NL192665C - Tissue adhesive with factor XIII and fibrinogen content. - Google Patents
Tissue adhesive with factor XIII and fibrinogen content. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192665C NL192665C NL8202982A NL8202982A NL192665C NL 192665 C NL192665 C NL 192665C NL 8202982 A NL8202982 A NL 8202982A NL 8202982 A NL8202982 A NL 8202982A NL 192665 C NL192665 C NL 192665C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fibrinogen
- factor xiii
- tissue adhesive
- tissue
- present
- Prior art date
Links
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims description 53
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims description 53
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims description 52
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 title claims description 47
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 title claims description 43
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 title claims description 43
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 18
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 15
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 9
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 claims description 6
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 claims description 4
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 11
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 11
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 10
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 10
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 206010000369 Accident Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 1926651 192665
Weefselkleefstof met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeenTissue adhesive with a content of factor XIII and fibrinogen
De uitvinding betreft een weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen.The invention relates to a tissue adhesive based on human or animal proteins with a content of factor XIII and fibrinogen.
5 Een dergelijke weefselkleefstof is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936, welke op 19 augustus 1980 ter inzage is gelegd. Volgens deze stand van de techniek worden aan een weefselkleefstof de volgende eisen gesteld: a) hoge belastbaarheid van de klevingen respectievelijk wondafdichtingen alsmede veilige en aanhoudende bloedstelping, dat wil zeggen goed hechtingsvermogen van de kleefstof aan het wond- respectievelijk 10 weefselvlak, alsmede hoge inwendige sterkte daarvan; b) regelbare houdbaarheid van de klevingen in het lichaam; c) volkomen resorbeerbaarheid van de kleefstof in de loop van het wondhelingsproces; d) wondhelingsbevorderende eigenschappen.Such a tissue adhesive is known from Dutch patent application 8000936, which was made available for inspection on August 19, 1980. According to this prior art, the following requirements are imposed on a tissue adhesive: a) high load-bearing capacity of the adhesives or wound seals as well as safe and persistent hemostasis, ie good adhesion of the adhesive to the wound or tissue surface, as well as high internal strength thereof; b) adjustable shelf life of the adhesions in the body; c) perfect resorbability of the adhesive during the wound healing process; d) wound healing promoting properties.
Volgens de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 wordt aan deze vereisten voldaan door een 15 weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gedeelte aan factor XIII en fibrinogeen, waarbij 1) de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden van de factor XIII per gram fibrinogeen, ten minste 80 bedraagt, en 2) een plasminogeen-activator-remstof of plasmine-remstof in een hoeveelheid van 20 tot 2000 kallikreïne-20 inactivator eenheden (KIE) per cm3 aanwezig is.According to Dutch patent application 8000936 these requirements are met by a tissue adhesive based on human or animal proteins with a part of factor XIII and fibrinogen, whereby 1) the ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of the factor XIII per gram fibrinogen, is at least 80, and 2) a plasminogen activator inhibitor or plasmin inhibitor is present in an amount of 20 to 2000 kallikrein-20 inactivator units (KIU) per cm 3.
Om de gewenste werking veilig te stellen dient het fibrinogeen in een hoeveelheid van ten minste 70 mg/cm3 aanwezig te zijn. De factor XIII is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van ten minste 7 eenheden/cm3.To ensure the desired effect, the fibrinogen should be present in an amount of at least 70 mg / cm3. The factor XIII is preferably present in an amount of at least 7 units / cm3.
De in de aanhef omschreven weefselkleefstof is eveneens bekend uit de op 19 augustus 1980 ter inzage 25 gelegde Nederlandse octrooiaanvrage 8000935. Volgens deze stand van de techniek wordt aan de hierboven genoemde vereisten voor een weefselkleefstof voldaan door een weefselkleefstof op basis van menselijke of dierlijke eiwitten met een gehalte aan factor XIII en fibrinogeen, waarbij: 1) de weefselkleefstof ten minste 33 gew.% fibrinogeen bevat; 2) de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden van de factor XIII per gram 30 fibrinogeen, ten minste 80 bedraagt; 3) in de eiwitten fibrinogeen en albunime aanwezig zijn in een verhouding (33-90) : (5-40); 4) de weefselkleefstof een plasminogeen-activator-remstof of plasmine-remstof bevat in een hoeveelheid van 250-25000 KIE per gram fibrinogeen, en 5) het preparaat is gelyofiliseerd.The tissue adhesive described in the preamble is also known from Dutch patent application 8000935 filed for inspection on August 19, 1980. According to this prior art, the above-mentioned requirements for a tissue adhesive are met by a tissue adhesive based on human or animal proteins with a content of factor XIII and fibrinogen, wherein: 1) the tissue adhesive contains at least 33 wt% fibrinogen; 2) the ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of the factor XIII per gram of fibrinogen, is at least 80; 3) in the proteins fibrinogen and albunime are present in a ratio (33-90): (5-40); 4) the tissue adhesive contains a plasminogen activator inhibitor or plasmin inhibitor in an amount of 250-25000 KIU per gram of fibrinogen, and 5) the preparation is lyophilized.
35 De uit de Nederlandse octrooiaanvragen 8000935 en 8000936 bekende weefselkleefstoffen hebben, na verknoping met thrombine in aanwezigheid van calciumchloride onder vorming van fibrinestolsels, vrij bevredigende eigenschappen, n.l. een hoge belastbaarheid van de kleving en een goede resorbeerbaarheid. Het is echter gewenst deze preparaten in de zin van een antimicrobiële werkzaamheid te verbeteren.The tissue adhesives known from the Netherlands patent applications 8000935 and 8000936, after cross-linking with thrombin in the presence of calcium chloride to form fibrin clots, have quite satisfactory properties, viz. high adhesion strength and good resorbability. However, it is desirable to improve these preparations in terms of antimicrobial activity.
Het was op zichzelf bekend om antimicrobiële middelen op te nemen in fibrinogeen bevattende 40 samenstellingen. Zo is reeds in het Amerikaanse octrooischrift 2.533.004 alsmede door Fellinger c.s. in het tijdschrift "Der Tuberkulosearzt” (6/11, 1952) voorgesteld, fibronogeenoplossingen van antibiotica te voorzien en deze als wondkleefstof toe te passen, maar deze pas aan het ziekbed te bereiden oplossingen hebben geen toereikende houdbaarheid en belastbaarheid van het daaruit gevormde fibrinestolsel.It was known per se to include antimicrobial agents in fibrinogen containing compositions. For example, it has already been proposed in U.S. Pat. No. 2,533,004 as well as by Fellinger et al. In the journal "Der Tuberkulosearzt" (6/11, 1952) to provide fibronogen solutions with antibiotics and to use them as wound adhesive, but only to apply them to the sick bed. Prepare solutions do not have sufficient shelf life and load capacity of the fibrin clot formed therefrom.
Voorts is uit een artikel van Bosch c.s., Archiv für orthopedische und Unfall-Chirurgie, deel 90 (1977), blz. 45 63-75 bekend, in combinatie met bottransplantaten voor het opvullen van de botdefecten een fibrine-piaksysteem toe te passen, waarbij het fibrine ter plaatse onmiddellijk bij de botholte door een toevoeging van thrombine aan een fibrinogeenoplossing wordt gevormd. Naar behoefte werden daarbij ook handels-combinatiepreparaten van het neomycine in poedervorm toegevoegd.Furthermore, from an article by Bosch et al., Archiv für orthopedische und Unfall-Chirurgie, vol. 90 (1977), pp. 45-63-75, it is known to use a fibrin-piak system in combination with bone grafts for filling the bone defects, whereby the fibrin is formed immediately at the bone cavity by an addition of thrombin to a fibrinogen solution. If necessary, commercial combination preparations of the powdered neomycin were also added.
Verknopen van een antimicrobiële middelen bevattend fibrinogeen met thrombine in aanwezigheid van 50 calciumchloride leidt evenwel tot een sponsachtig fibrinemateriaal. Zo is in de op het werk van Bosch c.s. voortbouwende, op 5 maart 1981 gepubliceerde internationale aanvrage 81/00516 sprake van het mengen van fibrinogeen met gentamycine of tobramycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, waarna het mengsel wordt verknoopt met een calciumronen bevattende thrombine-oplossing. Het fibrinogeen wordt hierbij toegepast in de vorm van een in de handel verkrijgbare weefselkleefstof, die 90 mg fibrinogeen per 55 ml bevat en ongeveer 100 eenheden factor XIII per gram fibrinogeen. Het zo verkregen fibrinemateriaal heeft een sponsachtige structuur en is geschikt voor het behandelen van bacteriële bot-infecties; voor weefselkleving en wondafdichting is het echter niet goed bruikbaar.Cross-linking an antimicrobial agent containing fibrinogen with thrombin in the presence of calcium chloride, however, leads to a spongy fibrin material. For example, in International Application 81/00516, published on March 5, 1981, building on the work of Bosch et al., The mixture of fibrinogen with gentamycin or tobramycin or a physiologically acceptable salt thereof is mentioned, after which the mixture is cross-linked with thrombin containing calciumrons. solution. The fibrinogen is used herein in the form of a commercially available tissue adhesive containing 90 mg of fibrinogen per 55 ml and about 100 units of factor XIII per gram of fibrinogen. The fibrin material thus obtained has a spongy structure and is suitable for treating bacterial bone infections; however, it is not very useful for tissue adhesion and wound sealing.
192665 2192665 2
In het op 11 juni 1981 verschenen Fortschr. Med. 99 (22) beschrijven Ulatowski c.s. op blz. 863-868, na onder meer melding te hebben gemaakt van de door Bosch c.s. bereide sponsachtige fibrinematerialen, de omzetting van een in de handel verkrijgbare weefselkleefstof, die 90 mg fibrinogeen per ml bevat, met een oplossing die onder andere thrombine, calciumchloride, een plasminogeen-activator-remstof, factor XIII en 5 gentamycine sulfaat bevat. De in de thrombine bevattende oplossing opgenomen hoeveelheid factor XIII bedraagt ongeveer 450 eenheden per gram toegepast fibrinogeen. Ook met deze methode wordt een sponsachtig fibrinemateriaal verkregen; het daarin opgenomen antimicrobiële middel blijkt snel naar buiten te diffunderen, zodat slechts een gering depot-effect wordt bereikt.In Fortschr. Med. 99 (22), Ulatowski et al. On pages 863-868, after reporting, inter alia, the spongy fibrin materials prepared by Bosch et al., Describe the conversion of a commercially available tissue adhesive containing 90 mg fibrinogen per ml, with a solution containing, inter alia, thrombin, calcium chloride, a plasminogen activator inhibitor, factor XIII and gentamycin sulfate. The amount of factor XIII included in the thrombin-containing solution is about 450 units per gram of fibrinogen used. A spongy fibrin material is also obtained by this method; the antimicrobial agent contained therein appears to diffuse outwards quickly, so that only a slight depot effect is achieved.
Bij eigen proeven is gebleken, dat bij het in de uit Nederlandse octrooiaanvragen 8000935 en 8000936 10 bekende weefselkleefstoffen opnemen van een antibioticum, de voor een weefselkleefstof gewenste combinatie van eigenschappen, n.l. een hoge belastbaarheid van de kleving en een antimicrobiële activiteit, niet wordt verkregen, maar dat tussen de antibiotica en de factor XIII een ongunstige wisselwerking optreedt, met het gevolg dat het verknopend vermogen van het fibrinogeen sterk terugloopt en het stollingsvermogen ongunstig wordt beïnvloed. Daardoor treedt een geringe sterkte en hechtvermogen van 15 het kleefmiddel op de wond- resp. weefselvlakken op. Een verder nadeel bestaat daarin, dat de afgifte van het antibioticum aan het weefsel te snel plaatsvindt, zodat de vertraging van het antibioticum onvoldoende is om gedurende een lange tijd actief te zijn en een hoge actieve stofafgifte te bereiken.Our own tests have shown that in the inclusion of an antibiotic in tissue adhesives known from Dutch patent applications 8000935 and 8000936, the combination of properties desired for a tissue adhesive, i.e. a high tackability and an antimicrobial activity is not obtained, but that an unfavorable interaction occurs between the antibiotics and factor XIII, with the result that the crosslinking capacity of the fibrinogen decreases sharply and the coagulation capacity is adversely affected. As a result, a low strength and adhesion of the adhesive occurs on the wound or. tissue surfaces. A further drawback consists in that the release of the antibiotic to the tissue takes place too quickly, so that the antibiotic retardation is insufficient to be active for a long time and to achieve a high active substance release.
De uitvinding beoogt deze nadelen en moeilijkheden te vermijden en betreft een weefselkleefstof van menselijke of dierlijke oorsprong, die aan de genoemde combinatie-eigenschappen voldoet en een betere 20 activiteit van het antibioticum garandeert.The object of the invention is to avoid these disadvantages and difficulties and it relates to a tissue adhesive of human or animal origin, which satisfies the said combination properties and guarantees a better activity of the antibiotic.
Aan deze doelstelling wordt volgens de uitvinding voldaan door de in de aanhef genoemde weefselkleefstof, met het kenmerk, dat in het eiwit de verhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden factor XIII per gram fibrinogeen, ten minste 500 bedraagt en dat in de weefselkleefstof een antibioticum aanwezig is in de vorm van een aminoglycoside, een beta-lactam, een polypeptide, een 25 tetracycline, of fosfomycine.According to the invention, this object is met by the tissue adhesive mentioned in the opening paragraph, characterized in that in the protein the ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of factor XIII per gram of fibrinogen, is at least 500 and that in the tissue adhesive an antibiotic is present in the form of an aminoglycoside, a beta-lactam, a polypeptide, a tetracycline, or phosphomycin.
Essentieel voor het bereiken van de voor een weefselkleefstof gewenste eigenschappen is volgens de uitvinding, dat de genoemde relatieve hoeveelheid factor XIII - ten minste 500 eenheden per gram fibrinogeen - aanwezig is in het fibrinogeen bevattende eiwit voordat een verknoping plaatsvindt met behulp van thrombine in aanwezigheid van tweewaardig calcium. Het in de weefselkleefstof op te nemen anti-30 microbiële middel kan naar verkiezing in het fibrinogeen bevattende eiwit worden opgenomen dan wel een bestanddeel zijn van de thrombine en tweewaardig calcium bevattende oplossing die de verknoping bewerkt. Daarentegen is in de internationale aanvrage 81/00516 en in Fortschr. Med. 99 (22), 864-868 (1981) sprake van een eiwit dat ongeveer 100 eenheden factor XIII per gram fibrinogeen bevat. Ook het in Fortschr. Med. 99 (22), 864-868 (1981) beschreven alsnog in de thrombine en tweewaardig calcium 35 bevattende oplossing opnemen van een aanvullende hoeveelheid factor XIII (ongeveer 450 eenheden, berekend op een hoeveelheid aanwezig fibrinogeen van 1 gram) leidt niet tot een voor de toepassing als weefselkleefstof bruikbaar resultaat.Essential to achieving the properties desired for a tissue adhesive, according to the invention, is that said relative amount of factor XIII - at least 500 units per gram of fibrinogen - is present in the fibrinogen-containing protein before cross-linking using thrombin in the presence of divalent calcium. The anti-microbial agent to be incorporated into the tissue adhesive may optionally be incorporated into the fibrinogen-containing protein or be a component of the thrombin and divalent calcium-containing crosslinking solution. On the other hand, in international application 81/00516 and in Fortschr. Med. 99 (22), 864-868 (1981) speak of a protein containing about 100 units of factor XIII per gram of fibrinogen. Also in Fortschr. Med. 99 (22), 864-868 (1981) as yet incorporating an additional amount of factor XIII (about 450 units, based on an amount of 1 gram of fibrinogen present) into the thrombin and divalent calcium-containing solution does not result in a application as tissue adhesive useful result.
De niet verknoopte weefselkleefstof wordt bij voorkeur diepgevroren of gelyofiliseerd bewaard. Gunstig is bij een diepgevroren weefselkleefstof de factor XIII in een hoeveelheid van ten minste 40 eenh/cm3 toe te 40 passen. Volgens een andere uitvoeringsvorm zijn bij een gelyofiliseerde weefselkleefstof ten minste 33 gew.% fibrinogeen aanwezig, waarbij factor XIII in een hoeveelheid van ten minste 170 eenh/g lyofilisaat aanwezig is.Preferably, the uncrosslinked tissue adhesive is stored frozen or lyophilized. It is advantageous to use the factor XIII in an amount of at least 40 unit / cm3 for a frozen tissue adhesive. In another embodiment, at least 33 wt% fibrinogen is present in a lyophilized tissue adhesive, factor XIII being present in an amount of at least 170 h / g lyophilisate.
Doelmatig is voorts een plasmine-remstof, bijvoorbeeld plasminogeen-activator-remstof uit de groep van aprotine, a2-antiplasmine, a2-macroglubine, α,-antitrypsine, €-aminocapronzuur en tranexamzuur aanwezig. 45 Liefst heeft de weefselkleefstof de vorm van een tweecomponentspreparaat, waarbij in de eerste component factor XIII, fibrinogeen en de plasmine-remstof respectievelijk plasminogeen-activator-remstof aanwezig zijn, terwijl in de tweede component het antibioticum, thrombine en tweevaardig calcium vervat zijn.A plasmin inhibitor, for example plasminogen activator inhibitor from the group of aprotin, a2-antiplasmin, a2-macroglubin, α, -antitrypsin, €-aminocaproic acid and tranexamic acid, is expediently also present. Most preferably, the tissue adhesive is in the form of a two-component preparation, the first component of which contains factor XIII, fibrinogen and the plasmin inhibitor, and plasminogen activator inhibitor, respectively, while the second component contains the antibiotic, thrombin and divalent calcium.
Bij voorkeur is het antibioticum in de vorm van een moeilijk oplosbaar derivaat aanwezig. Een variant van 50 deze uitvoeringsvorm bestaat daarin, dat naast het moeilijk oplosbare derivaat ook een goed oplosbaar derivaat wordt gebruikt, eventueel verdeeld over de beide componenten van de weefselkleefstof. Deze uitvoeringsvorm heft het voordeel, dat het goed oplosbare derivaat snel wordt afgegeven en een hoge beginactiviteit garandeert, terwijl het moeilijk oplosbare derivaat een langdurige activiteit doet optreden.Preferably, the antibiotic is in the form of a sparingly soluble derivative. A variant of this embodiment consists in that, in addition to the sparingly soluble derivative, a readily soluble derivative is also used, optionally distributed between the two components of the tissue adhesive. This embodiment has the advantage that the highly soluble derivative is released quickly and guarantees a high initial activity, while the sparingly soluble derivative produces a long-lasting activity.
Een geschikte werkwijze voor het bereiden van de weefselkleefstof volgens de uitvinding bestaat daarin, 55 dat in een fibrinogeenhoudende bloedplasmafractie een concentratieverhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden factor Xlll/g fibrinogeen, van ten minste 500 door een toevoeging van factor XIII wordt ingesteld, waarna het antibioticum wordt toegevoegd en het preparaat wordt diepgevroren of 3 192665 gelyofiliseerd. Volgens een modificatie wordt in een fibrinogeenhoudende bloedplasmafractie een concentratieverhouding van factor XIII tot fibrinogeen, uitgedrukt in eenheden factor Xlll/g fibrinogeen, van ten minste 500 door toevoeging van factor XIII ingesteld, waarna het preparaat wordt diepgevroren of gelyofiliseerd en na ontdooien respectievelijk reconstitueren met een antibioticumhoudende oplossing wordt 5 verenigd. Bij deze uitvoeringsvorm kan het antibioticum na opdooien worden toegevoegd of aan de reconstitutie-oplossing worden toegevoegd. Men moet er evenwel bij deze uitvoeringsvorm op letten, dat een minimale concentratie aan factor XIII niet wordt onderschreden; deze moet steeds boven 40 eenheden/ cm3 liggen.A suitable method for preparing the tissue adhesive according to the invention consists in that in a fibrinogen-containing blood plasma fraction a concentration ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of factor XIII / g fibrinogen, of at least 500 is adjusted by addition of factor XIII after which the antibiotic is added and the preparation is frozen or lyophilized. According to a modification, in a fibrinogen-containing blood plasma fraction, a concentration ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of factor XIII / g fibrinogen, of at least 500 is adjusted by adding factor XIII, after which the preparation is frozen or lyophilized and after thawing or reconstituting with a antibiotic-containing solution is combined. In this embodiment, the antibiotic can be added after thawing or added to the reconstitution solution. However, care should be taken in this embodiment that a minimum concentration of factor XIII is not undercut; it must always be above 40 units / cm3.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm, waarbij de fibrinogeenhoudende bloedplasmafractie met een 10 bufferoplossing wordt gewassen, wordt dit wasproces tot het bereiken van een factor Xlll-concentratie van 200 eenheden factor Xlll/g fibrinogeen uitgevoerd, waarna factor XIII in een hoeveelheid van ten minste 300 eenheden/g fibrinogeen in de vorm van een concentraat of lyofilisaat wordt toegevoegd.According to a preferred embodiment, wherein the fibrinogen-containing blood plasma fraction is washed with a buffer solution, this washing process is carried out until a factor XIII concentration of 200 units of factor XIII / g fibrinogen is reached, after which factor XIII in an amount of at least 300 units / g fibrinogen in the form of a concentrate or lyophilisate is added.
De onderhavige weefselkleefstof respectievelijk een aantal werkwijzen voor het bereiden daarvan, worden in de volgende voorbeelden nader toegelicht.The present tissue adhesive and a number of methods for preparing it are further illustrated in the following examples.
1515
Voorbeeld 1:Example 1:
Uit vers ingevroren menselijk plasma werd door opwarmen op 2°C 100 g cryoprecipitaat verkregen, hetwelk door centrifugeren werd afgescheiden en in een bufferoplossing met daarin Na3-citraat, NaCI, glycine, glucose, aprotinine en heparine bij een pH van 6,5 tweemaal werd gewassen. Het afgescheiden neerslag 20 werd vervolgens in 255 cm3 glycinehoudende bufferoplossing bij een pH van 7,9 opgelost. Vastgesteld werd, dat in deze oplossing een verhouding van factor XIII tot fibrinogeen van 226 eenheden factor Xlll/g fibrinogeen aanwezig was. Voor het instellen van de onderhavig gewenste verhouding van meer dan 500 E/g fibrinogeen werd aan de oplossing een factor Xlll-preparaat in poedervorm met 9000 eenheden toegevoegd, waardoor de concentratieverhouding in de oplossing tot 826 eenheden factor Xlll/g fibrinogeen 25 werd verhoogd. Deze oplossing werd steriel gefiltreerd, daarna werd 1,7 g gentamycine onder steriele voorwaarden toegevoegd en werd het mengsel in eindhouders van 2,5 cm3 afgevuld, diepgevroren en gelyofiliseerd.100 g of cryoprecipitate, which was separated by centrifugation, was obtained from freshly frozen human plasma by warming at 2 ° C, and was mixed twice in a buffer solution containing Na3 citrate, NaCl, glycine, glucose, aprotinin and heparin at a pH of 6.5 crops. The separated precipitate 20 was then dissolved in 255 ml of glycine-containing buffer solution at a pH of 7.9. It was determined that a ratio of factor XIII to fibrinogen of 226 units of factor III / g fibrinogen was present in this solution. To adjust the present desired ratio of more than 500 U / g fibrinogen, a powder factor XIII preparation was added to the solution by 9000 units, increasing the concentration ratio in the solution to 826 units factor XIII / g fibrinogen. This solution was filtered sterile, then 1.7 g of gentamycin was added under sterile conditions and the mixture was filled into 2.5 ml end-containers, frozen and lyophilized.
Voorbeeld 2 30 De bereiding van de weefselkieefstofbasis uit cryoprecipitaat werd op dezelfde wijze uitgevoerd als in voorbeeld 1, met dit verschil, dat na eenmaal wassen het cryoprecipitaatneerslag door verwarmen op 37°C vloeibaar werd gemaakt en 13.600 eenheden factor XIII in poedervorm werden toegevoegd. Daarbij verkreeg men een verhouding van factor XIII tot fibrinogeen van 967 E factor XIII per gram fibrinogeen.Example 2 The preparation of the tissue adhesive base from cryoprecipitate was carried out in the same manner as in Example 1, except that after washing once, the cryoprecipitate precipitate was liquefied by heating at 37 ° C and 13,600 units of factor XIII in powder form were added. A ratio of factor XIII to fibrinogen of 967 U factor XIII per gram of fibrinogen was obtained.
Aan deze oplossing werd als antibioticum 5,67 g 7-[(2-thiënyl)-aceetamido]cefalosporanzuur toege-35 voegd. De aldus verkregen suspensie werd in eindhouders van 1 cm3 afgevuld en diepgevroren. De factor XIII was in het afgevulde preparaat in een hoeveelheid van 87 E/cm3 aanwezig.As an antibiotic, 5.67 g of 7 - [(2-thienyl) -acetamido] cephalosporanic acid was added to this solution. The suspension thus obtained was filled into 1 cm 3 end containers and frozen. Factor XIII was present in the filled preparation in an amount of 87 U / cm3.
De toepassing van de volgens de voorbeelden 1 en 2 bereide weefselkleefstoffen vindt op een gunstige wijze aldus plaats, dat het opgedooide respectievelijk gereconstitueerde mengsel met thrombine en calciumchloride wordt gemengd en op het te verbinden weefsel aangebracht. Het is ook mogelijk, de beide 40 componenten gescheiden op het te verbinden weefsel aan te brengen.The use of the tissue adhesives prepared according to Examples 1 and 2 is advantageously carried out in such a way that the thawed or reconstituted mixture is mixed with thrombin and calcium chloride and applied to the tissue to be joined. It is also possible to apply the two 40 components separately to the tissue to be joined.
Voorbeeld 3Example 3
De werkwijze volgens voorbeeld 1 werd herhaald tot de toevoeging van het antibioticum. Het gewassen neerslag werd na oplossen in de bufferoplossing steriel gefiltreerd, in eindhouders van 2,5 cm3 afgevuld, 45 diepgevroren en gelyofiliseerd, waarmede de eerste component van de onderhavige weefselkleefstof houdbaar werd gemaakt. De tweede component werd vóór toediening uit een oplossing van thrombine (4 NIH eenheden per ml) en calciumchloride (40 mmol per liter) door een toevoeging van 7—[2-thiënyl)— aceetamidojcefalosporanzuur in een hoeveelheid van 30 mg/cm3 bereid.The procedure of Example 1 was repeated until the addition of the antibiotic. The washed precipitate, after dissolving in the buffer solution, was sterile filtered, filled into 2.5 cm 3 end containers, frozen and lyophilized to give the first component of the present tissue adhesive a shelf life. The second component was prepared before administration from a solution of thrombin (4 NIH units per ml) and calcium chloride (40 mmol per liter) by adding 7- [2-thienyl) acetamidojcephalosporanic acid in an amount of 30 mg / cm3.
50 Voorbeeld 450 Example 4
De in voorbeeld 2 weergegeven werkwijze werd herhaald, waarbij na oplossen van het cryoprecipitaatneerslag 1,89 g gentamycine werd toegevoegd, de oplossing in eindhouders van 1 cm3 werd afgevuld en werd diepgevroren. Daarmee heeft men de eerste component van de onderhavige kleefstof in een houdbare vorm in handen. De tweede component met daarin 30 mg 7-[(2-thiënyl)aceetamido]cefalosporanzuur per cm3 van 55 een calciumchloride-thrombine-oplossing (concentraties respectievelijk 40 mmol per liter en 4 NIH eenheden per ml) werd vóór toediening bereid.The procedure shown in Example 2 was repeated, adding 1.89 g of gentamycin after dissolving the cryoprecipitate precipitate, filling the solution into 1 cm 3 end containers and freezing. This provides the first component of the present adhesive in a durable form. The second component containing 30 mg of 7 - [(2-thienyl) acetamido] cephalosporanic acid per ml of a calcium chloride thrombin solution (concentrations 40 mmol per liter and 4 NIH units per ml, respectively) was prepared before administration.
De onderhavige weefselkleefstoffen bezitten een algemene toepasbaarheid voor het naadloos verbinden 192665 4 van menselijk of dierlijk weefsel of orgaandelen, voor het verzorgen van wonden en hete bloedstelpen bij een aanmerkelijk verbeterde antimicrobiële activiteit.The present tissue adhesives have a general utility for seamlessly joining human or animal tissue or organ parts, for the care of wounds and hot blood styps with markedly improved antimicrobial activity.
De verbeterde kleefeigenschappen bij op gelijke wijze verbeterde antimicrobiële activiteit van de onderhavige weefselkleefstoffen blijkt uit de volgende in de vorm van een tabel samengevatte vergelijkings-5 voorbeelden. Hierbij werd de verknopingsgraad van de onderhavige weefselkleefstoffen met een verhoogde factor Xlll/fibrinogeenverhouding vergeleken met de verknopingsgraad die wordt bereikt bij overeenkomstige toepassing van uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 bekende weefselkleefstoffen zonder deze verhoogde factor Xlll/fibrinogeenverhouding, en wel telkens bij toepassing van verschillende antibiotica. De α-verknopingsgraad werd volgens de natriumlaurylsulfaat-polyacrylamide-gelelectroforesemethode bepaald, 10 die aldus werd uitgevoerd, dat na mengen van de weefselkleefstof met een gelijk volume van een oplossing met daarin 40 mol CaCI2 en 15 NIH-eenheden (US National Institute of Health-eenheden) thrombine per cm3, het mengsel bij 37°C werd geïncubeerd. De α-verknopingsgraad werd, na afbreken van de reactie en een reductieve splitsing van de in de proteïne aanwezige disulfidebruggen door een toevoeging van een mengsel van ureum, natriumdodecylsulfaat en β-mercaptoëthanol, via gelelectroforese bepaald. De 15 resultaten staan in deel (a) van de tabel.The improved adhesive properties with similarly improved antimicrobial activity of the present tissue adhesives are evident from the following Table 5 Comparative Examples. Here, the degree of cross-linking of the present tissue adhesives with an increased factor XII / fibrinogen ratio was compared with the degree of cross-linking achieved by corresponding use of tissue adhesives known from Dutch patent application 8000936 without this increased factor III / fibrinogen ratio, each time when different antibiotics are used. The degree of α-crosslinking was determined by the sodium lauryl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis method, which was so carried out that after mixing the tissue adhesive with an equal volume of a solution containing 40 moles of CaCl 2 and 15 NIH units (US National Institute of Health). units) thrombin per cm 3, the mixture was incubated at 37 ° C. The degree of α-cross-linking was determined by gel electrophoresis after the reaction was terminated and a reductive cleavage of the disulfide bridges present in the protein by the addition of a mixture of urea, sodium dodecyl sulfate and β-mercaptoethanol. The 15 results are shown in part (a) of the table.
Verder werd in een thrombelastograaf de sterkte van fibrinestolsels van een onderhavige weefselkleefstof vergeleken met die van een uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 bekende weefselkleefstof, waarbij aan de weefselkleefstof gentamycine als antibioticum werd toegevoegd. De resultaten staan in deel (b) van de tabel.Furthermore, in a thrombel elastograph, the strength of fibrin clots of a present tissue adhesive was compared with that of a tissue adhesive known from Dutch patent application 8000936, wherein gentamycin was added as antibiotic to the tissue adhesive. The results are shown in part (b) of the table.
20 Tenslotte bevat de tabel in deel (c) scheursterktevergelijkingscijfers van een onderhavige weefselkleefstof met een uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8000936 bekende, bij toepassing met gentamycine als antibioticum.Finally, the table in part (c) contains tear strength comparison figures of a present tissue adhesive with a known from Dutch patent application 8000936, when used with gentamycin as an antibiotic.
(A) FIBRINE-VERKNOPING (BIJ 37°C NA 60 MIN.) 25 --- toegevoegd onderhavige weefselkleefstof met bekende weefselkleefstof zonder antibioticum verhoogd factor Xlll-gehalte (>500 E/g verhoogd factor Xlll-gehalte(A) FIBRINE CROSS-LINKING (AT 37 ° C AFTER 60 MIN.) 25 --- added present tissue adhesive with known tissue adhesive without antibiotic increased factor Xlll content (> 500 U / g increased factor Xlll content
Fbg.) 30 gentamycine 70% 30% nenomycine 41% 21% fosfomycine 47% 24% azlocilline 66% 42% 35 doxicyline 65% 26% cefoxitine 54% 44% (B) STERKTE VAN FIBRINESTOLSELS IN EEN TROMBELASTOGRAAF (37°C/60 MIN); ELASTICITEITS- MODULUS.Fbg.) 30 gentamycin 70% 30% nenomycin 41% 21% phosphomycin 47% 24% azlocillin 66% 42% 35 doxicyline 65% 26% cefoxitin 54% 44% (B) STRENGTH OF FIBRIN CLOTS IN A THUMB DRUM (37 ° C / 60 MIN); ELASTICITY MODULUS.
40 _ gentamycine 1150 426 SCHEURSTERKTE IN G/CM2 (37°C/30 MIN).40 _ gentamycin 1150 426 TEAR STRENGTH IN G / CM2 (37 ° C / 30 MIN).
45 gentamycine 1283 99945 gentamycin 1283 999
Verder werd een proef uitgevoerd met betrekking tot de antibiotica-afgifte uit de volgens voorbeeld 4 bereide weefselkleefstof. In een in vitro proef was na 72 uren reeds 85% van het gentamycine uit een met deze 50 kleefstof bereid fibrinestolsel afgegeven. Na 96 uren werd geen afgifte van gentamycine meer vastgesteld, terwijl het 7-[(2-thiënyl)aceetamido]cefalosporanzuur nog na 8 dagen aantoonbaar was.Furthermore, a test was performed with respect to the antibiotic release from the tissue adhesive prepared according to Example 4. In an in vitro test, 85% of the gentamycin had already been released from a fibrin clot prepared with this 50 adhesive after 72 hours. No release of gentamycin was observed after 96 hours, while 7 - [(2-thienyl) acetamido] cephalosporanic acid was detectable after 8 days.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0333781A AT369990B (en) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE |
| AT333781 | 1981-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202982A NL8202982A (en) | 1983-02-16 |
| NL192665B NL192665B (en) | 1997-08-01 |
| NL192665C true NL192665C (en) | 1997-12-02 |
Family
ID=3548998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202982A NL192665C (en) | 1981-07-28 | 1982-07-23 | Tissue adhesive with factor XIII and fibrinogen content. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0696039B2 (en) |
| AR (1) | AR227252A1 (en) |
| AT (1) | AT369990B (en) |
| BE (1) | BE893851A (en) |
| CA (1) | CA1168982A (en) |
| CH (1) | CH659187B (en) |
| DE (1) | DE3225102A1 (en) |
| DK (1) | DK157977C (en) |
| ES (1) | ES514441A0 (en) |
| FR (1) | FR2510408B1 (en) |
| GB (1) | GB2102811B (en) |
| IT (1) | IT1157313B (en) |
| NL (1) | NL192665C (en) |
| SE (1) | SE459848B (en) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06102628B2 (en) * | 1984-03-27 | 1994-12-14 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | Tissue adhesive manufacturing method |
| JPS6185304A (en) * | 1984-10-01 | 1986-04-30 | Green Cross Corp:The | Auxiliary for dental treatment |
| DE3622642A1 (en) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | ONE-COMPONENT TISSUE ADHESIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| AT397203B (en) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | FABRIC ADHESIVE |
| US4837379A (en) * | 1988-06-02 | 1989-06-06 | Organogenesis Inc. | Fibrin-collagen tissue equivalents and methods for preparation thereof |
| NZ229385A (en) * | 1989-06-01 | 1992-02-25 | Life Technologies Inc | Treatment of processed fish product (surimi) with alpha-2-macroglobulin to neutralise alkaline proteases in the fish |
| IT1243180B (en) * | 1990-07-31 | 1994-05-24 | Nunzio Rapisarda | USE OF PHOSPHOMYCIN AND ITS SALTS AS A TOPICAL CICATRIZING AGENT |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| US7229959B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-06-12 | The American National Red Cross | Supplemented fibrin matrix delivery systems |
| US6197325B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6117425A (en) * | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| AU4566893A (en) * | 1992-07-18 | 1994-02-14 | Opperbas Holding B.V. | A two component fibrin-glue composition for improving in vitro fertilization |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| EP0696201B2 (en) † | 1993-03-12 | 2012-09-19 | The American National Red Cross | Supplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6019993A (en) * | 1993-03-30 | 2000-02-01 | Omrix Biopharmaceuticals S.A. | Virus-inactivated 2-component fibrin glue |
| DE19521324C1 (en) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Tissue adhesive and use thereof as a hemostatic |
| DE19617369A1 (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Storage-stable fibrinogen preparations |
| AT406120B (en) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | TISSUE ADHESIVE |
| AT407484B (en) | 1997-11-12 | 2001-03-26 | Bio Prod & Bio Eng Ag | MEDICINES FOR PROMOTING Wound Healing |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| JP4660048B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-30 | シーエスエル、リミテッド | Separation of fibrinogen from plasma protease |
| US6506365B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-01-14 | Baxter Aktiengesellschaft | Fibrin/fibrinogen binding conjugate |
| IL144446A0 (en) * | 2001-07-19 | 2002-05-23 | Prochon Biotech Ltd | Plasma protein matrices and methods for their preparation |
| CA2498212C (en) | 2002-09-10 | 2012-07-17 | American National Red Cross | Multi-layered hemostatic dressing comprising thrombin and fibrinogen |
| US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
| US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
| JP2008510476A (en) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Purification of factor XIII polypeptide from biological material |
| US20090319045A1 (en) | 2004-10-12 | 2009-12-24 | Truncale Katherine G | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
| US7837740B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
| WO2006056575A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Zymogenetics, Inc. | Purification of recombinant human factor xiii |
| US7815926B2 (en) | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
| WO2007035778A2 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Histogenics Corporation | Cell-support matrix and a method for preparation thereof |
| WO2008019129A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Solid dressing for treating wounded tissue |
| US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
| US20090075891A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-03-19 | Macphee Martin | Methods and dressings for sealing internal injuries |
| US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
| US20230210958A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Baxter International Inc. | Fibrinogen and thrombin solutions for a fibrin sealant and fibrin sealant kit |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359652B (en) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE |
| AT359653B (en) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE |
| WO1981000516A1 (en) * | 1979-08-31 | 1981-03-05 | Merck Patent Gmbh | Gel containing fibrine and antibiotic for treating infected bones and preparation process thereof |
-
1981
- 1981-07-28 AT AT0333781A patent/AT369990B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-01 SE SE8204064A patent/SE459848B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 DK DK300682A patent/DK157977C/en active
- 1982-07-05 DE DE19823225102 patent/DE3225102A1/en active Granted
- 1982-07-05 CH CH409482A patent/CH659187B/de unknown
- 1982-07-06 GB GB08219500A patent/GB2102811B/en not_active Expired
- 1982-07-13 CA CA000407154A patent/CA1168982A/en not_active Expired
- 1982-07-16 BE BE0/208601A patent/BE893851A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-21 AR AR290039A patent/AR227252A1/en active
- 1982-07-22 JP JP57126829A patent/JPH0696039B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-23 NL NL8202982A patent/NL192665C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 FR FR8212918A patent/FR2510408B1/en not_active Expired
- 1982-07-27 IT IT22595/82A patent/IT1157313B/en active
- 1982-07-27 ES ES514441A patent/ES514441A0/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT369990B (en) | 1983-02-25 |
| NL192665B (en) | 1997-08-01 |
| SE459848B (en) | 1989-08-14 |
| GB2102811B (en) | 1985-01-30 |
| IT1157313B (en) | 1987-02-11 |
| ES8306023A1 (en) | 1983-05-01 |
| NL8202982A (en) | 1983-02-16 |
| JPS5826821A (en) | 1983-02-17 |
| JPH0696039B2 (en) | 1994-11-30 |
| DK157977C (en) | 1990-08-13 |
| FR2510408A1 (en) | 1983-02-04 |
| ES514441A0 (en) | 1983-05-01 |
| GB2102811A (en) | 1983-02-09 |
| DE3225102A1 (en) | 1983-02-17 |
| SE8204064D0 (en) | 1982-07-01 |
| CA1168982A (en) | 1984-06-12 |
| IT8222595A0 (en) | 1982-07-27 |
| CH659187B (en) | 1987-01-15 |
| DE3225102C2 (en) | 1990-05-31 |
| DK157977B (en) | 1990-03-12 |
| SE8204064L (en) | 1983-01-29 |
| FR2510408B1 (en) | 1987-02-27 |
| AR227252A1 (en) | 1982-09-30 |
| ATA333781A (en) | 1982-07-15 |
| DK300682A (en) | 1983-01-29 |
| BE893851A (en) | 1982-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192665C (en) | Tissue adhesive with factor XIII and fibrinogen content. | |
| US9717820B2 (en) | Procoagulant peptides and their derivatives and uses therefor | |
| US5290552A (en) | Surgical adhesive material | |
| CA2295247C (en) | Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen | |
| CA2851332C (en) | Hemostatic compositions | |
| CA2111193C (en) | Tissue treatment composition comprising fibrin or fibrinogen and biodegradable and biocompatible polymer | |
| US5595735A (en) | Hemostatic thrombin paste composition | |
| US4407787A (en) | Collagenous dressing | |
| US20050118156A1 (en) | Storage-stable fibrin sealant | |
| CA2351544C (en) | Stabilised protein preparations for a tissue adhesive | |
| US5330974A (en) | Therapeutic fibrinogen compositions | |
| JP4824906B2 (en) | Stable liquid fibrinogen formulation | |
| US20060148698A1 (en) | Storage-stable fibrinogen solutions | |
| JPS5838216A (en) | Condensed blood plasma derivative | |
| US20120156284A1 (en) | Enhanced biological autologous tissue adhesive composition and methods of preparation and use | |
| JP2005505581A (en) | Storage stable human fibrinogen solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: IMMUNO AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020723 |