファクタ
ーXIII）/g（線維素原）〕、及び抗生物質として40mg/m
lのゲンタミシンを追加的に含有する組織接着剤を、C
a2+イオン含有トロンビン溶液と混合（１＋１）して、3
7℃で反応させたとき、次の表４に示すように、混合物
の場合、フィブリン−α鎖の架橋は、顕著に減少す
る。これに対して、混合物に更にファクターXIIIを添
加して、500単位（ファクターXIII）/g（線維素原）と
した混合物は、抗生物質を含有しない組織接着剤と実
質的に同程度まで架橋速度を回復することができる。ト
ロンビン濃度は、約44秒の凝固時間が得られるように選
択した。の場合、組織接着剤は、４単位/ml含有トロ
ンビン溶液とともに使用した。抗生物質を含有する組織
接着剤及びの場合、同様の凝固時間を達成するの
に、８単位/mlに対応する高いトロンビン濃度を必要と
した。
mlの濃度で含有する組織接着剤〔125単位（ファクタ
ーXIII）/g（線維素原）〕、及び抗生物質として40mg/m
lのゲンタミシンを追加的に含有する組織接着剤を、C
a2+イオン含有トロンビン溶液と混合（１＋１）して、3
7℃で反応させたとき、次の表４に示すように、混合物
の場合、フィブリン−α鎖の架橋は、顕著に減少す
る。これに対して、混合物に更にファクターXIIIを添
加して、500単位（ファクターXIII）/g（線維素原）と
した混合物は、抗生物質を含有しない組織接着剤と実
質的に同程度まで架橋速度を回復することができる。ト
ロンビン濃度は、約44秒の凝固時間が得られるように選
択した。の場合、組織接着剤は、４単位/ml含有トロ
ンビン溶液とともに使用した。抗生物質を含有する組織
接着剤及びの場合、同様の凝固時間を達成するの
に、８単位/mlに対応する高いトロンビン濃度を必要と
した。
次の実験では、約500単位（ファクターXIII）/g（線維
素原）の値が、反応混合物を37℃で２時間インキュベー
ションした後のフィブリン−α鎖架橋の程度に関し、合
理的な限界を表わすことを示す。組織接着剤に、更に
250、500及び750単位/g含有する調剤を得るために、各
種の量のファクターXIIIを追加した。結果を表５に示
す。
素原）の値が、反応混合物を37℃で２時間インキュベー
ションした後のフィブリン−α鎖架橋の程度に関し、合
理的な限界を表わすことを示す。組織接着剤に、更に
250、500及び750単位/g含有する調剤を得るために、各
種の量のファクターXIIIを追加した。結果を表５に示
す。
架橋の程度は、線維素原に対するファクターXIIIの比を
増大させるにつれて急激に増大する。標準偏差値の約５
％について言えば、下限の500単位/gは、組織接着剤
の値に対し組織接着剤の架橋特性を実質的に回復して
いると考えられる。
増大させるにつれて急激に増大する。標準偏差値の約５
％について言えば、下限の500単位/gは、組織接着剤
の値に対し組織接着剤の架橋特性を実質的に回復して
いると考えられる。
更に、抗生物質を含有する組織接着剤において、充分な
程度にフィブリン−α鎖架橋を得るのに必要なファクタ
ーXIII/線維素原の最小比率は、抗生物質の種類および
その濃度に依存することが指摘されるべきである。
程度にフィブリン−α鎖架橋を得るのに必要なファクタ
ーXIII/線維素原の最小比率は、抗生物質の種類および
その濃度に依存することが指摘されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イエンドラ・リンナウ オ−ストリア国ウイ−ン・ラヴエンデルヴ エ−ク24 (56)参考文献 特開 昭55−110556（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−110557（ＪＰ，Ａ) 国際公開81516（ＷＯ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】ファクターXIIIを含有する人間のまたは動
物の蛋白質、線維素原および抗生物質を基礎とする低温
凝結したあるいは凍結真空乾燥した組織接着剤におい
て、ファクターXIIIと線維素原との比が、1gの線維素原
当りのファクターXIIIの単位数で表現して、少なくとも
500であり、そしてアミノグリコシド、ベータラクタ
ム、ポリペプチド、テトラサイクリン、およびホスホミ
シンを包含する群の内の抗生物質を含有していることを
特徴とする組織接着剤。 - 【請求項２】ファクターXIIIを少なくとも40単位/mlの
量で含有している特許請求の範囲第１項記載の低温凝結
した組織接着剤。 - 【請求項３】少なくとも33重量％の線維素原を含有して
おり、その際に、ファクターXIIIが少なくとも170単位/
g（凍結乾燥物）の量で存在している特許請求の範囲第
１項記載の凍結真空乾燥した組織接着剤。 - 【請求項４】追加的に、アプロチニン、α2−アンチプ
ラスミン、α2−マクログロブリン、α1−アンチトリプ
シン、ε−アミノカプロン酸およびトラネキサン酸なる
群の内のプラスミン−抑制剤あるいはプラスミノゲン−
賦活剤−抑制剤を含有している特許請求の範囲第１項記
載の低温凝結したあるいは凍結真空乾燥した組織接着
剤。 - 【請求項５】二成分製剤として存在しており、最初の成
分にはファクターXIII、線維素原およびプラスミン−抑
制剤あるいはプラスミノゲン−賦活剤−抑制剤が含まれ
ており、他方、二番目の成分には抗生物質、トロンビン
および二価のカルシウムが含まれている特許請求の範囲
第１項から第４項までのいずれか一つに記載の組織接着
剤。 - 【請求項６】抗生物質が難溶性の誘導体の形で含まれて
いる特許請求の範囲第１項記載の低温凝結したあるいは
凍結真空乾燥した組織接着剤。 - 【請求項７】ファクターXIIIを含有する人間のまたは動
物の蛋白質、線維素原、プラスミン−抑制剤あるいはプ
ラスミノゲン−賦活剤−抑制剤、およびアミノグリコシ
ド、ベータラクタム、ポリペプチド、テトラサイクリ
ン、およびホスホミシンを包含する群の内の抗生物質を
基礎とする低温凝結したあるいは凍結真空乾燥した組織
接着剤を製造するに当って、線維素原含有の血漿留分中
において、ファクターXIIIと線維素原との濃度比を、フ
ァクターXIIIの添加によって、1gの線維素原当りのファ
クターXIIIの単位数で表現して、少なくとも500に調整
し、その上で、抗生物質を添加し、そしてその製剤を低
温凝結または凍結真空乾燥することを特徴とする組織接
着剤の製造方法。 - 【請求項８】線維素原含有血漿留分中において、ファク
ターXIIIと線維素原との濃度比を、ファクターXIIIの添
加によって、1gの線維素原当りのファクターXIIIの単位
数で表現して、少なくとも500に調整し、その上で、そ
の製剤を低温凝結または凍結真空乾燥し、そして融かす
かまたは水を加えて液体状に戻した後に、抗生物質含有
溶液と一緒にする特許請求の範囲第７項記載の方法。 - 【請求項９】線維素原含有血漿留分を緩衝溶液で洗浄
し、その洗浄工程を少なくとも200単位のファクターXII
I/g（線維素原）なるファクターXIII濃度に達するまで
実施し、その上でファクターXIIIを濃縮物または凍結乾
燥物の状態で少なくとも300単位/g（線維素原）の量添
加して、ファクターXIIIの合計量を少なくとも500単位/
g（線維素原）とする特許請求の範囲第７項または第８
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0333781A AT369990B (de) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
| AT3337/81 | 1981-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5826821A JPS5826821A (ja) | 1983-02-17 |
| JPH0696039B2 true JPH0696039B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=3548998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57126829A Expired - Lifetime JPH0696039B2 (ja) | 1981-07-28 | 1982-07-22 | 組織接着剤並びにその製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696039B2 (ja) |
| AR (1) | AR227252A1 (ja) |
| AT (1) | AT369990B (ja) |
| BE (1) | BE893851A (ja) |
| CA (1) | CA1168982A (ja) |
| CH (1) | CH659187B (ja) |
| DE (1) | DE3225102A1 (ja) |
| DK (1) | DK157977C (ja) |
| ES (1) | ES8306023A1 (ja) |
| FR (1) | FR2510408B1 (ja) |
| GB (1) | GB2102811B (ja) |
| IT (1) | IT1157313B (ja) |
| NL (1) | NL192665C (ja) |
| SE (1) | SE459848B (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06102628B2 (ja) * | 1984-03-27 | 1994-12-14 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | 組織接着材の製法 |
| JPS6185304A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-04-30 | Green Cross Corp:The | 歯槽骨用材料 |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US4837379A (en) * | 1988-06-02 | 1989-06-06 | Organogenesis Inc. | Fibrin-collagen tissue equivalents and methods for preparation thereof |
| NZ229385A (en) * | 1989-06-01 | 1992-02-25 | Life Technologies Inc | Treatment of processed fish product (surimi) with alpha-2-macroglobulin to neutralise alkaline proteases in the fish |
| IT1243180B (it) * | 1990-07-31 | 1994-05-24 | Nunzio Rapisarda | Uso della fosfomicina e dei suoi sali come agente cicatrizzante topico |
| US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US7196054B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-03-27 | The American National Red Cross | Methods for treating wound tissue and forming a supplemented fibrin matrix |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| HUT71873A (en) * | 1992-07-18 | 1996-02-28 | Opperbas Holding Bv | A two component fibrin-glue composition for improving in vitro fertilization |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| WO1994020133A1 (en) † | 1993-03-12 | 1994-09-15 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| CA2159469C (en) * | 1993-03-30 | 2004-06-22 | Uri Martinowitz | Two component fibrin glue |
| DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT407484B (de) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| NZ518692A (en) | 1999-12-23 | 2004-08-27 | Csl Ltd | Purified fibrinogen free of destabilising levels of plasminogen and other proteases obtained from a Fraction I paste |
| US6506365B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-01-14 | Baxter Aktiengesellschaft | Fibrin/fibrinogen binding conjugate |
| IL144446A0 (en) * | 2001-07-19 | 2002-05-23 | Prochon Biotech Ltd | Plasma protein matrices and methods for their preparation |
| EP1545636B1 (en) | 2002-09-10 | 2015-01-07 | The American National Red Cross | Hemostatic dressing |
| US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
| US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
| CN101010333B (zh) | 2004-08-27 | 2013-08-14 | 诺和诺德医疗保健公司 | 从生物材料中纯化凝血因子xⅲ多肽 |
| US7837740B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
| ES2378777T3 (es) | 2004-11-23 | 2012-04-17 | Zymogenetics, Inc. | Purificación del factor XIII humano recombinante |
| US7815926B2 (en) | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
| JP2009508596A (ja) | 2005-09-19 | 2009-03-05 | ヒストジェニックス コーポレイション | 細胞支持基材及びその調製方法 |
| CN101516302B (zh) | 2006-08-04 | 2013-08-21 | Stb有限公司 | 固体创伤敷料的生产方法 |
| US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
| US20090075891A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-03-19 | Macphee Martin | Methods and dressings for sealing internal injuries |
| WO2009111069A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
| US20230210958A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Baxter International Inc. | Fibrinogen and thrombin solutions for a fibrin sealant and fibrin sealant kit |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| JPS56501129A (ja) * | 1979-08-31 | 1981-08-13 |
-
1981
- 1981-07-28 AT AT0333781A patent/AT369990B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-01 SE SE8204064A patent/SE459848B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 CH CH409482A patent/CH659187B/de unknown
- 1982-07-05 DE DE19823225102 patent/DE3225102A1/de active Granted
- 1982-07-05 DK DK300682A patent/DK157977C/da active
- 1982-07-06 GB GB08219500A patent/GB2102811B/en not_active Expired
- 1982-07-13 CA CA000407154A patent/CA1168982A/en not_active Expired
- 1982-07-16 BE BE0/208601A patent/BE893851A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 AR AR290039A patent/AR227252A1/es active
- 1982-07-22 JP JP57126829A patent/JPH0696039B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 NL NL8202982A patent/NL192665C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 FR FR8212918A patent/FR2510408B1/fr not_active Expired
- 1982-07-27 ES ES514441A patent/ES8306023A1/es not_active Expired
- 1982-07-27 IT IT22595/82A patent/IT1157313B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8222595A0 (it) | 1982-07-27 |
| NL192665B (nl) | 1997-08-01 |
| SE8204064L (sv) | 1983-01-29 |
| NL8202982A (nl) | 1983-02-16 |
| ES514441A0 (es) | 1983-05-01 |
| DE3225102A1 (de) | 1983-02-17 |
| CH659187B (ja) | 1987-01-15 |
| GB2102811B (en) | 1985-01-30 |
| AT369990B (de) | 1983-02-25 |
| JPS5826821A (ja) | 1983-02-17 |
| SE459848B (sv) | 1989-08-14 |
| DK300682A (da) | 1983-01-29 |
| DK157977C (da) | 1990-08-13 |
| ES8306023A1 (es) | 1983-05-01 |
| GB2102811A (en) | 1983-02-09 |
| SE8204064D0 (sv) | 1982-07-01 |
| ATA333781A (de) | 1982-07-15 |
| FR2510408A1 (fr) | 1983-02-04 |
| AR227252A1 (es) | 1982-09-30 |
| CA1168982A (en) | 1984-06-12 |
| DE3225102C2 (ja) | 1990-05-31 |
| NL192665C (nl) | 1997-12-02 |
| IT1157313B (it) | 1987-02-11 |
| BE893851A (fr) | 1982-11-16 |
| FR2510408B1 (fr) | 1987-02-27 |
| DK157977B (da) | 1990-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0696039B2 (ja) | 組織接着剤並びにその製造方法 | |
| US4442655A (en) | Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof | |
| JP4024302B2 (ja) | 微粒子および創傷治療におけるその用途 | |
| EP1393741B1 (de) | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung | |
| JPS5836545A (ja) | フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法 | |
| US4414976A (en) | Tissue adhesive | |
| US5631011A (en) | Tissue treatment composition comprising fibrin or fibrinogen and biodegradable and biocompatible polymer | |
| CA2851332C (en) | Hemostatic compositions | |
| JP5268649B2 (ja) | トロンビンを含まない生物学的接着剤及びその医薬としての使用 | |
| JPS58135817A (ja) | フイブリノ−ゲン製剤およびその製法 | |
| KR20050044725A (ko) | 저장-안정성 피브린 밀봉제 | |
| EP0068149A2 (de) | Fibrinogen-haltiges Trockenpräparat, dessen Herstellung und Verwendung | |
| MX2007008319A (es) | Matrices suplementadas para la reparacion de fracturas oseas. | |
| US20120156284A1 (en) | Enhanced biological autologous tissue adhesive composition and methods of preparation and use | |
| JP2787317B2 (ja) | トロンビン凝固性蛋白質の濃縮物、その製造方法及びその治療的用途 | |
| KR20040058194A (ko) | 보관이 안정한 피브리노겐 용액 | |
| JPH0199565A (ja) | フィブリン糊調製用キット | |
| JP7306749B2 (ja) | 止血用組成物及びこれを含む容器 | |
| JPS61178927A (ja) | フイブリノゲンを含有する乾燥製剤およびその製法 | |
| KR20040055782A (ko) | 보관-안정한 인간 피브리노겐 용액 | |
| AU774698B2 (en) | Bone generating product | |
| RU2224540C1 (ru) | Биологический адгезивный клей | |
| JPH0553766B2 (ja) | ||
| JPH027930B2 (ja) |