KR100345570B1 - 피브리노겐을 포함하는 안정한 혼합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피브리노겐 함유 시료의 안정화된 용액, 특히 피브리노겐, 트란엑삼산 및 아르기닌 또는 리신 또는 아르기닌 및 리신의 혼합물을 포함하는 혈액 플라스마에서 유도한 단백질 용액인 생물학적 활성 성분(BAC), 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 수성 매질내 완충 용액을 형성시키는 물질의 안정화된 용액에 관한다.
Description
본 발명은 피브리노겐을 포함하는 혼합물, 특히 생물학적 활성 성분(BAC)의 안정화된 용액, 성분 A 및 성분 B를 혼합하여 얻을 수 있는 피브린 덩어리 및 성분 A 및 B를 별도로 포함하는 2성분 조직 아교(glue)에 관한다.
피브리노겐을 함유하는 시료는 예를들어 2성분 조직 또는 피브린 아교에서 여러가지 용도로 사용할 수 있다. 생물학적 활성 성분(BAC)은 일반적으로 저온 침전물 플라스마에서 유도된 약 50mg/ml의 피브리노겐을 함유하는 점성 단백질 용액이다. 이러한 BAC는 제WO94/22503호에 기술되어 있다. 바이러스 비활성화 및 농축에 사용하는 절차로 저온 침전물에서 단백질 분해 활성이 증가되므로 항 단백질 분해 제제로 최종 생성물을 안정화시키는 것이 요구된다. 이러한 단백질 분해 효소 몇몇은 자이모겐(zymogen)(전-효소) 형태이고 그 활성은 저온 침전물내 존재하는 소량의 활성화된 효소로 촉진된다. 저온 침전물의 분리시 사용하는 온도 범위는 단백질 분해 효소 전구체의 활성을 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 활성화는 아마도 "캐스케이드" 시퀀스에 의하여 발생하는데 이로써 프로테아제는 전구체 플라스미노겐으로부터 피브리노겐 분해 플라스민을 생성시키고 다른 단백질분해 효소의 전구체 형태를 활성화시킨다. 피브리노겐 분해 및 기타 단백질 분해 활성의 저해는 인자 VIII 및 다른 응고성 및 점착성 단백질의 생분해를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. BAC는 2-6℃에서 하루동안 저장한 후 이미 동시에 응고할 수 있을 것이다. 저온에서 이 과정은 더 느려서 -18℃에서 몇달간 저장한 후 더 이상 처리하지 않은 BAC는 해동후 고체 덩어리를 형성하고 재구성될 수 없다. 정제시키지 않은 저온 침전물에 대하여도 동일한 현상이 관찰되었다.
제조단계 동안, 알루미늄 하이드록사이드 흡착으로 플라스미노겐 및 기타 비타민 K 의존 프로테아제를 제거한다. 그러나 약간의 프로테아제는 최종 생성물에 남아 있다.
임상 조작에 적용할 경우 생성물의 안정한 사용을 위하여 혼합물,특히 BAC 용액에 포함된 피브리노겐을 안정화시키는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 이러한 목적은 피브리노겐, 4-(아미노메틸)싸이클로헥산-카복실산 및 아르기닌, 리신 또는 이들의 조합물을 포함하는 혼합물로 달성된다. 바람직하게는, 이 혼합물은 피브리노겐 용액, 트란엑삼산 (4-(아미노메틸)-싸이클로헥산-카복실산) 및 아르기닌, 리신 또는 이들의 조합물로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 트란엑삼산 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 아르기닌 또는 리신 또는 리신 및 아르기닌의 조합물로 안정화된 생물학적 활성 성분(BAC)의 용액을 포함한다. 임의로, 이 용액은 생물학적 사용 pH 값으로 완충된다. 트란엑삼 산은 과학명이 4(아미노메틸)싸이클로헥산-카복실산인 프로테아제 억제제이다. 본 발명에 따라 글리신을 함유하는 완충액이 바람직하다.
본 발명에서 아르기닌 및 리신은 예를들어 하이드로클로라이드같은 통상적인 염으로 사용할 수 있다. BAC는 바람직하게는 제EP-A-534178에 기술된 바와 같이 작업한 후 농축시킨 저온 침전물에서 얻어진다. 아르기닌은 업계에 치료용 단백질 농축물의 안정화제로 기술되어 왔다. 그러나 트란엑삼 산과 아르기닌 및 리신 조합물이 제공하는 상승 효과는 놀랍다.
BAC 용액내 트란엑삼산의 양은 바람직하게는 약 1-20 중량%이다. 아르기닌 또는 리신 하이드로클로라이드의 양은 바람직하게는 약 0.1-4 중량%이다. 트란엑삼산의 양은 더 바람직하게는 약 5-15 중량%, 특히 바람직하게는 약 8-12 중량%이다. 일반적으로 약 10 중량%를 사용할 수 있다. 아르기닌 또는 리신 하이드로클로라이드의 양은 약 1-3 중량%인 것이 더 바람직하고, 약 2 중량%가 특히 바람직하다.
피브리노겐을 포함하는 시료, 특히 BAC 용액은 바람직하게는 제WO-A-94/22503호에 기슬된 바와 같이 한외여과에 의하여 농축시킨 저온 침전물에서 유도한다. BAC는 바람직하게는 함량 약 15-150mg/ml, 특히 20-80 mg/ml의 피브리노겐을 포함한다. 피브리노겐의 양은 Clauss 방법에 따라 측정할 수 있다(Clauss, A., 'Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens', Acta. Haematol., 17, 237-247, 1957).
농축 저온 침전물에서 유도한 BAC를 사용하는 것이 유리한데 이것은 이러한 분급물이 피브리노겐 외에 사람의 트롬빈과 같은 단백질 분해 효소가 BAC 용액과 접촉할 때 혈액-응고에 중요한 역할을 하는 중요 혈액 성분을 또한 함유하기 때문이다. 중요 성분은 인자 VIII, 인자 XIII, 피브로넥틴, 비트로넥틴, von Willebrand 인자(vMF)등이다.
성분들은 바람직하게는 저온 침전물, 특히 농축 저온 침전물에서 유도된다. 그러나 재조합 방법으로 피브리노겐, 인자 VIII, 인자 XIII, 피브로넥틴, 비트로넥틴, von Willebrand 인자(vMF) 성분을 제조하는 것도 가능하다. 예를들어 인자 VIII에 대한 이러한 제조물은 시판된다.
트란엑삼산 및 아르긴 또는 리신 조합물이 피브리노겐을 함유하는 혼합물, 특히 생물학적 활성 성분(BAC) 용액을 안정화(50% 이상의 피브리노겐 활성을 보존하여 2-6℃에서 최소한 14일간)시키는 것으로 밝혀졌다. 성분들 중 하나만을 사용할 경우 시료는 현저하게 더 불안정하였다.
또한, 놀랍게도 트란엑삼산 및 아르기닌 또는 리신 하이드로클로라이드의 사용은 본 발명에 따라 안정화시킨 BAC에서 얻은 혈액 덩어리의 특성에 역효과를 미치지 않았다. 예를들어 덩어리의 최대 신장율은 각각의 시료를 14일간 유지시킨 후에도 유지되었고 인장력도 거의 같은 수준으로 유지되었다. 또한 BAC내 인자 VIII 활성도 트란엑삼산 및 아르기닌 또는 리신을 가할 경우 부정적인 영향을 받지 않았다.
특히 본 발명 생물학적 활성 성분(BAC)의 안정화된 용액은 2성분 조직 아교의 제조에 적당하다. 본 발명 조직 아교는 예를들어 외과 수술시 심각한 출혈을 피하기 위하여 필요한 환자에 적용할 수 있는 시스템으로 이해한다. 조직 아교는 또한 피브린 아교로 언급되며 기본적으로 자연적인 혈액 응고 캐스케이드와 유사하다. 조직 아교는 외과 수술에 가하기 전의 2성분에서 유도한다. 한 성분은 인간의 트롬빈과 같은 단백질 분해 효소에 노출시 자연적인 혈액 응고물의 기본 물질을 형성하는 중합체인 피브린을 생성시키는 피브리노겐을 함유한다. 외과 수술시 두 성분은 가능한한 빨리 두 성분을 혼합하고 공급선의 차단을 피함으로써 동시에 비워지는 두개의 주사기로 공급한다. 본 발명 용액은 응고성을 잃거나 기계적 특성에 반하지 않고도 피브리노겐 용액을 새로 제조할 필요없이 냉장실에서 -18℃에서 저장할 수 있으므로 피브린 아교를 제고하는 것이 유리한다. 피브리노겐의 활성도는 피브리노겐을 함유하는 용액(BAC)의 적절한 사용이 방해되지 않도록 용액에 다량의 피브리노겐을 가하여 균형을 맞출 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 청구의 범위 제1항 내지 제10항에 기술된 구체예에 따른 용액을 포함하는 성분 A 및 피브리노겐과 반응하여 피브린을 형성할 수 있는 단백질 분해 효소 용액을 포함하는 성분 B를 별도로 포함하는 2 성분 조직 아교이다.
단백질 분해 효소는 바람직하게는 특히 약 2-4,000 IU/ml의 활성을 가지는 인간 트롬빈이다. 트롬빈의 활성은 응고 분석(European Pharmacopoeia)에 따라 측정된다. 당업자는 피브린 아교는 응고성 피브리노겐에 기초한 정의 대신 응고성 단백질의 함량으로 정의할 수 있음을 이해할 것이다.
혼합된 성분 A 및 B의 밸런스 용액을 얻기 위하여 성분 B에 대략 동일한 농도의 트란엑삼산 및 아르기닌을 가하는 것이 유리할 수 있다.
성분 A 및 B는 바람직하게는 동부피의 두 성분을 혼합하여 환자의 각 상처 측부에 도포하는 방식으로 도포한다. 물론, 외과 수술시 뿐만 아니라 출혈을 멈춰야하는 다른 상황에서도 2성분 조직 아교를 사용할 수 있음을 이해할 수 있다. 두 성분은 바람직하게는 1:1의 비로 도포된다.
다음 실시예는 트란엑삼산 및 아르기닌의 조합물을 안정화시키는 이점을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 더 상세히 설명하고자 함이다.
실시예 1
테스트 물질의 제조
막 제조한 시료 800ml에 0.8g의 소듐 아지드(0.1%)를 파우더의 형태로 가하여 박테리아 생장을 억제한다. 시료내 고농도의 피브리노겐은 여과하기 곤란하므로 오염을 방지하기 위하여 세균 발육 저지제가 필요하다.
100ml의 시료 알리코트에 두 고체 성분 혼합물을 가하여 각 테스트 농축물을 제조한다. 10분간 온건하게 교반(멀티포인트 자기 교반 플레이트)하면서 비이커에 트란엑삼산 및 아르기닌-HCl을 가한다. 모든 테스트 조제물을 유사하게 제조하고 완충액 B를 가하여 그 피브리노겐 농도를 50mg/ml로 조절한다.
다시 5분간 교반한 후, 10ml의 실리콘화된 유리병을 5ml의 알리코트로 채운다. 유리병을 모두 동시에 얼리고 사용시까지 -80℃에서 저장한다. 실험 전, 2-6℃의 온도에 둔다(day'0'은 기저시간(base-line time)).
각 그룹에서 두개의 유리병을 포지티브 대조구로서 -80℃에서 유지한다. 모든 실험은 두번 수행하고 유리병은 다음과 같은 안정화제 농축물에 따라 표지한다:
그룹 A: 안정화제 없음 - 유리병 A1-A20
그룹 B: 0% 트란엑삼산 및 2% 아르기닌 모노하이드로클로라이드 - 유리병 B1-B20
그룹 C: 5% 트란엑삼산 및 2% 아르기닌 모노하이드로클로라이드 - 유리병 C1-C20
그룹 D: 10% 트란엑삼산 및 2% 아르기닌 모노하이드로클로라이드 - 유리병 D1-D20
그룹 E: 10% 트란엑삼산 및 0% 아르기닌 모노하이드로클로라이드 - 유리병 E1-E20
그룹 F: 10% 트란엑삼산 및 1% 아르기닌 모노하이드로클로라이드 - 유리병 F1-F20
그룹 G: 10% 트란엑삼산 및 4% 아르기닌 모노하이드로클로라이드 - 유리병 G1-G20
남는 시료는 보유 시료로 두고 필요시 사용한다.
테스트하기 전에 -80℃의 동결시킨 유리병 모두를 37℃에서 15분간 해동하고 2-6℃에 둔다('0'일). 각 그룹에서 두개의 유리병을 0일에 15분간 실온에서 롤링시키고 그 기계적 특성 테스트 및 생물학적 테스트를 수행하고 평가한다. 동일한 절차를 2, 4, 7, 9, 11, 14 및 30일에 반복한다.
기계적인 특성
1,000g의 CHATILLON Force Gauge로 CHATILLON MODEL TCD-200 인장기에서 피브린 아교의 신장율 테스트를 하였다. 컴퓨터 프로그램으로 테이타를 처리하였다.
이 도구는 다양한 제조물과 물질의 탄성, 복원률 및 내구력을 시험하기 위한여 고안된 모터-동력 인장 및 압축 테스터이다.
인장 테스트 기계에 용이하게 부착될 수 있는 형태의 고화된 아교 표준 덩어리를 얻기 위하여 특별 캐스트를 디자인하였다. 이것은 각각 높이 2.5cm의 두개의 원추형 알루미늄 주형으로 이루어진다(도1을 참조하시오). 아교의 액체 성분은 이들이 12.7mm x 5mm의 표준 덩어리로 고화되는 캐스트내로 주입한다.
도1은 고화시까지 액체 아교를 유지하도록 디자인된 특별 캐스트를 예시한다.
이후 캐스트는 인장 테스트 기계에 고정하고 두 캐스트를 분리하여 캐스트내 아교 실린더의 인장력및 신장율을 측정한다.
컴퓨터 프로그램은 0.2초마다 인장력 및 신장율을 모니터한다. 주어진 시간에 두 축(신장율율 대 인장력(g)) 상에 포인트를 그래프식으로 플롯하였다.
테스트 절차
BAC를 함유하는 유리병을 37℃에서 15분간 인큐베이팅한 다음 실온에서 15분간 롤링시켰다. 사용자자 디자인한 알루미늄 캐스트(앞서 기술함)를 0.5ml의 BAC 및 0.5ml의 트롬빈(8IU/ml) 조합 용액으로 채웠다.
캐스트를 실온에서 45분간 남겨두어 아교가 고화되도록 한 다음 게이지 상에올리고 얻어지는 덩어리의 최대 신장율력 및 인장 강도(덩어리를 부수는데 필요한 인장력)를 측정하였다.
수행된 생물학적 테스트
기술한 방법으로 다음 단백질의 안정성을 테스트하였다:
피브리노겐 ㅡ응고 활성:
Cluss의 응고 방법으로 피브리노겐을 양적으로 측정하였음.
실시예 2
실시예 3
실시예 4
Claims (14)
- 피브리노겐, 4-(아미노메틸)-싸이클로헥산-카복실산(트란엑삼산) 및 아르기닌, 리신 또는 이들의 조합물을 포함하는 혼합물로서, 트란엑삼산의 양이 약 1-20 중량%이고, 아르기닌 또는 리신 하이드로클로라이드의 양이 약 0.1-4 중량%의 아르기닌 또는 리신인 혼합물.
- 제1항에 있어서, 피브리노겐, 트란엑삼산 및 아르기닌, 리신 및/또는 이들의 조합물의 용액을 포함하는 혼합물
- 제2항에 있어서, 용액이 피브리노겐, 트란엑삼산 및 아르기닌 또는 리신 또는 아르기닌 및 리신의 혼합물을 포함하는 혈액 플라스마에서 유도한 단백질 용액인 생물학적 활성 성분(BAC), 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 수성 매질내 완충 용액을 형성시키는 물질을 포함하는 혼합물.
- 제2항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 트란엑삼산의 양이 약 5-15 중량%이고, 아르기닌 또는 리신 하이드로클로라이드의 양이 약 1-3 중량%인 혼합물.
- 제3항에 있어서, BAC가 농축 저온 침전물에서 유도되는 혼합물.
- 제3항에 있어서, BAC가 약 15-150mg/ml 함량의 피브리노겐을 포함하는 혼합물.
- 제3항에 있어서, BAC가 인자 VIII, 인자 XIII, 피브로넥틴, 비트로넥틴, von Willebrand 인자(vMF)를 추가로 포함하는 혼합물.
- 제7항에 있어서, 인자 VIII, 인자 XIII, 피브로넥틴, 비트로넥틴, von Willebrand 인자(vMF)을 재조합 방법으로 제조한 혼합물.
- 제3항에 있어서, 완충 용액이 글리신 완충액인 혼합물.
- 청구의 범위 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 용액을 포함하는 성분 A 및 피브리노겐과 반응하여 피브린을 형성할 수 있는 단백질 분해 효소 용액을 포함하는 성분 B를 개별적으로 포함하는 2성분 조직 아교.
- 제10항에 있어서, 성분 B가 Clauss의 방법으로 측정하여 약 2-4,000 IU/ml의 활성을 가지는 인간 트롬빈을 포함하는 2성분 조직 아교.
- 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B가 트란엑삼산 및 아르기닌으로 안정화된 2성분 조직 아교.
- 청구의 범위 제10항의 성분 A 및 성분 B를 적절한 비, 바람직하게는 1:1로 혼합하여 얻을 수 있는 피브린 덩어리.
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CN100345591C (zh) * | 2003-08-01 | 2007-10-31 | 上海新兴医药股份有限公司 | 耐干热处理的速溶冻干纤维蛋白原制剂 |
US7186684B2 (en) * | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
EP2052746B1 (en) * | 2004-10-20 | 2014-11-26 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostat |
US9358318B2 (en) * | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
FR2887883B1 (fr) * | 2005-06-29 | 2007-08-31 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de separation des proteines fibrinogene, facteur xiii et colle biologique d'une fraction plasmatique solubilisee et de preparation de concentres lyophilises desdites proteines |
CA2682173C (en) * | 2007-03-22 | 2015-10-27 | Shinichi Miyagawa | Solid fibrinogen preparation |
EP2011524A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-07 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Fibrin glue with a visualization agent |
EP2034010A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-11 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Compositions suitable for repair and/or treatment of injured spinal tissue |
ES2438491T3 (es) * | 2008-09-22 | 2014-01-17 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Dispositivo implantable que comprende un sustrato pre-recubierto con fibrina estabilizada |
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DK2528631T3 (da) | 2010-01-28 | 2014-09-15 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Fremgangsmåde til forbedret fibrintætning |
IL207586A0 (en) | 2010-08-12 | 2010-12-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | A fibrin based therapeutic preparation and use thereof |
PL2616550T3 (pl) * | 2010-09-15 | 2016-08-31 | Debiopharm Int Sa | Sposób oddzielania cząsteczek lub cząstek docelowych z próbki zawierającej fibrynogen, w tym składniki krwi |
PL3677261T3 (pl) | 2010-09-23 | 2023-10-16 | Leading BioSciences, Inc. | Sposób podawania inhibitorów proteazy serynowej do żołądka |
IL210162A0 (en) | 2010-12-21 | 2011-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals | Viral inactivated platelet extract, use and preparation thereof |
IL213375A0 (en) | 2011-06-05 | 2011-07-31 | Omrix Biopharmaceuticals | Device for spraying fluids in proximity to a surface |
WO2013151725A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | The Regents Of The University Of California | Regenerative sera cells and mesenchymal stem cells |
US10130346B2 (en) | 2012-07-24 | 2018-11-20 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Device and method for the application of a curable fluid composition to a bodily organ |
JP6254187B2 (ja) | 2012-12-20 | 2017-12-27 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドOmrix Biopharmaceuticals Ltd. | ウイルス不活性化生物学的混合物 |
BR112015015703A2 (pt) | 2012-12-30 | 2020-02-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | dispositivo e método para a aplicação de uma composição fluida curável a uma porção de um órgão do corpo |
USD754325S1 (en) | 2013-06-06 | 2016-04-19 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Device of a curable fluid composition to a bodily organ |
IL230150A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing zymogens |
IL230151A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One-component fibrin glue containing a polymerization inhibitor |
AU2015236283B2 (en) | 2014-03-25 | 2020-05-07 | Leading BioSciences, Inc. | Compositions for the treatment of autodigestion |
IL231792A0 (en) | 2014-03-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Device and method for the preparation and administration of one-component fibrin glue |
IL234246A0 (en) | 2014-08-21 | 2014-11-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stabilized thrombin |
BR112017010250A2 (pt) | 2014-11-18 | 2018-01-02 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | aparelho para secagem por aspersão e método de uso do mesmo |
IL235751A0 (en) | 2014-11-18 | 2015-02-26 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | An addition to the spray dryer |
JP6713479B2 (ja) | 2015-02-25 | 2020-06-24 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドOmrix Biopharmaceuticals Ltd. | トロンビン及びその分解ポリペプチドの精製及び定量化方法 |
US10159720B2 (en) | 2015-12-08 | 2018-12-25 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, preparation and uses thereof |
IL242984A0 (en) | 2015-12-08 | 2016-02-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them |
IL242924A0 (en) | 2015-12-03 | 2016-04-21 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Syringe system for storing and mixing two ingredients |
WO2017123653A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Leading BioSciences, Inc. | Compositions and methods for treating and preventing adhesions and ileus |
JP2017176713A (ja) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | テルモ株式会社 | 塗布具 |
IL247821A0 (en) * | 2016-09-14 | 2017-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Adhesive preparations and their use |
CN109081789B (zh) * | 2017-06-13 | 2021-01-01 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰脂肪氨基酸,其合成,活性和应用 |
IL261190A (en) | 2018-08-16 | 2019-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stable liquid preparations of thrombin |
WO2020121289A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Low concentrated protein compositions for preventing tissue adhesion |
IL263679A (en) | 2018-12-12 | 2019-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Kits, methods, and ingredients for preventing tissue adhesion |
CN117940173A (zh) | 2021-09-16 | 2024-04-26 | 爱惜康股份有限公司 | 用于组织道密封的组合物的试剂盒 |
WO2023119277A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Highly soluble fibrinogen compositions |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT359653B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
US5278189A (en) * | 1990-06-04 | 1994-01-11 | Rath Matthias W | Prevention and treatment of occlusive cardiovascular disease with ascorbate and substances that inhibit the binding of lipoprotein (A) |
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