FR2510408A1

FR2510408A1 - FABRIC GLUE

Info

Publication number: FR2510408A1
Application number: FR8212918A
Authority: FR
Inventors: Heinz Redl; Thomas Seelich; Yendra Linnau
Original assignee: Immuno AG; Immuno AG fuer Chemisch Medizinische Produkte
Current assignee: Oesterreichisches Institut fuer Haemoderivate
Priority date: 1981-07-28
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1983-02-04
Also published as: ATA333781A; DE3225102C2; CH659187B; DK157977B; AT369990B; FR2510408B1; DE3225102A1; JPH0696039B2; NL192665B; NL8202982A; SE459848B; DK300682A; GB2102811B; GB2102811A; SE8204064D0; ES8306023A1; IT8222595A0; AR227252A1; JPS5826821A; CA1168982A

Abstract

COLLE POUR TISSUS CONGELEE OU LYOPHILISEE A BASE DE PROTEINES HUMAINES OU ANIMALES, CONTENANT DU FACTEUR XIII, DU FIBRINOGENE ET UN ANTIBIOTIQUE, OU LE RAPPORT DU FACTEUR XIII AU FIBRINOGENE ATTEINT AU MOINS 500 UNITES DE FACTEUR XIIIG DE FIBRINOGENE, L'ANTIBIOTIQUE ETANT CHOISI PARMI LES AMINOGLYCOSIDES, LES BETALACTAMES, LES POLYPEPTIDES ET LES TETRACYCLINES. LA COLLE PEUT AUSSI CONTENIR UN INHIBITEUR DE PLASMINE OU UN ACTIVATEUR-INHIBITEUR DE PLASMINOGENE.FROZEN OR LYOPHILIZED TISSUE ADHESIVE BASED ON HUMAN OR ANIMAL PROTEINS, CONTAINING FACTOR XIII, FIBRINOGEN AND AN ANTIBIOTIC, OR THE RATIO OF FACTOR XIII TO FIBRINOGEN IS AT LEAST 500 UNITS OF FACTOR XIIIG OF FIBRINO CHANOGEN AND ANTIBIOTIC AMINOGLYCOSIDES, BETALACTAMES, POLYPEPTIDES AND TETRACYCLINES. THE GLUE MAY ALSO CONTAIN A PLASMINE INHIBITOR OR A PLASMINOGEN ACTIVATOR-INHIBITOR.

Description

La présente invention concerne une colle pour tissus, à base de protéinesThe present invention relates to a protein glue for fabrics.

humaines ou animales, ayant une certaine teneur en facteur XIII, en fibrinogène et en un antibiotique L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'une telle colle. Par les brevets autrichiens Nos 359 652 et 359 653, on connalt déjà des procédés de préparation d'une colle pour tissus, possédant une certaine teneur Human or animal, having a certain factor XIII, fibrinogen and antibiotic content The invention also relates to a process for the preparation of such an adhesive. By the Austrian patents Nos. 359 652 and 359 653, processes for the preparation of an adhesive for fabrics having a certain content are already known.

en fibrinogène et en facteur XIII, conformément aux- fibrinogen and factor XIII, in accordance with-

quels on réalise des rapports de concentration détermi- which specific concentration ratios are produced

nés en facteur XIII vis-à-vis du fibrinogène et éven- born in factor XIII against fibrinogen and even

tuellement de l'albumine et les préparations sont congelées ou lyophilisées Ces préparations possédaient, albumin and preparations are frozen or lyophilized These preparations had,

pour l'essentiel, des propriétés satisfaisantes, à sa- for the most part, satisfactory properties,

voir une solidité ou résistance des collages élevées ainsi qu'une bonne résorbabilité; cependant, il est souhaitable d'améliorer ces préparations dans le sens see a high bond strength or resistance as well as good resorbability; however, it is desirable to improve these preparations in the sense

d'une activité antimicrobienne.antimicrobial activity.

Il est vrai que l'on a déjà proposé, dans le 2 D brevet des Etats-Unis d'Amérique No 2 533 004, tout comme par Fellinger et autres dans le périodique '' Der It is true that we have already proposed, in the 2 D patent of the United States of America No 2,533,004, just as by Fellinger and others in the periodical '' Der

Tuberkulosearzt'' ( 6/11, 1952),d'ajouter des antibio- Tuberkulosearzt '' (6/11, 1952), to add antibiotics

tiques à des solutions de fibrinogène pour les utiliser ticks to fibrinogen solutions for use

ensuite comme colles de plaies; cependant, ces solu- then as wound adhesives; however, these solu-

tions à préparer seulement au lit du malade n'assurent only to be prepared at the bedside

ni stabilité, ni solidité suffisantes au coagulum fi- neither sufficient stability nor solidity in the coagulum fi-

brineux qui en est formé.which is formed.

Au surplus, par un travail de Bbsch et coll, "Archiv fur orthopâdische und Unfall-Chirurgie", volume 90 ( 1977), pages 63 à 75, il est connu, en relation avec les greffes osseuses destinées à la recharge de défaillances osseuses, d'utiliser un système de colle In addition, through a work by Bbsch et al, "Archiv fur orthopâdische und Unfall-Chirurgie", volume 90 (1977), pages 63 to 75, it is known, in relation to bone grafts intended for the recharging of bone failures, to use an adhesive system

à la fibrine, conformément auquel la fibrine est trans- fibrin, according to which fibrin is trans-

formée à l'endroit voulu, immédiatement au trou osseux, formed at the desired location, immediately at the bone hole,

en une solution de fibrinogène par addition de thrombine. into a fibrinogen solution by adding thrombin.

Selon les besoins, on ajoute aussi des préparations de combinaison de la néomycine disponibles dans le commerce, sous forme de poudre Finalement, conformément à la demande PCT 80/00083, on a proposé la préparation d'un gel de fi- If necessary, commercially available neomycin combination preparations are also added, in powder form. Finally, in accordance with PCT application 80/00083, the preparation of a gel has been proposed.

brinogène(antibiotique pour laquelle on utilise un mé- brinogen (antibiotic for which a drug is used

lange à préparer au lit du malade d'un cryoprécipité Diaper to prepare in bed for a cryoprecipitate patient

avec la tobramycine et la gentamycine comme anti- with tobramycin and gentamycin as an anti

biotique. Selon les recherches propres-effectuées par la demanderesse, on a constaté que les colles pour tissus décrites et connues, qui contiennent du fibrinogène, du facteur XIII et un antibiotique, ne possèdent pas la biotic. According to the applicant's own research, it has been found that the described and known tissue adhesives, which contain fibrinogen, factor XIII and an antibiotic, do not have the

combinaison souhaitée de propriétés, à savoir une so- desired combination of properties, namely a so-

lidité ou résistance élevée des collages et une acti- high bonding strength or resistance and

vité antimicrobienne, mais qu'au contraire, entre les antibiotiques et le facteur XIII se produit une interaction désavantageuse avec pour résultat que la antimicrobial activity, but on the contrary, between antibiotics and factor XIII there is a disadvantageous interaction with the result that

capacité de réticulation du fibrinogène diminue forte- fibrinogen crosslinking capacity decreases sharply-

ment et que la capacité de coagulation s'en trouve dé- and the coagulation capacity is thereby

favorablement influencée Par conséquent, on assiste à une moindre solidité et à une plus faible adhésivité favorably influenced Consequently, we are witnessing a less solidity and a lower adhesiveness

de la colle aux surfaces des plaies ou des tissus. glue to wound or tissue surfaces.

Un autre inconvénient des préparations connues réside dans le fait que la fourniture de l'antibiotique au tissu s'effectue trop rapidement, si bien que le retardement de l'antibiotique ne suffit pas pour lui Another disadvantage of the known preparations lies in the fact that the supply of the antibiotic to the tissue is carried out too quickly, so that the delay of the antibiotic is not sufficient for it

permettre d'agir pendant une longue période et d'obte- allow to act for a long time and obtain

nir une fourniture importante de substance active. to supply a large supply of active substance.

La présente invention a pour objet d'obvier à ces inconvénients et difficultés et se propose de The object of the present invention is to overcome these drawbacks and difficulties and proposes to

mettre au point une colle pour tissus d'origine hu- develop a glue for original fabrics

maine ou animale, qui possède la combinaison de pro- maine or animal, which has the combination of pro-

priétés susmentionnée et qui garantisse simultanément abovementioned properties and which simultaneously guarantees

une meilleure activité de l'antibiotique. better activity of the antibiotic.

On parvient à résoudre le problème qui était à la base de la présente invention par une colle pour tissus de la nature définie dans le préambule, o le rapport du facteur XIII au fibrinogène, exprimé en unités du facteur XIII par g de fibrinogène, atteint au moins 500 et o la colle contient un antibiotique choisi dans le groupe formé par les aminoglycosides, The problem which was the basis of the present invention can be solved by means of a tissue adhesive of the nature defined in the preamble, o the ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of factor XIII per g of fibrinogen, reached at minus 500 and where the glue contains an antibiotic chosen from the group formed by aminoglycosides,

les b 9 talactames, les polypeptides et les tétracyclines. b 9 talactams, polypeptides and tetracyclines.

Une colle pour tissus congelée contient avanta- A frozen tissue glue contains before-

geusement le facteur XIII en une proportion d'au moins factor XIII in a proportion of at least

unités/ml.units / ml.

Selon une autre forme de réalisation de l'inven- According to another embodiment of the invention

tion, une colle pour tissus lyophilisée contient au moins 33 % en poids de fibrinogène, le facteur XIII y étant présent en une proportion d'au moins 170 unités/g tion, a lyophilized tissue adhesive contains at least 33% by weight of fibrinogen, factor XIII being present in a proportion of at least 170 units / g

de lyophilisat.lyophilisate.

La préparation suivant l'invention contient avan- The preparation according to the invention contains before-

tageusement encore un inhibiteur de plasmine ou un activateur-inhibiteur de plasminogène choisi dans le again, a plasmin inhibitor or a plasminogen activator-inhibitor chosen from the

groupe formé par l'aprotinine, l'2-antiplasmine, l'72- group formed by aprotinin, 2-antiplasmin, 72-

macroglobuline, l'a 1-antitrypsine, l'acide c-amino- macroglobulin, a 1-antitrypsin, c-amino acid

caprolque et l'acide tranexamique.caprolque and tranexamic acid.

La colle pour tissus se présente avantageusement The glue for fabrics is advantageously presented

sous forme de préparation à deux composants, o le pre- as a two-component preparation, where the pre-

mier composant contient le facteur XIII, le fibrinogène et l'inhibiteur de plasmine ou l'activateur-inhibiteur de plasminogène, cependant que le second composant contient l'antibiotique,dela thrombine et du calcium bivalent. L'antibiotique se présente avantageusement sous la forme d'un dérivé difficilement soluble Selon une variante de cette forme de réalisation, on utilise, en The first component contains factor XIII, fibrinogen and the plasmin inhibitor or activator-inhibitor of plasminogen, while the second component contains the antibiotic, thrombin and bivalent calcium. The antibiotic advantageously takes the form of a sparingly soluble derivative. According to a variant of this embodiment,

plus du dérivé difficilement soluble, également un dé- more of the sparingly soluble derivative, also a

rivé facilement soluble, éventuellement réparti dans les deux composants de la colle pour tissus Cette forme riveted easily soluble, possibly distributed in the two components of the glue for fabrics This form

de réalisation présente l'avantage de délivrer rapide- advantage of delivering fast-

ment le dérivé facilement soluble et de garantir ainsi ment the easily soluble derivative and thereby guarantee

une activité d'amorce élevée, tandis que le dérivé dif- high priming activity, while the derivative differs

ficilement soluble veille à l'activité de longue durée. readily soluble ensures long-term activity.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une colle pour tissus, conformément à une variante duquel on règle, dans une fraction de plasma The subject of the invention is also a process for the preparation of a fabric adhesive, in accordance with a variant which is regulated, in a plasma fraction.

sanguin contenant du fibrinogène, un rapport de con- containing fibrinogen, a report of

centration du facteur XIII au fibrinogène, exprimé en unités du facteur XIII/g de fibrinogène, à une valeur d'au moins 500, par l'addition de facteur XIII, puis on ajoute l'antibiotique et on congèle ou lyophilise centering of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of factor XIII / g of fibrinogen, to a value of at least 500, by the addition of factor XIII, then the antibiotic is added and the mixture is frozen or lyophilized

la préparation.the preparation.

Selon une autre variante, on règle dans une frac- According to another variant, one adjusts in a frac-

tion de plasma sanguin contenant du fibrinogène, un tion of blood plasma containing fibrinogen, a

rapport de concentration du facteur XIII au fibrino- factor XIII to fibrin concentration ratio

gène, exprimé en unités du facteur XIII/g de fibrino- gene, expressed in units of factor XIII / g of fibrino-

gène, à une valeur d'au moins 500 par l'addition de gene, to a value of at least 500 by the addition of

facteur XIII, puis on congèle ou on lyophilise la pré- factor XIII, then freeze or freeze-dry the pre-

paration que l'on réunit, après décongélation ou re- paration which is collected after thawing or

constitution, à une solution contenant un antibiotique. constitution, to a solution containing an antibiotic.

Conformément à cette dernière forme de réalisation, on peut ajouter l'antibiotique après la décongélation ou à la solution de reconstitution Cependant, il faut prêter attention, lors de la mise en oeuvre de cette dernière forme de réalisation, de ne pas rester en dessous d'une In accordance with this latter embodiment, the antibiotic can be added after thawing or to the reconstitution solution. However, care must be taken when implementing this latter embodiment not to remain below 'a

concentration en facteur XIII minimale; cette der- minimum factor XIII concentration; this last-

nière sera supérieure à 40 unités/ml. will be greater than 40 units / ml.

Selon une forme de réalisation préférée de l'in- According to a preferred embodiment of the in-

vention, conformément à laquelle la fraction de plasma sanguin contenant le fibrinogène est lavée à l'aide vention, according to which the fraction of blood plasma containing fibrinogen is washed using

d'une solution tampon, on poursuit le processus de la- of a buffer solution, the process of

vage jusqu'à l'obtention d'une concentration en facteur XIII de 200 unités de facteur XIII/g de fibrinogène, 345 puis on ajoute du facteur XIII en une proportion d'au moins 300 unités/g de fibrinogène sous la forme d'un vage until a factor XIII concentration of 200 units of factor XIII / g of fibrinogen is obtained, 345 then factor XIII is added in a proportion of at least 300 units / g of fibrinogen in the form of a

concentré ou d'un lyophilisat.concentrated or lyophilisate.

La colle pour tissus conforme à l'invention et The fabric adhesive according to the invention and

le procédé de préparation de cette colle seront à uré- the process for preparing this glue will be

sent plus amplement détaillés dans les exemples non li- feels more fully detailed in the non-binding examples

mitatifs qui suivent.mitatives that follow.

Exemple 1Example 1

On a obtenu un cryoprécipité ( 100 g) à partir de plasma frais humain congelé,par chauffage à 20 C, on l'a séparé par centrifugation et on l'a lavé à deux reprises dans une solution tampon contenant du citrate Cryoprecipitate (100 g) was obtained from fresh frozen human plasma by heating to 20 ° C., separated by centrifugation and washed twice in a buffer solution containing citrate.

trisodique, du Na Cl, de la glycine, du glucose, de l'a- trisodium, Na Cl, glycine, glucose, a-

protinine et de l'héparine, à un p H de 6,5 et on a dissous le précipité séparé dans une solution tampon contenant de la glycine ( 255 ml) à un p H de 7,9 On a constaté que cette solution présentait un rapport du facteur XIII au fibrinogène de 226 unités de facteur XIII/g de fibrinogène Pour l'installation du rapport souhaité conforme à l'invention supérieur à plus de 500 unités/g de fibrinogène, on a additionné la solution de 9000 unités d'une préparation de facteur XIII sous forme pulvérulente, de manière à renforcer le rapport protinin and heparin at a p H of 6.5 and the separated precipitate was dissolved in a buffer solution containing glycine (255 ml) at a p H of 7.9 This solution was found to have a factor XIII to fibrinogen ratio of 226 units of factor XIII / g of fibrinogen For the installation of the desired ratio according to the invention greater than more than 500 units / g of fibrinogen, the solution of 9000 units was added to a preparation of factor XIII in powder form, so as to strengthen the ratio

de concentration de la solution à 826 unités de fac- of concentration of the solution to 826 units of fac-

teur XIII /g de fibrinogène On a stérilement filtré XIII content / g fibrinogen Was sterile filtered

cette solution, on y a ensuite ajouté 1,7 g de genta- this solution, we then added 1.7 g of genta-

mycine dans des conditions stériles, on a introduit ce mycine under sterile conditions, we introduced this

mélange dans son récipient final ( 2,5 ml),on l'a con- mixture in its final container (2.5 ml), it has been

gelé et lyophilisé.frozen and lyophilized.

Exemple 2Example 2

On a entrepris la préparation de la base de colle pour tissus constituée du cryoprécipité,d'une manière identique à celle décrite à l'exemple 1, à la seule différence qu'après un seul lavage, on a liquéfié le précipité de cryoprécipité par chauffage jusqu'à 37 C et que l'on a ajouté 13 600 unités de facteur XIII sous The preparation of the glue base for fabrics consisting of the cryoprecipitate was undertaken, in a manner identical to that described in Example 1, with the only difference that after a single washing, the cryoprecipitate precipitate was liquefied by heating. up to 37 C and that 13,600 units of factor XIII were added under

forme de poudre On a ainsi obtenu un rapport du fac- powder form We thus obtained a report of the fac-

teur XIII au fibrinogène de 967 unités de facteur XIII/g 967 units of factor XIII / g fibrinogen XIII

de fibrinogène.fibrinogen.

On a incorporé 5,67 g d'acide 7-f (thiényl)-( 2)- 5.67 g of 7-f (thienyl) acid was incorporated - (2) -

acétamido_ 7-céphalosporanique à la solution, à titre d'antibiotique On a introduit la suspension obtenue dans son récipient final ( 1 ml) et on l'a congelée Le acetamido_ 7-cephalosporanic solution, as an antibiotic The suspension obtained is introduced into its final container (1 ml) and frozen.

facteur XIII était présent en une proportion de 87 uni- factor XIII was present in a proportion of 87 uni-

tés /ml dans la préparation introduite dans le récipient teas / ml in the preparation introduced into the container

final.final.

L'application des colles pour tissus préparées Application of glues for prepared fabrics

conformément aux exemples 1 et 2 s'effectue avantageu- according to examples 1 and 2 is advantageously carried out

sement en mélangeant le mélange décongelé ou reconstitué by mixing the thawed or reconstituted mixture

à de la thrombine et du chlorure de calcium et en l'ap- to thrombin and calcium chloride and

pliquant sur les tissus à relier Il est également pos- pleating on the fabrics to be connected It is also pos-

sible d'appliquer les deux constituants séparés sur le likely to apply the two separate components to the

tissu à relier ou à charger.fabric to bind or load.

Exemple 3Example 3

On a répété le mode opératoire décrit à l'exem- The procedure described in example was repeated.

ple 1 jusqu'à l'addition de l'antibiotique On a sté- ple 1 until the addition of the antibiotic

rilement filtré le précipité lavé après dissolution dans la solution tampon, on en a rempli le récipient final ( 2,5 ml), puis on a procédé à la congélation et à la The washed precipitate is filtered well after dissolving in the buffer solution, the final container (2.5 ml) is filled, then the freezing and

lyophilisation, de manière à rendre le premier compo- lyophilization, so as to make the first compound

sant de la colle pour tissus suivant l'invention conser- sant glue for fabrics according to the invention

vable On a préparé le second composant,avant l'appli- vable We prepared the second component before applying

cation,à partir d'une solution de thrombine et de chlo- cation, from a solution of thrombin and chlo-

rure de calcium par l'addition d'acide 7-(-(thiényl)-( 2)- calcium rure by the addition of acid 7 - (- (thienyl) - (2) -

acétamido_ 7-céphalosporanique ( 30 mg/ml) acetamido_ 7-cephalosporanic (30 mg / ml)

Exemple 4Example 4

ple 2, en ajoutant 1,89 g de gentamycine après disso- ple 2, adding 1.89 g of gentamycin after dissolving

lution du précipité de cryoprécipité pour ensuite in- launch of the cryoprecipitate precipitate and then in-

troduire la solution dans le récipient final ( 1 ml) et la congeler On obtient ainsi le premier composant de add the solution to the final container (1 ml) and freeze it The first component of

la colle suivant l'invention sous une forme conservable. the adhesive according to the invention in a conservable form.

Le second composant, contenant 30 mg d'acide 7-gthié- The second component, containing 30 mg of 7-gthie- acid

nyl)-( 2)-acétamido_ 7-céphalosporanique par ml d'une solution de chlorure de calcium -thrombine fut préparé avant l'application. Au lieu de l'aprotinine ajoutée dans les exemples 1 à 4, on peut aussi utiliser, à titre d'inhibiteur de plasmine ou d'activateur-inhibiteur de plasminogène, nyl) - (2) -acetamido_ 7-cephalosporanique per ml of a solution of calcium chloride -thrombin was prepared before the application. Instead of the aprotinin added in Examples 1 to 4, it is also possible to use, as plasmin inhibitor or plasminogen activator-inhibitor,

un ou plusieurs des composés qui suivent: a 2-antiplas- one or more of the following compounds: a 2-antiplas-

mine, a 2-macroglobuline, a 1-antitrypsine, acide ú- mine, has 2-macroglobulin, has 1-antitrypsin, acid ú-

aminocapro Ique et acide tranexamique. aminocapro Ique and tranexamic acid.

Les colles pour tissus préparées conformément à la présente invention possèdent une utilité générale Fabric adhesives prepared in accordance with the present invention have general utility

pour la réunion sans couture de tissus humains ou ani- for seamless assembly of human or animal tissue

maux ou de parties d'organes pour le pansement des ailments or parts of organs for the dressing of

plaies et l'hémostase, avec une activité antimicro- wounds and hemostasis, with antimicrobial activity

bienne essentiellement améliorée.essentially improved.

Les propriétés d'adhésion améliorées pour une activité antimicrobienne également améliorée des colles pour tissus conformes à l'invention ressortent des exemples comparatifs suivants, résumés sous forme de tableau; pour la réalisation de ces essais, on a comparé le degré de réticulation des colles pour tissus The improved adhesion properties for also improved antimicrobial activity of the tissue adhesives according to the invention appear from the following comparative examples, summarized in table form; to carry out these tests, the degree of crosslinking of tissue adhesives was compared

conformes à l'invention, à rapport facteur XIII/fibri- in accordance with the invention, with factor XIII / fibri- ratio

nogène augmenté, au degré de réticulation de colles pour tissus connues, sans rapport facteur XIII/fibrinogène accru, en utilisant dans chaque cas des antibiotiques différents Le degré de réticulation a a été déterminé selon le procédé d'électrophorèse à travers gel de M O polyacrylamide (SDS)-laurylsulfate de sodium, réalisé increased nogen, to the degree of crosslinking of adhesives for known tissues, without increased factor XIII / fibrinogen ratio, using in each case different antibiotics The degree of crosslinking has been determined according to the electrophoresis process using polyacrylamide MO gel (SDS) ) -sodium lauryl sulfate, produced

de manière à incuber à 37 O C le mélange obtenu par mé- so as to incubate at 37 ° C. the mixture obtained by

lange de la colle pour tissus au même volume d'une so- cloth glue with the same volume of a so-

lution contenant 40 gmoles de Ca C 12 et 15 unités de NIH lution containing 40 gmoles of Ca C 12 and 15 units of NIH

(US National Institute of Health) de thrombine par ml. (US National Institute of Health) thrombin per ml.

On détermine le degré de réticulation a après l'arrêt The degree of crosslinking a is determined after stopping

Z 510408Z 510408

de la réaction et la scission réductrice des ponts de disulfure contenus dans les protéines par addition d'un of the reaction and the reductive cleavage of the disulfide bridges contained in proteins by addition of a

mélange d'urée, de dodécylsulfate de sodium et de $- mixture of urea, sodium dodecyl sulfate and $ -

mercaptoéthanol par électrophorèse à travers gel. mercaptoethanol by gel electrophoresis.

Dans une autre partie du tableau, on compare In another part of the table, we compare

la résistance ou solidité du caillot dans le thrombo- the resistance or solidity of the clot in the thrombo-

élastographe d'une colle pour tissus suivant l'invention à celle d'une colle pour tissus connue, l'antibiotique elastograph of a fabric adhesive according to the invention to that of a known fabric adhesive, the antibiotic

utilisé étant la gentamycine.used being gentamycin.

Finalement, le tableau contient des valeurs com- Finally, the table contains values

paratives de la résistance à la déchirure ou à la rup- of tear resistance or breakage resistance

ture d'une colle pour tissus suivant l'invention; à celle d'une colle connue, en se servant de gentamycine of an adhesive for fabrics according to the invention; to that of a known glue, using gentamycin

comme antibiotique.as an antibiotic.

Réticulation a de la fibrine (à 37 C après 60 mn) Antibiotique Colle pour tissus Colle pour tissus ajouté suivant l'inven sans teneur en tion avec teneur facteur XIII en facteur XIII accrue accrue> 500 U/g fbg Gentamycine 70 % 30 % Néomycine 41 % 21 % Phosphomycine 47 % 24 % Azlocilline 66 % 42 % Doxycycline 65 % 26 % Céfoxitine 54 % 44 % -0 Résistance du caillot dans thromboélastographe le ( 37 C 60 mn) e= module d'élasticité Gentamycine 1150 426 Résistance à la rupture en g/cm 2 ( 47 C-ZO mn) Gentamycine I Finalement, on a encore entrepris la réalisation Crosslinking with fibrin (at 37 ° C. after 60 min) Antibiotic Glue for tissue Glue for tissue added according to the invention without content with increased factor XIII factor XIII content increased> 500 U / g fbg Gentamycin 70% 30% Neomycin 41% 21% Phosphomycin 47% 24% Azlocillin 66% 42% Doxycycline 65% 26% Cefoxitin 54% 44% -0 Resistance of the clot in thromboelastograph on (37 C 60 min) e = modulus of elasticity Gentamycin 1150 426 Resistance to break in g / cm 2 (47 C-ZO min) Gentamycin I Finally, we started to carry out

d'un exemple comparatif concernant la libération d'an- of a comparative example concerning the release of an-

tibiotique par une colle pour tissus préparée conformé- tibiotic with tissue glue prepared in accordance

ment au procédé décrit dans l'exemple 4, conformément auquel, au cours d'un essai in vitro,, déjà 85 % de ment to the process described in Example 4, according to which, during an in vitro test, already 85% of

la gentamycine étaient libérés après 72 heures à par- gentamycin were released after 72 hours from

tir du caillot préparé avec cette colle Après 96 heu- shot of the clot prepared with this glue After 96 hours

res, on n'a plus constaté de libération de gentamycine, res, no more release of gentamycin has been observed,

tandis que l'on pouvait encore déceler de l'acide 7- while we could still detect acid 7-

(-(thiényl)-( 2)-acétamido_ 7-céphalosporanique après (- (thienyl) - (2) -acetamido_ 7-cephalosporanique after

une durée de 8 jours.a duration of 8 days.

Claims

1. Glue for frozen or lyophilized tissue, based on human or animal proteins, containing

factor XIII, fibrinogen and an antibiotic, charac-

that the ratio of factor XIII to fibri-

nogen, expressed in units of factor XIII per g of fi-

brinogenic, reaches at least 500, and in that it contains an antibiotic chosen from the group formed

by aminoglycosides, beta-lactams, poly-

peptides and tetracyclines.

2. Glue for frozen tissue according to the re-

vendication 1, characterized in that it contains the

factor XIII in a proportion of at least 40 units / ml.

X. Glue for lyophilized tissue according to claim 1, characterized in that it contains at least 33% by weight of fibrinogen, factor XIII being present in a proportion of at least 170 units / g

lyophilisate.

4. Glue for frozen or lyophilized tissue according to claim 1, characterized in that it additionally contains a plasmin inhibitor or a plasminogen activator-inhibitor, chosen from

group formed by aprotinin, a 2-antiplasmin, a 2-

macroglobulin, a 1-antitrypsin, c-amino acid

caproic and tranexamic acid.

5. Glue for fabrics according to any one

of claims 1 to 4, characterized in that it is

present as a two-component preparation, o the first component contains factor XIII, the

D O fibrinogen and the plasmin inhibitor or activator-

plasminogen inhibitor, while the second compound

health contains antibiotic, thrombin and bivalent calcium. 6. Glue for frozen or lyophilized tissue

$ 5 according to any one of the preceding claims,

characterized in that the antibiotic is present there

in the form of a sparingly soluble derivative.

7. Method for preparing an adhesive for

tissues based on human or animal proteins,

before any of claims 1 to 6,

containing factor XIII, fibrinogen, a plasmin inhibitor or a plasminogen activator-inhibitor and an antibiotic chosen from the group formed by aminoglycosides, bftalactams, polypeptides and tetracyclines, characterized in that,

in a fraction of blood plasma containing fibri-

nogen, a concentration ratio of factor XIII to

fibrinogen, expressed in units of factor XIII / g of fi-

brinogen, at least 500, by the addition of factor XIII, in that the antibiotic is then added and finally the freezing or

lyophilization of the preparation.

8. Modified embodiment of the method according to claim 7, characterized in that a concentration ratio of factor XIII to fibrinogen, expressed in units of factor XIII / is established in a fraction of blood plasma containing fibrinogen. g

fibrinogen, at least 500, by the addition of fac-

XIII, in that the freezing is then carried out

tion or lyophilization of the preparation which is then combined after thawing or reconstitution, to

an antibiotic solution.

9.-Process according to any one of the claims

cations 7 and 8, according to which the plas-

3 O my blood containing fibrinogen using a solu-

buffer, characterized in that the pro-

washing stops until a concentration is obtained

factor XIII of 200 units of factor XIII / g of

fibrinogen, then factor XIII is added in a quan-

at least 300 units / g of fibrinogen, under the

as a concentrate or lyophilisate.