DK157977B - Fremgangsmaade til fremstilling af et vaevsklaebestof - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et vaevsklaebestof Download PDFInfo
- Publication number
- DK157977B DK157977B DK300682A DK300682A DK157977B DK 157977 B DK157977 B DK 157977B DK 300682 A DK300682 A DK 300682A DK 300682 A DK300682 A DK 300682A DK 157977 B DK157977 B DK 157977B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fibrinogen
- factor xiii
- antibiotic
- preparation
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 title 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 32
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 32
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 32
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 31
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims description 30
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 claims description 23
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 claims description 6
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 10
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- 206010000369 Accident Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxyethane Chemical compound CCOS FRGKKTITADJNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 157977 B
i
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et vævsklæbestof på basis af humane eller animalske proteiner og med et indhold af faktor XIII, fibrinogen og et antibiotikum valgt blandt aminoglycosid, betalactam, polypeptid og tetracyklin.
5
Fremgangsmåder til fremstilling af et vævsklæbestof med et indhold af fibrinogen og faktor XIII er allerede kendt fra AT-patentskrifterne 359.652 og 359.653, ved hvilke bestemte koncentrationsforhold mellem faktor XIII og fibrinogen 10 og eventuelt albumin indstilles,og præparaterne dybfryses eller lyofiliseres. Disse præparater havde i det væsentlige tilfredsstillende egenskaber, nemlig en høj belastningsevne af klæbningerne og en god resorberbarhed. Det er dog ønskeligt at forbedre disse præparater med hensyn til en 15 antimikrobiel virkning.
Det blev ganske vist allerede i US patentskrift nr. 2.533.004 og af Fel linger og andre i tidsskriftet "Der Tuberkulosearzt" (6/11, 1952) foreslået, at sætte antibiotika til fibrino= 20 genopløsninger og anvende disse som sårklæbestof, men disse opløsninger, der først fremstilles ved sygesengen, resulterer ikke i tilstrækkelig holdbarhed og belastningsevne af det deraf dannede fibrinkoagulat.
25 Det er endvidere kendt fra et arbejde af Bosch et al,
Archiv fur Orthopådische und Unfall-Chirurgie, bind 90 (1977), side 63 til 75, i forbindelse med knogletransplantater at anvende et fibrinklæbesystem til udfyldelse af knogledefekter, hvorved fibrinet dannes direkte på det 30 valgte sted i knoglehulrummet ved tilsætning af thrombin til en fibrinogenopløsning. Efter behov tilsattes også i handelen gående kombinationspræparater af neomycin i pulverform.
35 Endeligt blev det ifølge PCT-ansøgning WO 81/00516 foreslået at fremstille en fibrinogen-anti biot ikumgel, hvorved en til fremstilling ved sygesengen bestemt blanding af kryopræcipi tat 2
DK 157977 B
med tobramycin og gentamycin som antibiotikum kommer til anvendelse.
Ifølge egne forsøg blev det fastslået, at de beskrevne og 5 kendte vævsklæbestoffer, som indeholder fibrinogen, faktor XIII og et antibiotikum, ikke har den ønskede kombination af egenskaber, nemlig en høj belastningsevne af klæbningerne og en antimikrobiel virkning, men at der indtræder en uheldig vekselvirkning mellem antibiotika og faktor XIII, 10 med den virkning, at fibrinogenets tværbindingsevne falder stærkt, og koagulationsevnen påvirkes ugunstigt. Som følge deraf bevirker det en forringet styrke og adhæsionsevne af klæbemidlet til sår- eller vævsfladerne.
15 En yderligere ulempe ved de kendte præparater består i at afgivelsen af antibiotikum til vævet foregår for hurtigt, således at antibiotikumretardationen ikke er tilstrækkelig til at virke i længere tid og til opnåelse af en høj afgivelse af virksomt stof.
20
Opfindelsen tager sigte på at undgå disse ulemper og vanskeligheder og tilvejebringe et vævsklæbestof af human eller animalsk oprindelse, som har de ovenfor anførte kombinationsegenskaber og sikrer en bedre virkning af anti-25 biotiket.
Den stillede opgave løses ved hjælp af en fremgangsmåde af den indledningsvis nævnte art, som er ejendommelig ved, at man i en fibrinogenholdig blodplasmafraktion, eventuelt efter vask-30 ning med en pufferopløsning og tilsætning af en plasmin-inhi-bitor eller plasminogen-aktivator-inhibitor indstiller et koncentrationsforhold mellem faktor XIII og fibrinogen, udtrykt i enheder faktor XIII/g fibrinogen, på mindst 500 ved tilsætning af faktor XIII, hvorpå antibiotiket tilsættes, og præparatet 35 dybfryses eller lyofiliseres, eller efter indstilling af faktor · XIII-/fibrinogenindholdet dybfryser eller lyofiliserer præparatet og efter optøning eller genfortynding forener det med en antibiotikumholdig opløsning.
3
DK 157977 B
Ifølge en foretrukken udførelsesform, ved hvilken den fibrino-genholdige blodplasmafraktion vaskes med en pufferopløsning, gennemføres vaskeprocessen indtil opnåelse af en faktor XIII-koncentration på 200 enheder faktor XIII/g fibrinogen, hvoref-5 ter faktor XIII tilsættes i en mængde på mindst 300 enheder/g fibrinogen i form af et koncentrat eller lyofilisat.
Fordelagtigt er der i et dybfrosset vævsklæbestof indeholdt faktor XIII i en mængde på mindst 40 enheder/ml. I tilfælde af 10 et lyofiliseret vævsklæbestof skal der været indeholdt mindst 33 vægt% fibrinogen, idet faktor XIII er til stede i en mængde på mindst 170 enheder/g lyofilisat.
Som plasmininhibitor eller plasminogen-aktivator-inhibitor kan 15 der hensigtsmæssigt anvendes en valgt blandt aprotinin, <X2-an-tiplasmin, o^-makroglobulin, aj-antitrypsin, e-aminocapronsyre og tranexamsyre< Vævsklæbestoffet foreligger fordelagtigt som et tokomponent- 20 præparat, hvor faktor XIII, fibrinogen og plasmin-inhibitoren eller plasminogen-aktivator-inhibitoren er indeholdt i den første komponent, medens antibiotiket, thrombin og divalent calcium er indeholdt i den anden komponent.
25 Fortrinsvis anvendes antibiotiket i form af et tungt opløseligt derivat. En variant af denne udførelsesform kan bestå i, at der foruden det tungt opløselige derivat også anvendes et let opløseligt, eventuelt fordelt i vævsklæbestoffets to komponenter. Denne udførelsesform har den fordel, at det let op-30 løselige derivat hurtigt afgives og sikrer en høj begyndelsesvirkning, hvorimod det tungt opløselige begrunder en langvarig vi rkni ng.
Fremgangsmåden til fremstilling af vævsklædestoffet ifølge op-35 findelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
4
DK 157977 B
Eksempel 1.
Ud fra humant nedfrosset, frisk plasma blev der ved opvarmning til 2°C udvundet kryopræcipitat (100 g) , som blev fraskilt ved 5 centrifugering og vasket to gange i en pufferopløsning indeholdende Na^-citrat, NaCl, glycin, glucose, aprotinin og heparin ved en pH-værdi på 6,5, og det fraskilte bundfald blev opløst i en glycinholdig pufferopløsning (255 ml) ved en pH-værdi på 7,9. Det blev fastslået, at der i denne 10 opløsning fandtes et forhold mellem faktor XIII og fibrinogen på 226 enheder faktor XIII/g fibrinogen. Til indstilling af det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ønskede forhold på mere end 500 E/g fibrinogen blev opløsningen tilsat et faktor XIII-præparat i pulverform med 9.000 enheder, hvor-15 ved opløsningens koncentrationsforhold nu blev forøget til 823 enheder faktor XIII/g fibrinogen. Denne opløsning blev steril-filtreret, hvorpå 1,7 g gentamycin tilsattes under sterile betingelser, og blandingen blev fyldt på siutbeholdere (2,5 ml), dybfrosset og lyofi 1iseret.
20
Eksempel 2.
Fremstillingen af vævsklæbestofgrundlag ud fra kryopræcipitat 25 blev udført på samme måde som i eksempel 1, med den forskel, at kryopræcipitatbundfaldet efter én enkelt vask blev gjort flydende ved opvarmning til 37°C og 13.600 enheder af faktor XIII i pulverform blev tilsat. Derved opnåedes et forhold mellem faktor XIII og fibrinogen på 967 faktor XIII-en= 30 heder/g fibrinogen.
Opløsningen blev som antibiotikum tilsat 5,67 g 7-[(thie= nyl)-(2)-acetamido]-cephalosporansyre. Den således opnåede suspension blev fyldt på slutbeholdere (1 ml) og dyb-35 frosset. Faktor XIII er i det påfyldte præparat indeholdt i en mængde på 87 E/ml.
5
DK 157977 B
Administrationen af de ifølge eksempel 1 og 2 fremstillede vævsklæbestoffer sker fordelagtigt ved, at den optøede eller rekonstituerede blanding blandes med thrombin og calciumchlorid og påføres på vævet, som skal for-5 bindes. Det er også muligt, at påføre de to komponenterne separat på vævet, der skal forbindes eller udfyldes.
Eksempel 3.
Fremgangsmåden ifølge eksepel 1 blev gentaget indtil tilsætning af antibiotiket. Den vaskede udfældning blev efter opløsning i pufferopløsning sterilfiltreret, fyldt på slutbeholdere (2,5 ml), dybfrosset og lyofiliseret, hvorved den første komponent af vævsklæbestoffet fremstillet ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev gjort lagringsegnet.
Den anden komponent blev forud for administrationen fremstillet ud fra en opløsning af thrombin og calciumchlorid ved tilsætning af 7-[(thienyl)-(2)-acetamido]-cephalosporansyre (30 mg/ml).
20
Eksempel 4.
Fremgangsmåden ifølge eksempel 2 blev gentaget, hvorved genta-mycin (1,89 g) bTev tilsat efter opløsning af kryopræcipitat-25 bundfaldet, og opløsningen blev fyldt på slutbeholdere (1 ml) og dybfrosset. Dermed foreligger den første komponent af klæbestoffet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i en lagringsegnet form. Den anden komponent indeholdende 30 mg 7-[(thienyl)-(2)-acetamido]-cephalosporansyre pr. ml af en 30 calciumchlorid-throminopløsning blev fremstillet før administrationen .
I stedet for det ifølge eksemplerne 1-4 tilsatte apro= tinin kan der som plasmin-inhibitor eller plasminogen-35 aktivator-inhibitor anvendes én eller flere af følgende: a2-antiplasmin, a2”Kiakroglobulin, α^-antitrypsin, e-amino= capronsyre og tranexamsyre.
6
DK 157977 B
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede vævsklæ-bestoffer har en generel anvendelighed til sømløs forbinding af menneskers eller dyrs væv- eller organdele til sårbehandling og blodstandsning samtidig med væsentligt forbedret anti-5 mikrobiel virkning.
De forbedrede klæbeegenskaber samtidig med på samme måde forbedret antimikrobiel virkning af vævsklæbestoffet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremgår af de følgende i 10 tabel sammenfattede sammeligningseksempler. Herved blev tvær bindingsgraden af vævsklæbestoffet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med forhøjet faktor XIII/fibrinogen-forhold sammenlignet med tværbindingsgraden af kendte vævsklæbestoffer uden forhøjet faktor XIII/fibrinogen-forhold under 15 anvendelse af forskellige antibiotika, α-tværbindingsgraden er bestemt ifølge natriumlaurylsulfat-(SDS)-polyacrylamid-gel-elektroforesemetoden, som gennemføres således, at man, efter blanding af vævsklæbestoffet med det samme volumen af en opløsning indeholdende 40 pmol CaCl2 og 15 NIH-enheder (US Na-20 tional Institute of Health-enhder) thrombin pr. ml, inkuberer blandingen ved 37°C. α-tværbindingsgraden bestemmes ved hjælp af gelelektroforese efter standsning af reaktionen og reduktiv spaltning af de i proteinerne indeholdte disulfidbroer ved tilsætning af en blanding af urinstof, natriumdodecylsulfat og 25 /3-mercaptoethanol.
I den yderligere del af tabellen blev clotstyrken i thrombela-stograf af et vævsklæbestof fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sammenholdt med styrken af et kendt, idet 30 gentamycin blev tilsat som antibiotikum.
Endelig indeholder tabellen trækstyrkesammenligningsværdier for et vævsklæbestof fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og et kendt, idet gentamycin anvendes som antibioti-35 kum.
7
DK 157977 B
Fibrin-a-tværbinding (ved 37°C efter 60 minutter).
Antibiotikum- Vævsklæbestof ifølge Vævsklæbestof tilsætning opfindelsen med for- uden forhøjet højet faktor XIII-ind- faktor XIII- 5 hold, >500 E/g fibri- indhold.
nogen.
Gentamycin 70% 30%
Neomycin 41% 21%
Fosfomycin 47% 24% 10 Azlocillin 66% 42%
Doxycyklin 65% 26%
Cefoxitin 54% 44%
Clotstyrke i thrombelastograf *5 (37°C-60 min.) ε = Elasticitetskoefficient.
Gentamycin 1.150 426 20 2
Trækstyrke i g/cm (37°C-30 min.) 25
Gentamycin 1.283 999
Endelig blev endnu et sammenligningseksempel vedrørende antibiotikaafgivelsen fra et ifølge eksempel 4 fremstillet vævsklæbestof gennemført, hvorved der i et in vitro 30 forsøg efter 72 timer allerede var afgivet 85% af gentamy= cinet fra en med dette klæbestof fremstillet clot. Efter 96 timer blev en afgivelse af gentamycin ikke mere konstateret, medens 7-[(thienyl)-(2)-acetamido]-cephalosporan= syre stadig var påviselig efter 8 dage.
3 5
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et vævsklæbestof på ba-5 sis af humane eller animalske proteiner og med et indhold af faktor XIII, fibrinogen og et antibiotikum valgt blandt amino-glycosid, betalactam, polypeptid og tetracyklin, kendetegnet ved, at man i en fibrinogenholdig blodplasmafraktion, eventuelt efter vaskning med en pufferopløsning og til-10 sætning en plasmin-inhibitor eller plasminogen-aktivator-inhi-bitor, indstiller et koncentrationsforhold mellem faktor XIII og fibrinogen, udtrykt i enheder faktor XIII/g fibrinogen, på mindst 500 ved tilsætning af faktor XIII, hvorpå antibiotiket tilsættes, og præparatet dybfryses eller lyofi 1iseres, eller 15 efter indstilling af faktor XIII-/fibrinogenindholdet dybfryser eller lyofiliserer præparatet og efter optøning eller genfortynding forener det med en antibiotikumholdig opløsning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ved hvilken den fibrinogen- 20 holdige blodplasmafraktion vaskes med en pufferopløsning, kendetegnet ved, at vaskeprocessen gennemføres indtil opnåelse af en faktor XIII-koncentration på 200 enheder faktor XIII/g fibrinogen, hvorpå faktor XIII tilsættes i en mængde på mindst 300 enheder/g fibrinogen i form af et koncen-25 trat eller lyofilisat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en plasmin-inhibitor eller plasminogen-aktiva-tor-inhibitor valgt blandt aprotinin, c^-antiplasmin, a2-ma- 30 kroglobulin, a^-antitrypsin, e-aminocapronsyre og tranexamsy-re.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vævsklæbestoffet fremstilles som tokomponentpræparat, hvor 35 faktor XIII, fibrinogen og plasmin-inhibitoren eller plasmino-gen-aktivator-inhibitoren er indeholdt i den første komponent, medens antibiotikum, thrombin og divalent calcium er indeholdt i den anden komponent. DK 157977 B 9
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at antibiotiket anvendes i form af et tungt opløseligt derivat . 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT333781 | 1981-07-28 | ||
| AT0333781A AT369990B (de) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300682A DK300682A (da) | 1983-01-29 |
| DK157977B true DK157977B (da) | 1990-03-12 |
| DK157977C DK157977C (da) | 1990-08-13 |
Family
ID=3548998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300682A DK157977C (da) | 1981-07-28 | 1982-07-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af et vaevsklaebestof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696039B2 (da) |
| AR (1) | AR227252A1 (da) |
| AT (1) | AT369990B (da) |
| BE (1) | BE893851A (da) |
| CA (1) | CA1168982A (da) |
| CH (1) | CH659187B (da) |
| DE (1) | DE3225102A1 (da) |
| DK (1) | DK157977C (da) |
| ES (1) | ES514441A0 (da) |
| FR (1) | FR2510408B1 (da) |
| GB (1) | GB2102811B (da) |
| IT (1) | IT1157313B (da) |
| NL (1) | NL192665C (da) |
| SE (1) | SE459848B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06102628B2 (ja) * | 1984-03-27 | 1994-12-14 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | 組織接着材の製法 |
| JPS6185304A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-04-30 | Green Cross Corp:The | 歯槽骨用材料 |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US4837379A (en) * | 1988-06-02 | 1989-06-06 | Organogenesis Inc. | Fibrin-collagen tissue equivalents and methods for preparation thereof |
| NZ229385A (en) * | 1989-06-01 | 1992-02-25 | Life Technologies Inc | Treatment of processed fish product (surimi) with alpha-2-macroglobulin to neutralise alkaline proteases in the fish |
| IT1243180B (it) * | 1990-07-31 | 1994-05-24 | Nunzio Rapisarda | Uso della fosfomicina e dei suoi sali come agente cicatrizzante topico |
| US6117425A (en) * | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US7208179B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-04-24 | The American National Red Cross | Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix |
| US6197325B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| KR950702434A (ko) * | 1992-07-18 | 1995-07-29 | 로버트 타웁 | 시험관내 수정을 향상시켜주는 2성분 피브린-글루 조성물(a two component fibrin-glue composition for improving in vitro fertilization) |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| EP0696201B2 (en) † | 1993-03-12 | 2012-09-19 | The American National Red Cross | Supplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| AU6536394A (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-24 | Opperbas Holding B.V. | Two component fibrin glue |
| DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| AT406120B (de) * | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT407484B (de) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| CA2395431C (en) | 1999-12-23 | 2010-08-17 | Csl Limited | Separation of fibrinogen from plasma proteases |
| US6506365B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-01-14 | Baxter Aktiengesellschaft | Fibrin/fibrinogen binding conjugate |
| IL144446A0 (en) * | 2001-07-19 | 2002-05-23 | Prochon Biotech Ltd | Plasma protein matrices and methods for their preparation |
| AU2003270401B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-03-13 | American National Red Cross | Hemostatic dressing |
| US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
| US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
| EP1784415A2 (en) | 2004-08-27 | 2007-05-16 | Novo Nordisk Health Care AG | Purification of factor xiii polypeptides from biological materials |
| US7837740B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
| ES2378777T3 (es) | 2004-11-23 | 2012-04-17 | Zymogenetics, Inc. | Purificación del factor XIII humano recombinante |
| US7815926B2 (en) | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
| EP1926459B1 (en) | 2005-09-19 | 2015-01-07 | Histogenics Corporation | Cell-support matrix having narrowly defined uniformly vertically and non-randomly organized porosity and pore density and a method for preparation thereof |
| WO2008019129A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Solid dressing for treating wounded tissue |
| US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
| US20090075891A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-03-19 | Macphee Martin | Methods and dressings for sealing internal injuries |
| CA2717725A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
| AU2022426762A1 (en) | 2021-12-30 | 2024-07-04 | Baxter Healthcare Sa | Fibrinogen and thrombin solutions for a fibrin sealant and fibrin sealant kit |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| JPS56501129A (da) * | 1979-08-31 | 1981-08-13 |
-
1981
- 1981-07-28 AT AT0333781A patent/AT369990B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-01 SE SE8204064A patent/SE459848B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 DE DE19823225102 patent/DE3225102A1/de active Granted
- 1982-07-05 DK DK300682A patent/DK157977C/da active
- 1982-07-05 CH CH409482A patent/CH659187B/de unknown
- 1982-07-06 GB GB08219500A patent/GB2102811B/en not_active Expired
- 1982-07-13 CA CA000407154A patent/CA1168982A/en not_active Expired
- 1982-07-16 BE BE0/208601A patent/BE893851A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 AR AR290039A patent/AR227252A1/es active
- 1982-07-22 JP JP57126829A patent/JPH0696039B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 NL NL8202982A patent/NL192665C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 FR FR8212918A patent/FR2510408B1/fr not_active Expired
- 1982-07-27 IT IT22595/82A patent/IT1157313B/it active
- 1982-07-27 ES ES514441A patent/ES514441A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3225102A1 (de) | 1983-02-17 |
| FR2510408B1 (fr) | 1987-02-27 |
| NL8202982A (nl) | 1983-02-16 |
| CA1168982A (en) | 1984-06-12 |
| JPS5826821A (ja) | 1983-02-17 |
| NL192665C (nl) | 1997-12-02 |
| ES8306023A1 (es) | 1983-05-01 |
| DK157977C (da) | 1990-08-13 |
| IT8222595A0 (it) | 1982-07-27 |
| AT369990B (de) | 1983-02-25 |
| SE8204064L (sv) | 1983-01-29 |
| ES514441A0 (es) | 1983-05-01 |
| SE459848B (sv) | 1989-08-14 |
| GB2102811A (en) | 1983-02-09 |
| DK300682A (da) | 1983-01-29 |
| SE8204064D0 (sv) | 1982-07-01 |
| DE3225102C2 (da) | 1990-05-31 |
| JPH0696039B2 (ja) | 1994-11-30 |
| IT1157313B (it) | 1987-02-11 |
| GB2102811B (en) | 1985-01-30 |
| ATA333781A (de) | 1982-07-15 |
| BE893851A (fr) | 1982-11-16 |
| FR2510408A1 (fr) | 1983-02-04 |
| AR227252A1 (es) | 1982-09-30 |
| CH659187B (da) | 1987-01-15 |
| NL192665B (nl) | 1997-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157977B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et vaevsklaebestof | |
| KR100276372B1 (ko) | 안정한피브리노겐용액 | |
| EP0253198B2 (de) | Einkomponenten-Gewebekleber sowie Verfahren zu seiner Herstellung | |
| US4414976A (en) | Tissue adhesive | |
| KR100858830B1 (ko) | 조직 접합제용의 안정화된 단백질 제제 | |
| DE69333080T2 (de) | Fibrindichtungsmittelzusammensetzungen und Verfahren zu deren Verwendung | |
| EP0804933B1 (de) | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate | |
| EP0748633B1 (de) | Gewebeklebstoff auf der Basis von Fibrinogen und Verwendung desselben zur Herstellung eines Hämostyptikum | |
| US5643192A (en) | Autologous fibrin glue and methods for its preparation and use | |
| EP1393741B1 (de) | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung | |
| US6579537B2 (en) | Method for producing fibronectin and fibrinogen compositions using a polyalkylene glycol and glycine or β-alanine | |
| US20050118156A1 (en) | Storage-stable fibrin sealant | |
| US20120156284A1 (en) | Enhanced biological autologous tissue adhesive composition and methods of preparation and use | |
| EP1528930A1 (de) | Thrombingenerierfähige und thrombinhaltige pharmazeutische wirkstoffzubereitungen und arzneimittel | |
| JP2010279739A (ja) | フィブリノーゲンおよびフィブロネクチンをベースとする製剤を生成するための方法ならびにこの方法により入手可能なタンパク質組成物 |