NL192665C - Weefselkleefstof met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen. - Google Patents
Weefselkleefstof met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192665C NL192665C NL8202982A NL8202982A NL192665C NL 192665 C NL192665 C NL 192665C NL 8202982 A NL8202982 A NL 8202982A NL 8202982 A NL8202982 A NL 8202982A NL 192665 C NL192665 C NL 192665C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fibrinogen
- factor xiii
- tissue adhesive
- tissue
- present
- Prior art date
Links
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims description 53
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims description 53
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims description 52
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 title claims description 47
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 title claims description 43
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 title claims description 43
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 18
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 15
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 9
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 claims description 6
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 claims description 4
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 11
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 11
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 10
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 10
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 206010000369 Accident Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 192665
Weefselkleefstof met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen
De uitvinding betreft een weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen.
5 Een dergelijke weefselkleefstof is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936, welke op 19 augustus 1980 ter inzage is gelegd. Volgens deze stand van de techniek worden aan een weefselkleefstof de volgende eisen gesteld: a) hoge belastbaarheid van de klevingen respectievelijk wondafdichtingen alsmede veilige en aanhoudende bloedstelping, dat wil zeggen goed hechtingsvermogen van de kleefstof aan het wond- respectievelijk 10 weefselvlak, alsmede hoge inwendige sterkte daarvan; b) regelbare houdbaarheid van de klevingen in het lichaam; c) volkomen resorbeerbaarheid van de kleefstof in de loop van het wondhelingsproces; d) wondhelingsbevorderende eigenschappen.
Volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 wordt aan deze vereisten voldaan door een 15 weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gedeelte aan factor XIII en fibrinogeen, waarbij 1) de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden van de factor XIII per gram fibrinogeen, ten minste 80 bedraagt, en 2) een plasminogeen-activator-remstof of plasmine-remstof in een hoeveelheid van 20 tot 2000 kallikreïne-20 inactivator eenheden (KIE) per cm3 aanwezig is.
Om de gewenste werking veilig te stellen dient het fibrinogeen in een hoeveelheid van ten minste 70 mg/cm3 aanwezig te zijn. De factor XIII is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van ten minste 7 eenheden/cm3.
De in de aanhef omschreven weefselkleefstof is eveneens bekend uit de op 19 augustus 1980 ter inzage 25 gelegde Nederlandse octrooiaanvrage 8000935. Volgens deze stand van de techniek wordt aan de hierboven genoemde vereisten voor een weefselkleefstof voldaan door een weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen, waarbij: 1) de weefselkleefstof ten minste 33 gew.% fibrinogeen bevat; 2) de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden van de factor XIII per gram 30 fibrinogeen, ten minste 80 bedraagt; 3) in de eiwitten fibrinogeen en albunime aanwezig zijn in een verhouding (33-90) : (5-40); 4) de weefselkleefstof een plasminogeen-activator-remstof of plasmine-remstof bevat in een hoeveelheid van 250-25000 KIE per gram fibrinogeen, en 5) het preparaat is gelyofiliseerd.
35 De uit de Nederlandse octrooiaanvragen 8000935 en 8000936 bekende weefselkleefstoffen hebben, na verknoping met thrombine in aanwezigheid van calciumchloride onder vorming van fibrinestolsels, vrij bevredigende eigenschappen, n.l. een hoge belastbaarheid van de kleving en een goede resorbeerbaarheid. Het is echter gewenst deze preparaten in de zin van een antimicrobiële werkzaamheid te verbeteren.
Het was op zichzelf bekend om antimicrobiële middelen op te nemen in fibrinogeen bevattende 40 samenstellingen. Zo is reeds in het Amerikaanse octrooischrift 2.533.004 alsmede door Fellinger c.s. in het tijdschrift "Der Tuberkulosearzt” (6/11, 1952) voorgesteld, fibronogeenoplossingen van antibiotica te voorzien en deze als wondkleefstof toe te passen, maar deze pas aan het ziekbed te bereiden oplossingen hebben geen toereikende houdbaarheid en belastbaarheid van het daaruit gevormde fibrinestolsel.
Voorts is uit een artikel van Bosch c.s., Archiv für orthopedische und Unfall-Chirurgie, deel 90 (1977), blz. 45 63-75 bekend, in combinatie met bottransplantaten voor het opvullen van de botdefecten een fibrine-piaksysteem toe te passen, waarbij het fibrine ter plaatse onmiddellijk bij de botholte door een toevoeging van thrombine aan een fibrinogeenoplossing wordt gevormd. Naar behoefte werden daarbij ook handels-combinatiepreparaten van het neomycine in poedervorm toegevoegd.
Verknopen van een antimicrobiële middelen bevattend fibrinogeen met thrombine in aanwezigheid van 50 calciumchloride leidt evenwel tot een sponsachtig fibrinemateriaal. Zo is in de op het werk van Bosch c.s. voortbouwende, op 5 maart 1981 gepubliceerde internationale aanvrage 81/00516 sprake van het mengen van fibrinogeen met gentamycine of tobramycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, waarna het mengsel wordt verknoopt met een calciumronen bevattende thrombine-oplossing. Het fibrinogeen wordt hierbij toegepast in de vorm van een in de handel verkrijgbare weefselkleefstof, die 90 mg fibrinogeen per 55 ml bevat en ongeveer 100 eenheden factor XIII per gram fibrinogeen. Het zo verkregen fibrinemateriaal heeft een sponsachtige structuur en is geschikt voor het behandelen van bacteriële bot-infecties; voor weefselkleving en wondafdichting is het echter niet goed bruikbaar.
192665 2
In het op 11 juni 1981 verschenen Fortschr. Med. 99 (22) beschrijven Ulatowski c.s. op blz. 863-868, na onder meer melding te hebben gemaakt van de door Bosch c.s. bereide sponsachtige fibrinematerialen, de omzetting van een in de handel verkrijgbare weefselkleefstof, die 90 mg fibrinogeen per ml bevat, met een oplossing die onder andere thrombine, calciumchloride, een plasminogeen-activator-remstof, factor XIII en 5 gentamycine sulfaat bevat. De in de thrombine bevattende oplossing opgenomen hoeveelheid factor XIII bedraagt ongeveer 450 eenheden per gram toegepast fibrinogeen. Ook met deze methode wordt een sponsachtig fibrinemateriaal verkregen; het daarin opgenomen antimicrobiële middel blijkt snel naar buiten te diffunderen, zodat slechts een gering depot-effect wordt bereikt.
Bij eigen proeven is gebleken, dat bij het in de uit Nederlandse octrooiaanvragen 8000935 en 8000936 10 bekende weefselkleefstoffen opnemen van een antibioticum, de voor een weefselkleefstof gewenste combinatie van eigenschappen, n.l. een hoge belastbaarheid van de kleving en een antimicrobiële activiteit, niet wordt verkregen, maar dat tussen de antibiotica en de factor XIII een ongunstige wisselwerking optreedt, met het gevolg dat het verknopend vermogen van het fibrinogeen sterk terugloopt en het stollingsvermogen ongunstig wordt beïnvloed. Daardoor treedt een geringe sterkte en hechtvermogen van 15 het kleefmiddel op de wond- resp. weefselvlakken op. Een verder nadeel bestaat daarin, dat de afgifte van het antibioticum aan het weefsel te snel plaatsvindt, zodat de vertraging van het antibioticum onvoldoende is om gedurende een lange tijd actief te zijn en een hoge actieve stofafgifte te bereiken.
De uitvinding beoogt deze nadelen en moeilijkheden te vermijden en betreft een weefselkleefstof van menselijke of dierlijke oorsprong, die aan de genoemde combinatie-eigenschappen voldoet en een betere 20 activiteit van het antibioticum garandeert.
Aan deze doelstelling wordt volgens de uitvinding voldaan door de in de aanhef genoemde weefselkleefstof, met het kenmerk, dat in het eiwit de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden factor XIII per gram fibrinogeen, ten minste 500 bedraagt en dat in de weefselkleefstof een antibioticum aanwezig is in de vorm van een aminoglycoside, een beta-lactam, een polypeptide, een 25 tetracycline, of fosfomycine.
Essentieel voor het bereiken van de voor een weefselkleefstof gewenste eigenschappen is volgens de uitvinding, dat de genoemde relatieve hoeveelheid factor XIII - ten minste 500 eenheden per gram fibrinogeen - aanwezig is in het fibrinogeen bevattende eiwit voordat een verknoping plaatsvindt met behulp van thrombine in aanwezigheid van tweewaardig calcium. Het in de weefselkleefstof op te nemen anti-30 microbiële middel kan naar verkiezing in het fibrinogeen bevattende eiwit worden opgenomen dan wel een bestanddeel zijn van de thrombine en tweewaardig calcium bevattende oplossing die de verknoping bewerkt. Daarentegen is in de internationale aanvrage 81/00516 en in Fortschr. Med. 99 (22), 864-868 (1981) sprake van een eiwit dat ongeveer 100 eenheden factor XIII per gram fibrinogeen bevat. Ook het in Fortschr. Med. 99 (22), 864-868 (1981) beschreven alsnog in de thrombine en tweewaardig calcium 35 bevattende oplossing opnemen van een aanvullende hoeveelheid factor XIII (ongeveer 450 eenheden, berekend op een hoeveelheid aanwezig fibrinogeen van 1 gram) leidt niet tot een voor de toepassing als weefselkleefstof bruikbaar resultaat.
De niet verknoopte weefselkleefstof wordt bij voorkeur diepgevroren of gelyofiliseerd bewaard. Gunstig is bij een diepgevroren weefselkleefstof de factor XIII in een hoeveelheid van ten minste 40 eenh/cm3 toe te 40 passen. Volgens een andere uitvoeringsvorm zijn bij een gelyofiliseerde weefselkleefstof ten minste 33 gew.% fibrinogeen aanwezig, waarbij factor XIII in een hoeveelheid van ten minste 170 eenh/g lyofilisaat aanwezig is.
Doelmatig is voorts een plasmine-remstof, bijvoorbeeld plasminogeen-activator-remstof uit de groep van aprotine, a2-antiplasmine, a2-macroglubine, α,-antitrypsine, €-aminocapronzuur en tranexamzuur aanwezig. 45 Liefst heeft de weefselkleefstof de vorm van een tweecomponentspreparaat, waarbij in de eerste component factor XIII, fibrinogeen en de plasmine-remstof respectievelijk plasminogeen-activator-remstof aanwezig zijn, terwijl in de tweede component het antibioticum, thrombine en tweevaardig calcium vervat zijn.
Bij voorkeur is het antibioticum in de vorm van een moeilijk oplosbaar derivaat aanwezig. Een variant van 50 deze uitvoeringsvorm bestaat daarin, dat naast het moeilijk oplosbare derivaat ook een goed oplosbaar derivaat wordt gebruikt, eventueel verdeeld over de beide componenten van de weefselkleefstof. Deze uitvoeringsvorm heft het voordeel, dat het goed oplosbare derivaat snel wordt afgegeven en een hoge beginactiviteit garandeert, terwijl het moeilijk oplosbare derivaat een langdurige activiteit doet optreden.
Een geschikte werkwijze voor het bereiden van de weefselkleefstof volgens de uitvinding bestaat daarin, 55 dat in een fibrinogeenhoudende bloedplasmafractie een concentratieverhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden factor Xlll/g fibrinogeen, van ten minste 500 door een toevoeging van factor XIII wordt ingesteld, waarna het antibioticum wordt toegevoegd en het preparaat wordt diepgevroren of 3 192665 gelyofiliseerd. Volgens een modificatie wordt in een fibrinogeenhoudende bloedplasmafractie een concentratieverhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden factor Xlll/g fibrinogeen, van ten minste 500 door toevoeging van factor XIII ingesteld, waarna het preparaat wordt diepgevroren of gelyofiliseerd en na ontdooien respectievelijk reconstitueren met een antibioticumhoudende oplossing wordt 5 verenigd. Bij deze uitvoeringsvorm kan het antibioticum na opdooien worden toegevoegd of aan de reconstitutie-oplossing worden toegevoegd. Men moet er evenwel bij deze uitvoeringsvorm op letten, dat een minimale concentratie aan factor XIII niet wordt onderschreden; deze moet steeds boven 40 eenheden/ cm3 liggen.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm, waarbij de fibrinogeenhoudende bloedplasmafractie met een 10 bufferoplossing wordt gewassen, wordt dit wasproces tot het bereiken van een factor Xlll-concentratie van 200 eenheden factor Xlll/g fibrinogeen uitgevoerd, waarna factor XIII in een hoeveelheid van ten minste 300 eenheden/g fibrinogeen in de vorm van een concentraat of lyofilisaat wordt toegevoegd.
De onderhavige weefselkleefstof respectievelijk een aantal werkwijzen voor het bereiden daarvan, worden in de volgende voorbeelden nader toegelicht.
15
Voorbeeld 1:
Uit vers ingevroren menselijk plasma werd door opwarmen op 2°C 100 g cryoprecipitaat verkregen, hetwelk door centrifugeren werd afgescheiden en in een bufferoplossing met daarin Na3-citraat, NaCI, glycine, glucose, aprotinine en heparine bij een pH van 6,5 tweemaal werd gewassen. Het afgescheiden neerslag 20 werd vervolgens in 255 cm3 glycinehoudende bufferoplossing bij een pH van 7,9 opgelost. Vastgesteld werd, dat in deze oplossing een verhouding van factor XIII tot fibrinogeen van 226 eenheden factor Xlll/g fibrinogeen aanwezig was. Voor het instellen van de onderhavig gewenste verhouding van meer dan 500 E/g fibrinogeen werd aan de oplossing een factor Xlll-preparaat in poedervorm met 9000 eenheden toegevoegd, waardoor de concentratieverhouding in de oplossing tot 826 eenheden factor Xlll/g fibrinogeen 25 werd verhoogd. Deze oplossing werd steriel gefiltreerd, daarna werd 1,7 g gentamycine onder steriele voorwaarden toegevoegd en werd het mengsel in eindhouders van 2,5 cm3 afgevuld, diepgevroren en gelyofiliseerd.
Voorbeeld 2 30 De bereiding van de weefselkieefstofbasis uit cryoprecipitaat werd op dezelfde wijze uitgevoerd als in voorbeeld 1, met dit verschil, dat na eenmaal wassen het cryoprecipitaatneerslag door verwarmen op 37°C vloeibaar werd gemaakt en 13.600 eenheden factor XIII in poedervorm werden toegevoegd. Daarbij verkreeg men een verhouding van factor XIII tot fibrinogeen van 967 E factor XIII per gram fibrinogeen.
Aan deze oplossing werd als antibioticum 5,67 g 7-[(2-thiënyl)-aceetamido]cefalosporanzuur toege-35 voegd. De aldus verkregen suspensie werd in eindhouders van 1 cm3 afgevuld en diepgevroren. De factor XIII was in het afgevulde preparaat in een hoeveelheid van 87 E/cm3 aanwezig.
De toepassing van de volgens de voorbeelden 1 en 2 bereide weefselkleefstoffen vindt op een gunstige wijze aldus plaats, dat het opgedooide respectievelijk gereconstitueerde mengsel met thrombine en calciumchloride wordt gemengd en op het te verbinden weefsel aangebracht. Het is ook mogelijk, de beide 40 componenten gescheiden op het te verbinden weefsel aan te brengen.
Voorbeeld 3
De werkwijze volgens voorbeeld 1 werd herhaald tot de toevoeging van het antibioticum. Het gewassen neerslag werd na oplossen in de bufferoplossing steriel gefiltreerd, in eindhouders van 2,5 cm3 afgevuld, 45 diepgevroren en gelyofiliseerd, waarmede de eerste component van de onderhavige weefselkleefstof houdbaar werd gemaakt. De tweede component werd vóór toediening uit een oplossing van thrombine (4 NIH eenheden per ml) en calciumchloride (40 mmol per liter) door een toevoeging van 7—[2-thiënyl)— aceetamidojcefalosporanzuur in een hoeveelheid van 30 mg/cm3 bereid.
50 Voorbeeld 4
De in voorbeeld 2 weergegeven werkwijze werd herhaald, waarbij na oplossen van het cryoprecipitaatneerslag 1,89 g gentamycine werd toegevoegd, de oplossing in eindhouders van 1 cm3 werd afgevuld en werd diepgevroren. Daarmee heeft men de eerste component van de onderhavige kleefstof in een houdbare vorm in handen. De tweede component met daarin 30 mg 7-[(2-thiënyl)aceetamido]cefalosporanzuur per cm3 van 55 een calciumchloride-thrombine-oplossing (concentraties respectievelijk 40 mmol per liter en 4 NIH eenheden per ml) werd vóór toediening bereid.
De onderhavige weefselkleefstoffen bezitten een algemene toepasbaarheid voor het naadloos verbinden 192665 4 van menselijk of dierlijk weefsel of orgaandelen, voor het verzorgen van wonden en hete bloedstelpen bij een aanmerkelijk verbeterde antimicrobiële activiteit.
De verbeterde kleefeigenschappen bij op gelijke wijze verbeterde antimicrobiële activiteit van de onderhavige weefselkleefstoffen blijkt uit de volgende in de vorm van een tabel samengevatte vergelijkings-5 voorbeelden. Hierbij werd de verknopingsgraad van de onderhavige weefselkleefstoffen met een verhoogde factor Xlll/fibrinogeenverhouding vergeleken met de verknopingsgraad die wordt bereikt bij overeenkomstige toepassing van uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 bekende weefselkleefstoffen zonder deze verhoogde factor Xlll/fibrinogeenverhouding, en wel telkens bij toepassing van verschillende antibiotica. De α-verknopingsgraad werd volgens de natriumlaurylsulfaat-polyacrylamide-gelelectroforesemethode bepaald, 10 die aldus werd uitgevoerd, dat na mengen van de weefselkleefstof met een gelijk volume van een oplossing met daarin 40 mol CaCI2 en 15 NIH-eenheden (US National Institute of Health-eenheden) thrombine per cm3, het mengsel bij 37°C werd geïncubeerd. De α-verknopingsgraad werd, na afbreken van de reactie en een reductieve splitsing van de in de proteïne aanwezige disulfidebruggen door een toevoeging van een mengsel van ureum, natriumdodecylsulfaat en β-mercaptoëthanol, via gelelectroforese bepaald. De 15 resultaten staan in deel (a) van de tabel.
Verder werd in een thrombelastograaf de sterkte van fibrinestolsels van een onderhavige weefselkleefstof vergeleken met die van een uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 bekende weefselkleefstof, waarbij aan de weefselkleefstof gentamycine als antibioticum werd toegevoegd. De resultaten staan in deel (b) van de tabel.
20 Tenslotte bevat de tabel in deel (c) scheursterktevergelijkingscijfers van een onderhavige weefselkleefstof met een uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 bekende, bij toepassing met gentamycine als antibioticum.
(A) FIBRINE-VERKNOPING (BIJ 37°C NA 60 MIN.) 25 --- toegevoegd onderhavige weefselkleefstof met bekende weefselkleefstof zonder antibioticum verhoogd factor Xlll-gehalte (>500 E/g verhoogd factor Xlll-gehalte
Fbg.) 30 gentamycine 70% 30% nenomycine 41% 21% fosfomycine 47% 24% azlocilline 66% 42% 35 doxicyline 65% 26% cefoxitine 54% 44% (B) STERKTE VAN FIBRINESTOLSELS IN EEN TROMBELASTOGRAAF (37°C/60 MIN); ELASTICITEITS- MODULUS.
40 _ gentamycine 1150 426 SCHEURSTERKTE IN G/CM2 (37°C/30 MIN).
45 gentamycine 1283 999
Verder werd een proef uitgevoerd met betrekking tot de antibiotica-afgifte uit de volgens voorbeeld 4 bereide weefselkleefstof. In een in vitro proef was na 72 uren reeds 85% van het gentamycine uit een met deze 50 kleefstof bereid fibrinestolsel afgegeven. Na 96 uren werd geen afgifte van gentamycine meer vastgesteld, terwijl het 7-[(2-thiënyl)aceetamido]cefalosporanzuur nog na 8 dagen aantoonbaar was.
Claims (2)
1. Weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen, met het kenmerk, dat in het eiwit de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in 5 eenheden factor XIII per gram fibrinogeen, ten minste 500 bedraagt en dat in de weefselkleefstof een antibioticum aanwezig is in de vorm van een aminoglycoside, een beta-lactam, een polypeptide, een tetracycline, of fosfomycine.
2. Weefselkleefstof volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze als tweecomponentspreparaat is uitgevoerd, waarbij in de eerste component de factor XIII, het fibrinogeen en een plasmine-remstof of 10 plasminogeenactivator-remstof aanwezig zijn, terwijl in de tweede component het antibioticum, thrombine en tweewaardig calcium aanwezig zijn.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0333781A AT369990B (de) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
| AT333781 | 1981-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202982A NL8202982A (nl) | 1983-02-16 |
| NL192665B NL192665B (nl) | 1997-08-01 |
| NL192665C true NL192665C (nl) | 1997-12-02 |
Family
ID=3548998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202982A NL192665C (nl) | 1981-07-28 | 1982-07-23 | Weefselkleefstof met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696039B2 (nl) |
| AR (1) | AR227252A1 (nl) |
| AT (1) | AT369990B (nl) |
| BE (1) | BE893851A (nl) |
| CA (1) | CA1168982A (nl) |
| CH (1) | CH659187B (nl) |
| DE (1) | DE3225102A1 (nl) |
| DK (1) | DK157977C (nl) |
| ES (1) | ES8306023A1 (nl) |
| FR (1) | FR2510408B1 (nl) |
| GB (1) | GB2102811B (nl) |
| IT (1) | IT1157313B (nl) |
| NL (1) | NL192665C (nl) |
| SE (1) | SE459848B (nl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06102628B2 (ja) * | 1984-03-27 | 1994-12-14 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | 組織接着材の製法 |
| JPS6185304A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-04-30 | Green Cross Corp:The | 歯槽骨用材料 |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US4837379A (en) * | 1988-06-02 | 1989-06-06 | Organogenesis Inc. | Fibrin-collagen tissue equivalents and methods for preparation thereof |
| NZ229385A (en) * | 1989-06-01 | 1992-02-25 | Life Technologies Inc | Treatment of processed fish product (surimi) with alpha-2-macroglobulin to neutralise alkaline proteases in the fish |
| IT1243180B (it) * | 1990-07-31 | 1994-05-24 | Nunzio Rapisarda | Uso della fosfomicina e dei suoi sali come agente cicatrizzante topico |
| US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US7196054B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-03-27 | The American National Red Cross | Methods for treating wound tissue and forming a supplemented fibrin matrix |
| JPH08502035A (ja) * | 1992-07-18 | 1996-03-05 | オパーバス・ホールディング・ビー・ブイ | 試験管内受精を改良するための二成分フィブリングルー組成物 |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| AU696691C (en) † | 1993-03-12 | 2003-09-18 | American National Red Cross, The | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| EP0691858B1 (en) * | 1993-03-30 | 1999-12-15 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Two component fibrin glue |
| DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT407484B (de) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| EP1240200B1 (en) | 1999-12-23 | 2009-06-03 | Csl Limited | Separation of fibrinogen from plasma proteases |
| US6506365B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-01-14 | Baxter Aktiengesellschaft | Fibrin/fibrinogen binding conjugate |
| IL144446A0 (en) * | 2001-07-19 | 2002-05-23 | Prochon Biotech Ltd | Plasma protein matrices and methods for their preparation |
| AU2003270401B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-03-13 | American National Red Cross | Hemostatic dressing |
| US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
| US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
| WO2006021584A2 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Purification of factor xiii polypeptides from biological materials |
| US7837740B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
| US8461302B2 (en) | 2004-11-23 | 2013-06-11 | Zymogenetics, Inc. | Purification of recombinant human factor XIII |
| US7815926B2 (en) | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
| JP2009508596A (ja) | 2005-09-19 | 2009-03-05 | ヒストジェニックス コーポレイション | 細胞支持基材及びその調製方法 |
| NZ574653A (en) | 2006-08-04 | 2012-11-30 | Stb Lifesaving Technologies Inc | Solid dressing for treating wounded tissue |
| US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
| WO2009020612A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
| CA2717725A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
| WO2023129802A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Baxter International Inc. | Fibrinogen and thrombin solutions for a fibrin sealant and fibrin sealant kit |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| JPS56501129A (nl) * | 1979-08-31 | 1981-08-13 |
-
1981
- 1981-07-28 AT AT0333781A patent/AT369990B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-01 SE SE8204064A patent/SE459848B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 CH CH409482A patent/CH659187B/de unknown
- 1982-07-05 DE DE19823225102 patent/DE3225102A1/de active Granted
- 1982-07-05 DK DK300682A patent/DK157977C/da active
- 1982-07-06 GB GB08219500A patent/GB2102811B/en not_active Expired
- 1982-07-13 CA CA000407154A patent/CA1168982A/en not_active Expired
- 1982-07-16 BE BE0/208601A patent/BE893851A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 AR AR290039A patent/AR227252A1/es active
- 1982-07-22 JP JP57126829A patent/JPH0696039B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 FR FR8212918A patent/FR2510408B1/fr not_active Expired
- 1982-07-23 NL NL8202982A patent/NL192665C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 ES ES514441A patent/ES8306023A1/es not_active Expired
- 1982-07-27 IT IT22595/82A patent/IT1157313B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK300682A (da) | 1983-01-29 |
| GB2102811B (en) | 1985-01-30 |
| DE3225102A1 (de) | 1983-02-17 |
| IT8222595A0 (it) | 1982-07-27 |
| BE893851A (fr) | 1982-11-16 |
| FR2510408B1 (fr) | 1987-02-27 |
| NL8202982A (nl) | 1983-02-16 |
| DK157977B (da) | 1990-03-12 |
| ATA333781A (de) | 1982-07-15 |
| JPS5826821A (ja) | 1983-02-17 |
| IT1157313B (it) | 1987-02-11 |
| JPH0696039B2 (ja) | 1994-11-30 |
| DE3225102C2 (nl) | 1990-05-31 |
| CH659187B (nl) | 1987-01-15 |
| NL192665B (nl) | 1997-08-01 |
| AR227252A1 (es) | 1982-09-30 |
| CA1168982A (en) | 1984-06-12 |
| DK157977C (da) | 1990-08-13 |
| SE8204064L (sv) | 1983-01-29 |
| SE8204064D0 (sv) | 1982-07-01 |
| ES514441A0 (es) | 1983-05-01 |
| FR2510408A1 (fr) | 1983-02-04 |
| GB2102811A (en) | 1983-02-09 |
| AT369990B (de) | 1983-02-25 |
| ES8306023A1 (es) | 1983-05-01 |
| SE459848B (sv) | 1989-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192665C (nl) | Weefselkleefstof met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen. | |
| US9717820B2 (en) | Procoagulant peptides and their derivatives and uses therefor | |
| US5290552A (en) | Surgical adhesive material | |
| CA2295247C (en) | Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen | |
| CA2851332C (en) | Hemostatic compositions | |
| CA2111193C (en) | Tissue treatment composition comprising fibrin or fibrinogen and biodegradable and biocompatible polymer | |
| US5595735A (en) | Hemostatic thrombin paste composition | |
| US4407787A (en) | Collagenous dressing | |
| US5330974A (en) | Therapeutic fibrinogen compositions | |
| US20050118156A1 (en) | Storage-stable fibrin sealant | |
| JP4824906B2 (ja) | 保存に安定な液体フィブリノゲン製剤 | |
| CA2351544C (en) | Stabilised protein preparations for a tissue adhesive | |
| US20060148698A1 (en) | Storage-stable fibrinogen solutions | |
| JPS5838216A (ja) | 濃縮血漿誘導体製剤 | |
| US20120156284A1 (en) | Enhanced biological autologous tissue adhesive composition and methods of preparation and use | |
| JP2005505581A (ja) | 貯蔵安定なヒトフィブリノーゲン溶液 | |
| US11311643B2 (en) | Fibrin and/or dialdehyde starch hydrolysate materials, and preparation and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: IMMUNO AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020723 |