SE459848B - Vaevnadslim innehaallande faktor xiii, fibrinogen och ett antibiotikum, samt saett foer dess framstaellning - Google Patents
Vaevnadslim innehaallande faktor xiii, fibrinogen och ett antibiotikum, samt saett foer dess framstaellningInfo
- Publication number
- SE459848B SE459848B SE8204064A SE8204064A SE459848B SE 459848 B SE459848 B SE 459848B SE 8204064 A SE8204064 A SE 8204064A SE 8204064 A SE8204064 A SE 8204064A SE 459848 B SE459848 B SE 459848B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- fibrinogen
- factor xiii
- antibiotic
- units
- tissue adhesive
- Prior art date
Links
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 title claims description 43
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims description 42
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims description 40
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims description 40
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 title 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 title 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 42
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 claims description 5
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 claims description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 4
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 claims 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 10
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 10
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
459 848 Slutligen föreslås enligt PCT-ansökan BO/00083 att bereda en fibrinogen-antibiotikumgel, varvid en blandning som skall beredas vid sjukbädden av kryoprecipitat med tobramycin och gentamycin kommer till användning som antibiotikum.
Efter egna försök kunde fastställas, att de beskrivna och förut kända vävnadslimmen, som innehåller fibrinogen, fak- tor XIII och ett antibiotikum, inte besitter den önskade kombinationen av egenskaper, nämligen en hög belastnings- förmåga för limningarna och en antimikrobiell verkan, utan att en negativ växelverkan inträder mellan antibiotika och faktorn XIII med den följd, att fibrinogenets förnätnings- förmåga starkt går tillbaka och att flytförmâgan påverkas i ogynnsam riktning. Beroende härpå erhålles en lägre häll- fasthet och vidhäftningsförmåga för limmet på sår- vävnadsytorna. resp En ytterligare nackdel vid de förut kända preparaten består i att avgivningen av antibiotikumet till vävnaden sker för snabbt, till så att retardationen av antibiotikumet inte räcker för att åstadkomma en verkan över längre tid och för uppnående av en hög material-avgivning. Ändamålet med uppfinningen är att eliminera dessa nackdelar och svårigheter och att åstadkomma ett vävnadslim med humant eller djurursprung, vilket uppfyller de ovan angivna kombina- tionsegenskaperna och garanterar en bättre verkan av anti- biotikumet.
Den ställda uppgiften löses vid ett vävnadslim av det i _ inledningen definierade slaget genom att förhållandet av faktor XII till fibrinogen, uttryckt i enheter av faktor XIII per gram fibrinogen, uppgår till åtminstone S00 och att ett antibiotikum ur gruppen omfattande aminoglykosid, betalaktam, polypeptid och tetracyklin, ingår. 1459 848 Företrädesvis ingår vid ett djupfryst vävnadslim faktor XIII i en mängd av åtminstone 40 enheter/ml.
Enligt en andra utföringsform ingår vid ett lyofiliserat vävnadslim åtminstone 33 vikt-% fibrinogen, varvid faktor XIII föreligger i en mängd av åtminstone 170 enheter/g lyofilisat.
Lämpligen ingår dessutom en plasmin-inhibitor resp plasmino- gen-aktivator-inhibitor ur gruppen aprotinin, G,-antiplasmin, U2-makroglobulind ü1~antitrypsin, É-aminokapronsyra och tranEXaIflSyIä .
Företrädesvis föreligger vävnadslimmet som tvåkomponentpre- parat, varvid i den första komponenten faktor XIII fibrino- gen och plasmin-inhibitorn resp plasminogen-aktivator-inhi- bitorn ingår, under det att vid den andra komponenten ingår antibiotikumet, trombin och tvåvärt kalcium.
Pöreträdesvis ingår antibiotikumet i form av ett svårlös- ligt derivat. En variant av denna utföringsform består i, att förutom det svârlösliga derivatet också användes ett lättlösligt sådant, eventuellt fördelat i vävnadslimmets båda komponenter. Denna utföringsform har den fördelen, att det lättlösliga derivatet avges snabbt och säkerställer en hög initialverkan, under det att det svårlösliga deriva- tet grundlägger en långvarig verkan.
Uppfinningen omfattar dessutom ett förfarande för framställ- ning av vävnadslimmet, varvid en modifikation består i att i en fibrinogenhaltig blodplasmafraktion inställes ett kon- centrationsförhållande av faktor XIII till fibrinogen, ut- tryckt i enheter av faktor XIII per gram fibrinogen, på åtminstone 500 genom tillsats av faktor XIII, varpå anti- biotikumet tillföras och preparatet djupfryses eller lyo- filiseras. 459 Enligt en andra modifikation inställes i 848 r en fibrinogen- haltig blodplasmafraktion ett koncentrationsförhâllande av faktor XIII till fibrinogen, uttryckt i enheter av faktor XIII per gram fíbrinogen, på minst 500 genom till- sats av faktor XIII, varpå preparatet djupfryses eller lyofiliseras och efter upptining resp rekonstitution före- nas med en antibiotikumhaltig lösning. Vid denna utförings- form kan antibiotikumet tillsättas efter upptiningen eller tillföras rekonstitutionslösningen. Vid denna utföringsform skall emellertid beaktas att en minsta koncentration av faktor XIII icke underskrides, 40 enheter/ml. utan denna skall ligga över Enligt en föredragen utföringsform, vid vilken den fibrino- genhaltiga blodplasmafraktionen tvättas med en buffertlös- ning, genomföres tvättprocessen till uppnående av en faktor XIII-koncentration på 200 enheter faktor XIII per gram fib- rinogen, varpå faktor XIII tillföres i en mängd av åtminstone 300 enheter per gram fibrínogen i form av ett koncentrat eller lyofilisat.
Vävnadslimmet enligt uppfinningen respektive förfarandet för dess framställning beskrives närmare i de efterföljande exemplen.
Exempel 1 Av human infrusen färsk plasma utvanns genom uppvärmning till 2°C kryoprecipitat (100 g), avseparerades genom centri- fugering och tvättades i en buffertlösning, innehållande Na3-citrat, NaCl, glycin, glykos, aprotinin och heparin, tvâ gånger vid ett pH-värde av 6,5 och den avseparerade fällningen upplöstes i en glycinhaltig buffertlösning (255 ml) vid ett pH-värde av 7,9. Det fastställdes att i denna lösning förelåg ett förhållande av faktor XIII till fibrino- gen på 226 enheter faktor XIII/g fibrinogen. För inställ- 459 848 ningen av det enligt uppfinningen eftersträvade förhållan- det på mer än 500 E/g fibrinogen tillsattes till lösningen ett faktor XIII-preparat i pulverform med 9000 enheter, vari- genom koncentrationsförhâllandet i lösningen förstärkts till 826 enheter faktor XIII/g fibrinogen. Denna lösning steril- filtrerades, varefter tillsattes 1,7 g gentamycin under sterila betingelser, varefter blandningen påfylldes i en slutbehållare (2,5 ml), djupfrystes och lyofiliserades.
Exemgel 2 Framställning av vävnadslimbasen av kryoprecipitat genom- fördes på samma sätt som i exempel 1, men med den skillna- den, att efter en tvättning av kryoprecipitatfällningen denna gjordes flytande genom värmning till 37°C och 13600 enheter faktor XIII i pulverform tillsattes. Därvid erhölls ett förhållande av faktor XIII till fibrinogen av 967 faktor XIII-enheter/g fibrinogen.
Lösningen tillfördes antibiotikum i form av 5,67 g 7-ÅTtienyl)- -(2)-acetamidg7-cefalosporansyra. Den så erhållna suspensio- nen fylldes i slutbehállare (1 ml) och djupfrystes. Faktor XIII ingår i det påfyllda preparatet i en mängd av 8,7 E/ml.
Applikationen av det enligt exemplen 1 och 2 framställda vävnadslimmet sker företrädesvis därigenom att den upptinade respektive rekonstituerade blandningen blandas med trombin och kalciumklorid och påföres vävnaden som skall förbindas.
Det är också möjligt att pâföra de båda komponenterna åt- skilt på vävnaden som skall förbindas eller fyllas ut.
Exemgel 3 Förfarandet enligt exempel 1 upprepades fram till tillsatsen av antibiotikum. Den tvättade fällningen sterilfiltrerades efter upplösning i buffertlösning, pâfylldes i slutbehållare (2,5 ml), djupfrystes och lyofiliserades, varmed den första 459 848 komponenten av vävnadslimmaterialet enligt uppfinningen gjorts lagringsbar. Den andra komponenten bereddes före applikationen av en lösning av trombin och kalciumklorid genom tillsats av 7-Åítienyl)-(2)-acetamid97-cefalosporan- syra (30 mg/ml).
Exempel 4 Förfarandet enligt exempel 2 upprepades, varvid efter upp- lösning av kryoprecipitatfällningen gentamycin (1,89 g) tillsattes, lösningen_pâfylldes i slutbehâllare (1 ml) och djupfrystes. Därmed föreligger den första komponenten av limmet enligt uppfinningen i lagringsbar form. Den andra komponenten innehållande 30 mg 7-Lïtienyl)-(2)-acetamidg7- cefalosporansyra per ml av en kalciumklorid-trombinlösning bereddes före applikationen.
I stället för det enligt exemplen 1 till 4 tillförda aproti- ninet kan som plasmin-inhibitor resp plasminogen-aktivator inhibitor användas en eller flera av följande föreningarz- 42-antiplasmin,'dz-makroglobulin, dï-antitrypsin, 2-amino- kapronsyra och tranexamsyra.
Det enligt uppfinningen framställda vävnadslimmet besitter en generell användbarhet för trådlös förbindning av mänsk- lig eller djurvävnad eller organdelar för sårvård och blod- stillande med väsentligt förbättrad antimikrobiell verkan.
De förbättrade limningsegenskaperna vid på samma sätt för- bättrad antimikrobiell verkan hos vävnadslimmet enligt upp- finningen framgâr av de följande i tabellform sammanfattade jämförelseexemplen. Härvid har jämförts förnätningsgraden hos vävnadslimmaterial enligt uppfinningen med förhöjt faktor XIII-fibrinogen-förhållande med förnätningsgraden hos kända vävnadslim utan förhöjt faktor XIII-fibrinogen- förhållande, varje gång med användning av olika antibiotika. 459 848 }X-förnätningsgraden bestämmes enligt natriumlaurylsulfat- (SDS)-polyakrylamid-gelelektroforesmetoden, som genomföras på så sätt att efter blandningen av vävnadslimmet med lika volym av en lösning innehållande 40 pmol kalciumklorid och 15 NIH-enheter (US National Institute of Healthlenheter) trombin per ml, blandningen inkuberas vid 37°C.(1-förnät- ningsgraden bestämmes efter reaktionens slut och reduktiv spaltning av de i proteinerna ingående disulfidbryggorna genom tillsats av en blandning av urinämne, natriumdodecyl- sulfat och.ß-merkaptoetanol medelst gelelektrofores.
I nästa del av tabellen jämföres propphàllfastheten i thrombelastograf för ett vävnadslimmaterial enligt upp- finningen med ett förut känt vävnadslim, varvid gentamycin användes som antibiotikum.
Slutligen innehåller tabellen jämförande värden på rivhåll- fastheten för ett vävnadslimmaterial enligt uppfinningen jämfört med ett förut känt, vid användning av gentamycin som antibiotikum.
Pibrin-ol-förnäfning (vid 37°c efter so minuter) Antibiotikum- Vävnadslim enligt upp- Vävnadslim utan tillsats finningen med förhöjt förhöjt faktor faktor XIII-innehåll XIII-innehåll >500 E/g fibrinogen Gentamycin 70 % 30 % Neomycin 41 % 21 % Fosfomycin 47 % 24 % Azlocillin 66 % 42 % Doxycyclin 65 % 26 % Cefoxitin 54 % 44 % 459 848 Propphâllfasthet i trombelastografen (37°C - 60 minuter) 2=elasticitetsmodul ____________________ Antibiotikum- Vävnadslim enligt upp- Vävnadslim utan tillsats finningen med förhöjt förhöjt faktor faktor XIII-innehåll XIII-innehåll )>500 E/g fibrinogen Gentamycin 1150 426 Rivhållfasthet 1 g/cmz (37°c - 30 minuter) Gentamycin 1283 999 Slutligen genømfördes ett jämförande exempel med avseende på antibiotika-avgången ur ett enligt exempel 4 framställt vävnadslim, varvid i ett in vitro-försök efter 72 timmar redan 85 % av gentamycinet avgivits från ett med detta lim framställd propp. Efter 96 timmar kunde inte längre iakt- tagas någon avgång av gentamycin, under det att 7-¿Itienyl)- -(2)-acetamidg7-cefalosporansyra fortfarande kunde påvisas efter 8 dagar.
Claims (9)
1. Djupfryst resp lyofiliserat vävnadslim baserat på human- eller djurproteiner med ett innehåll av faktor XIII, fibrinogen och ett antibiotikum, k ä n n e t e c k n a t av att förhållandet faktor XIII till fibrinogen, uttryckt i enheter faktor XIII per gram fibrinogen, uppgår till åt- minstone SOÜ och att ett antibiotikum ur gruppen omfattande aminoglykosid, ß-laktam, polypeptid och tetracyklin, ingår.
2. Djupfryst vävnadslim enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t av att faktor XIII ingår i en mängd av åtminstone 40 enheter/ml.
3. Lyofiliserat vävnadslim enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t av att åtminstone 33 vikt-% fibrinogen ingår, varvid faktor XIII föreligger i en mängd av åtminstone 170 enheter/g lyofilisat.
4. Djupfryst resp lyofiliserat vävnadslim enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att dessutom ingår en plasmin- inhibitor resp plasminogen-aktivator-inhibitor ur gruppen aprotinin, Gå-antiplasmin, G2-makroglobulin, Éraminokapronsyra och tranexamsyra.
5. Vävnadslim enligt kraven 1 - 4, k ä n n e t e c k- n a t av att det föreligger i form av ett tvåkomponents- preparat, varvid i den första komponenten ingår faktor XIII, fibrinogen och plasmin-inhibitorn resp plasminogen-aktivator- inhibitorn, under det att i den andra komponenten ingår anti- biotikumet, trombin och tvåvärt kalcium.
6. Djupfryst resp lyofiliserat vävnadslim enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att antibiotikumet ingår i form av ett svårlösligt derivat. 459 848 10
7. Sätt för framställning av ett vävnadslim på basis av human- eller djurproteiner enligt kraven 1 - 6, med ett innehåll av faktor XIII, fibrinogen, en plasmin-inhibitor resp plasminogen-aktivator-inhibitor och ett antibiotikum ur gruppen omfattande aminoglykosid,/6-laktam, polypeptid och tetracyklin, k ä n n e t e c k n a t av att i en fib- rinogenhaltig blodplasmafraktion inställes ett koncentra- tionsförhâllande av faktor XIII till fibrinogen, uttryckt i enheter faktor XIII/g fibrinogen, på åtminstone 500 genom tillsats av faktor XIII, varpå antibiotikumet tillföres och preparatet djupfryses eller lyofiliseras.
8. Modifikation av sättet enligt krav 7, k ä n n e- t e c k n a t av att i en fibrinogenhaltig blodplasmafrak- tion inställes ett koncentrationsförhâllande av faktor XIII till fibrinogen, uttryckt i enheter av faktor XIII/g fibrino- gen, på minst 500 genom tillsats av faktor XIII, varpå pre- paratet djupfryses eller lyofiliseras och efter upptining resp rekonstituering förenas med en antibiotikumhaltig lös- ning. '
9. Sätt enligt kraven 7 och 8, varvid den fibrinogen- haltiga blodplasmafraktionen tvättas med en buffertlösning, k ä n n e t e c k n a t av att tvättprocessen genomföras till uppnående av en faktor XIII-koncentration på 200 en- heter faktor XIII/g fibrinogen, varpå faktor XIII tillföras i en mängd av åtminstone 300 enheter per gram fibrinogen i form av ett koncentrat eller lyofilisat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0333781A AT369990B (de) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8204064D0 SE8204064D0 (sv) | 1982-07-01 |
| SE8204064L SE8204064L (sv) | 1983-01-29 |
| SE459848B true SE459848B (sv) | 1989-08-14 |
Family
ID=3548998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8204064A SE459848B (sv) | 1981-07-28 | 1982-07-01 | Vaevnadslim innehaallande faktor xiii, fibrinogen och ett antibiotikum, samt saett foer dess framstaellning |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696039B2 (sv) |
| AR (1) | AR227252A1 (sv) |
| AT (1) | AT369990B (sv) |
| BE (1) | BE893851A (sv) |
| CA (1) | CA1168982A (sv) |
| CH (1) | CH659187B (sv) |
| DE (1) | DE3225102A1 (sv) |
| DK (1) | DK157977C (sv) |
| ES (1) | ES8306023A1 (sv) |
| FR (1) | FR2510408B1 (sv) |
| GB (1) | GB2102811B (sv) |
| IT (1) | IT1157313B (sv) |
| NL (1) | NL192665C (sv) |
| SE (1) | SE459848B (sv) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06102628B2 (ja) * | 1984-03-27 | 1994-12-14 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | 組織接着材の製法 |
| JPS6185304A (ja) * | 1984-10-01 | 1986-04-30 | Green Cross Corp:The | 歯槽骨用材料 |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US4837379A (en) * | 1988-06-02 | 1989-06-06 | Organogenesis Inc. | Fibrin-collagen tissue equivalents and methods for preparation thereof |
| NZ229385A (en) * | 1989-06-01 | 1992-02-25 | Life Technologies Inc | Treatment of processed fish product (surimi) with alpha-2-macroglobulin to neutralise alkaline proteases in the fish |
| IT1243180B (it) * | 1990-07-31 | 1994-05-24 | Nunzio Rapisarda | Uso della fosfomicina e dei suoi sali come agente cicatrizzante topico |
| US7208179B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-04-24 | The American National Red Cross | Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix |
| US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| ATE151295T1 (de) * | 1992-07-18 | 1997-04-15 | Omrix Biopharm Sa | Zweikomponenten-fibrinkleber zur verbesserung von in-vitro befruchtung |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| WO1994020133A1 (en) † | 1993-03-12 | 1994-09-15 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| DK0691858T3 (da) * | 1993-03-30 | 2000-05-08 | Omrix Biopharm Sa | Tokomponent fibrinklæber |
| DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT407484B (de) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | Arzneimittel zur förderung der wundheilung |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| NZ518692A (en) | 1999-12-23 | 2004-08-27 | Csl Ltd | Purified fibrinogen free of destabilising levels of plasminogen and other proteases obtained from a Fraction I paste |
| US6506365B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-01-14 | Baxter Aktiengesellschaft | Fibrin/fibrinogen binding conjugate |
| IL144446A0 (en) * | 2001-07-19 | 2002-05-23 | Prochon Biotech Ltd | Plasma protein matrices and methods for their preparation |
| AU2003270401B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-03-13 | American National Red Cross | Hemostatic dressing |
| US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
| US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
| WO2006021584A2 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Novo Nordisk Health Care Ag | Purification of factor xiii polypeptides from biological materials |
| US7837740B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
| ATE540974T1 (de) | 2004-11-23 | 2012-01-15 | Zymogenetics Inc | Reinigung des rekombinanten menschlichen faktors xiii |
| US7815926B2 (en) | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
| US8921109B2 (en) | 2005-09-19 | 2014-12-30 | Histogenics Corporation | Cell-support matrix having narrowly defined uniformly vertically and non-randomly organized porosity and pore density and a method for preparation thereof |
| EP2059205B1 (en) | 2006-08-04 | 2012-04-04 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Processes for the production of solid dressing for treating wounded tissue |
| US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
| WO2009020612A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
| CA2717725A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
| US20230210958A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Baxter International Inc. | Fibrinogen and thrombin solutions for a fibrin sealant and fibrin sealant kit |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| WO1981000516A1 (en) * | 1979-08-31 | 1981-03-05 | Merck Patent Gmbh | Gel containing fibrine and antibiotic for treating infected bones and preparation process thereof |
-
1981
- 1981-07-28 AT AT0333781A patent/AT369990B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-01 SE SE8204064A patent/SE459848B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 DE DE19823225102 patent/DE3225102A1/de active Granted
- 1982-07-05 CH CH409482A patent/CH659187B/de unknown
- 1982-07-05 DK DK300682A patent/DK157977C/da active
- 1982-07-06 GB GB08219500A patent/GB2102811B/en not_active Expired
- 1982-07-13 CA CA000407154A patent/CA1168982A/en not_active Expired
- 1982-07-16 BE BE0/208601A patent/BE893851A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 AR AR290039A patent/AR227252A1/es active
- 1982-07-22 JP JP57126829A patent/JPH0696039B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 FR FR8212918A patent/FR2510408B1/fr not_active Expired
- 1982-07-23 NL NL8202982A patent/NL192665C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 ES ES514441A patent/ES8306023A1/es not_active Expired
- 1982-07-27 IT IT22595/82A patent/IT1157313B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT369990B (de) | 1983-02-25 |
| NL192665C (nl) | 1997-12-02 |
| GB2102811A (en) | 1983-02-09 |
| AR227252A1 (es) | 1982-09-30 |
| ES514441A0 (es) | 1983-05-01 |
| DK300682A (da) | 1983-01-29 |
| IT8222595A0 (it) | 1982-07-27 |
| CH659187B (sv) | 1987-01-15 |
| DE3225102A1 (de) | 1983-02-17 |
| GB2102811B (en) | 1985-01-30 |
| SE8204064L (sv) | 1983-01-29 |
| ATA333781A (de) | 1982-07-15 |
| ES8306023A1 (es) | 1983-05-01 |
| CA1168982A (en) | 1984-06-12 |
| IT1157313B (it) | 1987-02-11 |
| FR2510408A1 (fr) | 1983-02-04 |
| DK157977B (da) | 1990-03-12 |
| DK157977C (da) | 1990-08-13 |
| FR2510408B1 (fr) | 1987-02-27 |
| DE3225102C2 (sv) | 1990-05-31 |
| JPS5826821A (ja) | 1983-02-17 |
| NL8202982A (nl) | 1983-02-16 |
| JPH0696039B2 (ja) | 1994-11-30 |
| NL192665B (nl) | 1997-08-01 |
| BE893851A (fr) | 1982-11-16 |
| SE8204064D0 (sv) | 1982-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE459848B (sv) | Vaevnadslim innehaallande faktor xiii, fibrinogen och ett antibiotikum, samt saett foer dess framstaellning | |
| US4650678A (en) | Readily dissolvable lyophilized fibrinogen formulation | |
| KR100345570B1 (ko) | 피브리노겐을 포함하는 안정한 혼합물 | |
| EP0253198B2 (de) | Einkomponenten-Gewebekleber sowie Verfahren zu seiner Herstellung | |
| KR100858830B1 (ko) | 조직 접합제용의 안정화된 단백질 제제 | |
| US5290552A (en) | Surgical adhesive material | |
| KR100276372B1 (ko) | 안정한피브리노겐용액 | |
| US4407787A (en) | Collagenous dressing | |
| US5330974A (en) | Therapeutic fibrinogen compositions | |
| EP0968008B1 (en) | A stabilized mixture comprising fibrinogen | |
| CA2362513C (en) | A method for producing a preparation based on fibrinogen and fibronectin as well as protein compositions obtainable according to this method | |
| EP1393741A1 (de) | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung | |
| SE462613B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av ett vaevnadsbindemedel | |
| US20120156284A1 (en) | Enhanced biological autologous tissue adhesive composition and methods of preparation and use | |
| WO2003028743A1 (en) | Storage-stable fibrinogen solutions | |
| WO2003028654A2 (en) | Storage-stable human fibrinogen solutions | |
| JP2003517888A (ja) | 骨産生製品 | |
| BG62638B1 (bg) | Автоложно фибриново лепило |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8204064-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8204064-3 Format of ref document f/p: F |