JP3825055B2 - フィブリノーゲンを含む安定化された混合物 - Google Patents
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Description
フィブリノーゲンを含む検体は、様々な応用、例えば、2つの成分組織接着剤又はフィブリン接着剤に使用することができる。生物学的活性成分(BAC)は、フィブリノーゲン、典型的には1ml当たり約50mgの量のフィブリノーゲンを含むタンパク質の粘着性溶液であって、血漿の寒冷沈降反応(cryoprecipitation)により誘導される溶液である。このようなBACは、WO 94/22503に記載されている。ウイルスの不活性化及び濃縮化に使用される手順においては、寒冷沈降物のタンパク分解活性の増加を発生するため、抗タンパク分解性試薬による最終生成物の安定化が必要となる。これらのタンパク分解酵素の幾つかはチモーゲン(前酵素)形態をしており、その活性化は、寒冷沈降物中に存在する微小な量の活性化酵素により促進される。寒冷沈降物の分離において使用される温度範囲においては、タンパク分解酵素の前駆体の活性化が強化されることが発見された。この活性化は、「カスケード(cascade)」配列により行われると思われ、それによりタンパク分解酵素は、プラスミノーゲン前駆体からのフィブリン溶解性プラスミンの生成を含む他のタンパク分解酵素で前駆体形態のものを活性化する。フィブリン溶解及び他のタンパク分解活性の阻害は、因子VIII並びに他の凝固性及び粘着性タンパク質の分解を低減することが分かった。BACは、2から6℃で一日保存した後でも、瞬時に凝固する可能性がある。低温では、この過程はゆっくり進み、−18℃で数ヶ月保存でき、BACは更なる処理なしで融解の後に固体凝固を形成し、再構成されない。同じ現象は、精製されていない寒冷沈降物においても観察された。
生成工程において、プラズミノーゲン及び他のビタミンK依存性タンパク分解酵素は、水酸化アルミニウム吸着によって除去される。しかし、幾つかのタンパク分解酵素は最終生成物に残存する。
臨床外科手術への応用時における生成物の安全な使用を確かなものにするために、混合物、特に、BAC溶液中に含まれるフィブリノーゲンを安定化することが望ましい。
驚くべきことに、この目的は、アルギニン、リジン又はそれらの組み合せに加え、フィブリノーゲン、4-(アミノメチル)シクロヘキサン-カルボン酸を含む混合物により達成される。好ましくは、この混合物は、アルギニン、リジン又はこれらの組み合わせに加え、フィブリノーゲン、トラネキサム酸(4-(アミノメチル)シクロヘキサン-カルボン酸)の溶液とされる。本発明の好ましい態様は、トラネキサム酸、その生理学的に許容可能な塩とアルギニン若しくはリジン又はアルギニン及びリジンの組み合わせとの組み合せにより安定化された生物学的活性成分(BAC)の溶液を含む。溶液は、適宜、生理学的に適合可能なpH値に緩衝される。トラネキサム酸は、科学的名称が4-(アミノメチル)シクロヘキサン-カルボン酸であるタンパク分解酵素阻害剤である。本発明によれば、グリジンを含む緩衝液が好ましい。
本発明では、共通の塩、例えば、塩酸塩としてリジンと同様にアルギニンを使用することができる。BACは、EP-A-534-178に記載されているように処理された濃縮寒冷沈降物から好ましくは得ることができる。アルギニンは、治療用タンパク質濃縮物の安定剤として当該技術において記載されている。しかし、トラネキサム酸とリジンに加え、アルギニンの組み合せにより提供される相乗効果は驚くべきものである。
好ましくは、BAC溶液中のトラネキサム酸の量は、約1から20重量%である。塩酸アルギニン又は塩酸リジンの量は、好ましくは、約0.1から4重量%である。より好ましいのは、トラネキサム酸の量が約5から15重量%であり、特に好ましいのは8から12重量%である。典型的には、約10重量%で使用することができる。塩酸アルギニン又は塩酸リジンの量は、より好ましくは、約1から3重量%であり、特に好ましくは、約2重量%である。
フィブリノーゲンを含む検体、特にBAC溶液は、WO-A-94/22503に記載されている限外濾過により濃縮された寒冷沈降物から好ましくは誘導される。BACは、好ましくは含量約15から150mg/ml、特に20から80mg/mlのフィブリノーゲンを含む。フィブリノーゲンの量は、クラウス(Clauss)法(クラウス、A.、“Gerrinnungsphysiologische Schnellmethods zur Bestimmung des Fibrinogens”、Acta、Haematol.、17、237-247、1957)により測定することができる。
濃縮された寒冷沈降物から誘導されたBACの使用は、このようなフラクションがタンパク分解酵素、例えば、ヒト トロンビンがBAC溶液と接触した時に起こる血液凝固において重要な役目を果たす価値ある血液成分もフィブリノーゲンと共に含んでいるため有利である。価値ある成分は、因子VIII、因子XIII、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フォンビルブラント因子(vWF)等である。
成分は、寒冷沈降物、特に、濃縮された寒冷沈降物から好ましくは誘導される。しかし、フィブリノーゲンの成分である因子VIII、因子XIII、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子(vWF)、ビトロネクチンは、組み替え法により調製することができる。このような調製物、例えば、因子VIIIの調製物は、商業的に入手可能である。
トラネキサム酸とアルギニン又はリジンとの組み合せは、フィブリノーゲンを含む混合物、特に生物学的活性成分であるBAC溶液を安定化することが分かった(2から6℃で少なくとも14日間、フィブリノーゲン活性の少なくとも50%を残存させる)。上記成分の内の1つだけが使用された場合、検体は顕著に不安定である。
更に、トラネキサム酸と塩酸アルギニン又は塩酸リジンの使用は、本発明により安定化されたBACから得られる血液凝固の性質に逆の影響を与えないことは驚くべきことである。例えば、凝固の最大伸長は、それぞれの検体において14日後でも保たれており、張力も同様のレベルで保たれる。更に、BAC中の因子VIII活性はトラネキサム酸とアルギニン又はリジンが添加された時にマイナスの影響を受けない。
特に、本発明の生物学的活性成分BACの安定化された溶液は、2つの成分組織接着剤の調製に良く適している。本発明の組織接着剤は、例えば、外科手術中の激しい出血を防ぐために必要のある患者に適用することができるシステムとして理解されている。この組織接着剤は、フィブリン接着剤としても使用することができ、天然血液凝固架橋(カスケード)に基本的に類似していた。組織接着剤は、外科手術における適用の前に、2つの成分から誘導される。1つの成分は、ヒト トロンビンのようなタンパク分解酵素へさらされると天然血液凝固の基本的な物質を形成するポリマーであるフィブリンを形成するフィブリノーゲンを含む。外科手術中、2つの成分は、例えば、2つの成分をなるべく早く混合し供給経路の閉塞を防ぐことにより同時に空にされる2つの注射器により投与される。フィブリノーゲン溶液は直前に調製する必要はなく、凝固性や顕著な機械的性質を失うことなく-18℃の冷蔵庫で保存することができるため、本発明の溶液は、2つの成分のフィブリン接着剤を調製する場合に有利である。フィブリノーゲン活性の程度は、溶液中のフィブリノーゲンの量を高くすることにより調整することができ、それによって、フィブリノーゲンを含む溶液(BAC)の適当な使用は妨げられない。
従って、本発明の目的(対象)は、成分A及び成分Bを別々に含む2つの成分組織接着剤であって、成分Aは請求項1から10に記載されている態様の溶液を含み、成分Bは、フィブリノーゲン(又はそれぞれBAC)と反応してフィブリンを形成することができるタンパク分解酵素の溶液を含む接着剤である。
タンパク分解酵素は、好ましくはヒトトロンビン、特に、約2から4,000IU/mlの活性を有するものである。トロンビンの活性は、凝固アッセイ(European Pharmacopoeia)によって測定される。フィブリン接着剤は、凝固可能なフィブリノーゲンに基づく決定の代わりに、その凝固性タンパク質の含量により決定されることは当業者に公知である。
混合された成分A及びBの調整された溶液を提供するために、ほぼ同じ濃度のトラネキサム酸及びアルギニンを成分Bに添加することは有利である。
成分A及びBは、好ましくは、2つの成分が同体積で混合されそれぞれの傷の上に適用される方法で応用される。もちろん、2つの成分組織接着剤は、外科手術中だけでなく、出血を止める必要がある場合の他の状況においても使用することができる。2つの成分は、好ましくは1:1の比で用いられる。
以下の実施例は、トラネキサム酸及びアルギニンの安定化する組み合せの利点を例示している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、更に詳細に渡って本発明を説明するものである。
実施例1
試験物質の調製
生産系から検体を受け取った直後に、バクテリアの成長を制御するために、0.8gのアジ化ナトリウム(0.1%)が800mlの検体(バルク(bulk))へ粉末として添加される。検体中の高濃度のフィブリノーゲンは、濾過することが難しいため、静菌薬の添加は汚染を防ぐために必要である。
試験されたそれぞれの濃度は、100mlの検体アリコットへの2つの固体成分混合物の添加により即座に調製される。トラネキサム酸と塩酸アルギニンの添加は、ビーカー中で適度な攪拌(多点磁石攪拌プレート(multipoint magnetic stirring plate))により10分間行われる。試験された全ての処方は並行して調製され、それらのフィブリノーゲン濃度は、緩衝液Bの添加により50mg/mlに調製される。
更に5分間攪拌した後、10mlのシリコン化されたガラスのバイアルは5mlのアリコットにより満たされる。全てのバイアルは即座に冷凍され、-80℃で使用するまで保存される。実験の前に、2から6℃の温度に置かれる(ベースライン時間で0日目)。
それぞれのグループから2つのバイアルが、陽性参照として-80℃で保存される。全ての実験は2回行われ、バイアルは、以下の安定剤濃度により標識される。
グループA: 安定剤なし−バイアル A1−A20
グループB: 0%トラネキサム酸及び2%アルギニンモノ塩酸塩−バイアルB1−B20
グループC: 5%トラネキサム酸及び2%アルギニンモノ塩酸塩−バイアルC1−C20
グループD: 10%トラネキサム酸及び2%アルギニンモノ塩酸塩−バイアルD1−D20
グループE: 10%トラネキサム酸及び0%アルギニンモノ塩酸塩−バイアルE1−E20
グループF: 10%トラネキサム酸及び1%アルギニンモノ塩酸塩−バイアルF1−F20
グループG: 10%トラネキサム酸及び4%アルギニンモノ塩酸塩−バイアルG1−G20
過剰量の検体は保存用検体として取って置かれ、必要に応じて使用される。
試験の前に、全ての-80℃で冷凍されたバイアルは、37℃で15分間解凍され、2から6℃に置かれる(0日目)。それぞれのグループから2つのバイアルが、0日目に室温に15分間置かれ、その機械的性質及び生化学的試験が行われ評価される。同様の手順は、2、4、7、9、11、14及び30日目に繰り返される。
機械的性質
フィブリン接着剤の伸長試験は、張力機械チャティロンモデルTCD-200(CHATILLON MODEL TCD-200)中、チャティロン力ガウス(CHATILLON Force Gauge)1000gで行われた。データはコンピュータープログラムにより処理された。
この機器は、様々な生成物及び物質の弾力、収率パイント(yield pints)及び破壊に必要な力(breaking strength)を試験するために設計されたモーターで運転される張力及び圧縮試験器である。
張力試験器に容易に取り付けられるような形態の固体接着剤の標準凝固を提供するために、特別な構築物(cast)が設計された。これは、それぞれ高さ2.5cmの2つの円錐形アルミニウム鋳型からなり、1つがもう1つの上に置かれている(図1参照)。接着剤の液体成分は構築物へ注入され、12.7mm×5mmの標準凝固に固体化される。
図1は、液体接着剤が固体化するまで入れておくために特別に設計された構築物のイラストである。
構築物は、張力試験器に取り付けられ、構築物中の接着剤シリンダーの弾力及び伸長が2つの構築物を引っ張ることにより測定された。
コンピュータープログラムは、0.2秒毎に張力及び伸長をモニターする。ポイント(points)は、2つの軸(伸長に対する一定時間でのグラム数で表した力)の上にグラフ化される。
試験方法
BACを含むバイアルは37℃で15分間インキュベートされ、その後、室温で15分間回転された。注文して設計されたアルミニウム構築物(前記参照)は、0.5mlのBAC及び0.5mlのトロンビン(8IU/ml)の混合溶液で満たされた。
構築物は接着剤を固体化するために室温で45分間放置され、計器に載せられ、得られた凝固は、最大伸長許容量及び張力(凝固を破壊するために必要な張力)について試験された。
実施された生化学試験
以下のタンパク質は、記載されている方法によりその安定性が試験された。
フィブリノーゲン凝固活性
フィブリノーゲンはクラウス(Clauss)による凝固法により定量的に測定された。
実施例2
凝固の力/mm(傾き)に対するトラネキサム酸及び塩酸アルギニンの様々な濃度の効果
まとめ: アルギニン又はトラネキサム酸を冷凍することにより、凝固の傾きが強化された(安定剤なしの凝固はより強いが、トラネキサム酸は、4から8℃でインキュベートした時に、経時的に凝固の強さを安定化する効果を有する)。
実施例3
凝固可能なフィブリノーゲンの含量に対するトラネキサム酸及び塩酸アルギニンの様々な濃度の効果
まとめ: トラネキサム酸は凝固可能なフィブリノーゲンを安定化する。
実施例4
因子VIII活性に対するトラネキサム酸及び塩酸アルギニンの様々な濃度の効果
まとめ: 冷凍においてアルギニンはFVIIIを安定化し、トラネキサム酸は4から8℃でのインキュベイション中FVIIIを安定化する。
Claims (13)
- アルギニンに加え、フィブリノーゲン、4-(アミノメチル)-シクロヘキサン-カルボン酸(トラネキサム酸)を含み、トラネキサム酸の量が1重量%から20重量%であり、
アルギニンの量が0.1重量%から2重量%の塩酸アルギニンである混合物であって、
フィブリノーゲンが、濃縮された寒冷沈降物から誘導された生物学的活性成分(BAC)の溶液に含まれた状態のものである、前記混合物。 - BACの溶液が、フィブリノーゲンを含む血漿から誘導されるタンパク質溶液である、請求項1に記載の混合物。
- (1)水溶液媒体において緩衝液を形成する物質を更に含み、かつ、
(2)前記トラネキサム酸及びアルギニンを、薬理学的に許容可能な塩として含む、請求項1または2に記載の混合物。 - トラネキサム酸の量が5重量%から15重量%であり、塩酸アルギニンの量が1重量%から2重量%である請求項1〜3のいずれか1項に記載の混合物。
- BACの溶液のフィブリノーゲン含量が15から150mg/mlである請求項1〜4のいずれか1項に記載の混合物。
- BACの溶液が因子VIII、因子XIII、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子(vWF)、ビトロネクチンを更に含む請求項1〜5のいずれか1項に記載の混合物。
- 因子VIII、因子XIII、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子(vWF)、ビトロネクチンは、組み替え法により調製されたものである請求項6に記載の混合物。
- 緩衝液がグリジン緩衝液である請求項3〜7のいずれか1項に記載の混合物。
- 成分A及びBを未混合の状態で含む2成分系組織接着剤であって、
− 成分Aは、請求項1から8のいずれか1項の混合物を含み、
− 成分Bは、フィブリノーゲンと反応した時に、フィブリンを形成することができるタンパク分解酵素の混合物を含む接着剤。 - 成分Bは、クラウス法により測定されたml当たり2から4000国際単位の活性を有するヒトトロンビンを含む請求項9に記載の2成分系組織接着剤。
- 成分Bは、トラネキサム酸及びアルギニンにより安定化される請求項9または10に記載の2成分系組織接着剤。
- 請求項9に記載された成分Aと請求項9に記載された2成分系組織接着剤の成分Bを混合することにより得ることができるフィブリン凝固物。
- 前記成分Aと成分Bとの混合比が、1:1である請求項12に記載のフィブリン凝固物。
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