CN1795843A

CN1795843A - 零级释放的药物控释系统

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Publication number: CN1795843A
Application number: CN 200410093522
Authority: CN
Inventors: 方君平; 方禹声
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-12-24
Filing date: 2004-12-24
Publication date: 2006-07-05

Abstract

本发明涉及一种药物控释系统，包括内芯和包衣，所述的包衣两端处带有开口，所述的内芯由分散在可腐蚀的聚合物基质或可腐蚀的聚合物的混合物基质中的生物活性物质构成，其中活性物质占所述内芯总量的0.1－99.9％重量。所述的药物控释系统能以零级或接近零级的速率释放，从而使治疗效应最大化，同时又使与超治疗浓度产生的毒副作用最小。本发明也涉及该药物控释系统的制备方法。

Description

零级释放的药物控释系统

(1)技术领域

本发明涉及一种药物控释系统，具体地说，本发明涉及一种能以零级释放或接近零级释放的药物控释系统。

(2)背景技术

为了改进速释药物的治疗安全性和治疗效应，业已开发出各种缓释剂型。这些剂型通过多剂速释药剂使血药浓度多次达到峰值和最低值。但是，这些缓释制剂不能体内的大多数时段里给出理想的零级释放。零级释放药物使以均匀的速率释放药物，因此使体内的血药浓度保持恒定。这可使治疗效应最大化，同时又使与超治疗浓度产生的毒副作用最小。

现有技术中已知有如下的药物缓释系统：

膜包衣的珠：通过将药物微小的珠封入半渗透膜可制得缓释药物，该类缓释药物与体液接触时，体液通过半透膜渗入药珠，从而使药物溶出。溶于体液(水)的药物溶液然后通过膜向外扩散。药物的扩散速率依据在珠中的药物浓度而定。随着药物浓度的下降，药物通过膜扩散的速率也下降。该释放速率是1级释放速率，或是随着时间呈指数形式的下降。

人们试图克服该缓释药物的缺陷，但迄今为止没有成功的报道。也有专利试图通过使用各种聚合物和聚合物混合物来改善药物的释放，但这些努力都没有得到与时间无关的释放速率，这主要是由于尽管使用了各种聚合物和聚合物混合物，但Fickian扩散类型的释放还是占有主导。

基质类型的释放：基质类型的释放系统主要由细分散于整体基质中的活性剂构成。

业已报道，含有均匀分散药物的腐蚀性聚合物的平板可达到零级释放。但是其释放动力学依赖与系统的几何形状。对于球形基质，该系统不能给出零级释放。

对于均匀分散于非腐蚀性基质中的药物来说，其释放速率与时间的平方根成正比(Higuchi动力学)。一些研究侧重于在片剂中使用水性凝胶。

贮库装置：在该方法中，活性剂均匀地分散在合适的载体中，并包封在膜中，只要活性剂超过渗透液体中的最大浓度，即可跨膜保持恒定的热力学活性，进行零级释放。当活性物质释放完毕，活性剂完全溶于液体，其活性随着释放速率指数级地降低而下降。

渗透装置：Alza公司业已申请了通过渗透力来零级释放药物的专利。来自周边揭示的水扩散到片剂芯并溶出药物。药物溶液不通过单一通道膜扩散。事实上，它像泵一样，在渗透力的作用下，片剂中的溶液通过激光钻出的孔漏出。在60-70％药物释放前释放速率是零级释放，随后释放速率下降。Alza的技术可用于片剂，但不能用于微胶囊化的珠，因为这会很昂贵，在微球上精确地激光钻孔也是很难的技术。

这样，除了药库装置外，还没有报道其它零级释放的药物。药库和渗透装置所能达到的是接近零级释放。但是，由于其构造的复杂性，它们不能广泛用于控释制剂的制造业中。

虽然药学工业中有相当新的技术，但热熔挤出业已显现，并革新了许多不同的剂型和系统的生产。它可用于速释剂型和缓释剂型，包括颗粒剂、丸剂和片剂，其在生产供药物输递和伤口护理的薄膜中也有许多优点。热熔挤出技术相比于传统的方法有许多优点：加工得到最终产物的时间更短、更有效；由于加工中不需要溶剂加上还有再循环使用的可能性，故对环境有利；对病人的药物输递效应增加。

(3)发明内容

本发明的一个目的是提供一种新颖的控释或缓释药物系统，它以零级或接近零级的速率释放药物。

本发明的另一个目的是提供所述药物系统的制备方法。

本发明的目的是通过下列构思来实现的：一种药物控释系统，包括内芯和包衣，所述的包衣两端处带有开口，所述的内芯由分散在可腐蚀的聚合物基质或可腐蚀的聚合物的混合物基质中的生物活性物质构成，其中活性物质占所述内芯总量的0.1-99.9％重量。

本发明旨在开发出聚合的腐蚀控释制剂来释放任何生物活性物质，它通过控制芯基质的表面积和腐蚀方式/速度来控制芯中的生物活性物质从两端开口溶出的速度，只要腐蚀相对于溶出来说是决定速率的主要因素，其中的生物活性物质即可以零级或接近零级的速率释放。

本发明药物控释系统中的内芯包含药学上、杀虫学上、除草学上或肥料学上的生物活性物质。可例举的药物为阿莫西林、盐酸丁氨苯丙酮、盐酸西替利嗪、环丙沙星、克拉霉素、非洛地平、格列吡嗪、内酯衍生物、洛伐他汀、甲福明、哌醋甲酯、吗啡、硝苯地平、盐酸帕罗西汀、司他夫定、酒石酸托特罗定、盐酸文拉法辛。

内芯可为各种几何形状，但优选的形状是圆柱形。

所述的内芯中优选地还含有增塑剂，以便于聚合物基质的挤出加工。

内芯中所述的生物活性物质是该技术领域人员公知的物质，可根据各自的需要和所针对的情况，根据常规的实践来选取的可用挤出或注模方式制备的任何已知的药物、杀虫剂、肥料等。优选的是，生物活性物质在芯中的负载浓度为0-80％。

其中所述聚合物基质可以生物可腐蚀地、均匀地分散生物活性物质。所述聚合物的类型、级别(或粘度)及用量决定了腐蚀的方式和速度。内芯中所述的聚合物的例子包括，但不限于，聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸类聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多缩水甘油醚；聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丙烯、聚环氧丙烷、聚季铵盐、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯类衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamines)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素的聚羧甲酯钠盐、有机硅-聚环氧烯烃镶嵌共聚物或其它蜡样物质等。

所述的包衣中的聚合物是水不能渗透的、非溶胀性聚合物包衣材料或聚合物混合物，它们可为生物可降解的或非生物可降解的聚合物。可例举的聚合物例子为聚乙烯、乙基纤维素、、聚丙烯酸类聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多缩水甘油醚；聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丙烯、聚环氧丙烷、聚季铵盐、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯类衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物(Poloxamines)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素的聚羧甲酯钠盐、有机硅-聚环氧烯烃镶嵌共聚物或其它蜡样物质等。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述的药物控释系统是管状的，其长度为1-50mm，优选的是1.0cm；其两端具有开口，所述的开口的直径为0.1-10mm，优选的是2，3，4，5或6mm；包衣的厚度为0.05-5mm。在一个特别优选的技术方案中，所述管状系统的总直径是1.0cm，长度是1.0cm。

本发明还涉及所述药物控释系统的制备方法，包括：

(a)使上述的内芯聚合物与生物活性物质混合，形成均匀的固体分散内芯；

(b)通过涂覆、共挤出或注模在步骤(a)所得的内芯上形成包衣，所述内芯的两端未被包覆。

在一个优选的实施方案中，外包衣和基质芯同时共挤出，基质芯不一定需要热熔融。

(4)附图说明

图1是由于内芯和管状外部包衣构成的生物活性物质控释系统的示意图。

图2是显示由内柱芯和管状外部聚合包衣层构成的特定控释系统释放生物活性物质机理的示意图。

图3是管状药物控释系统的剖面图。

图4A和4B是本发明实施例1的药物控释系统的溶出试验结果示意图。

(5)具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明。

实施例1

该实施例中，药物包埋在PEG中，其外层包衣是乙基纤维素(Ethylcellulose)细管。

对内芯中各种PEG聚合物与活性药物混合的混合物的本发明药物控释系统进行评估。在本实施例中，将活性物质阿昔洛韦(Acyclovir)与PEG 8000或PEG 20000混合，其中活性物质占总重量的5％重量，然后放入不同直径的圆柱形的模子中，加热，结果得到三种内芯，即3.6mm(L)、3.2mm(M)和2.4mm(L)。用标准的溶出方法(根据USP II)对该三种药剂进行测定，其药物的溶出结果如图4A和4B所示，它们显示，对于PEG 8,000的药剂，释药在3小时里呈线性，对于PEG20,000，释药在6小时里呈线性。包埋在PEG 8000中的药物制剂的药物释放率为80-90％，包埋在PEG 20000中的药物制剂的药物释放率为30-40％。

实施例2

该实施例中，药物包埋在PEG中，其外层包衣是乙基纤维素(Ethylcellulose)细管

该实施例评估的药物控释制剂包含PEG与丙烯环氧乙烷聚合物的聚甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RSPO)的聚合物混合物，其各自的配比如下，其溶出试验的方法与实施例1的相同：

PEG	Eudragit RSPO	负载的药物	相关性
PEG	Eudragit RSPO	负载的药物	相关性	PEG 20,000	5％	2％	0.9847
PEG 8,000	5％	20％	0.9174	PEG 20,000	5％	2％	0.9847
PEG 8,000	5％	20％	0.9174	PEG 8,000	15％	2％	0.9027
PEG 20,000	15％	20％	0.8614	PEG 8,000	15％	2％	0.9027

从上表可见，在溶出介质中释放的药物与时间呈线性关系(相关性＞0.85)。

Claims

1.一种药物控释系统，包括内芯和包衣，所述的包衣两端处带有开口，所述的内芯由分散在可腐蚀的聚合物基质或可腐蚀的聚合物的混合物基质中的生物活性物质构成，其中活性物质占所述内芯总量的0.1-99.9％重量。

2.根据权利要求1所述的药物控释系统，其中所述的生物活性物质选自药学上、杀虫学上、除草学上或肥料学上可接受的生物活性物质。

3.根据权利要求2所述的药物控释系统，其中所述的内芯是圆柱形。

4.根据权利要求2所述的药物控释系统，其中所述的内芯还含有增塑剂。

5.根据权利要求2所述的药物控释系统，其中所述聚合物基质选自聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸类聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多缩水甘油醚；聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丙烯、聚环氧丙烷、聚季铵盐、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯类衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素的聚羧甲酯钠盐、有机硅-聚环氧烯烃镶嵌共聚物。

6.根据权利要求1所述的药物控释制剂，其中所述包衣中的聚合物是水不能渗透的、非溶胀性聚合物包衣材料或聚合物混合物

7.根据权利要求6所述的药物控释制剂，其中所述的聚合物选自聚乙烯、乙基纤维素、、聚丙烯酸类聚合物、聚丙烯酰胺、聚氨酯或聚氨醚、聚丁烯、聚氯三氟乙烯、聚乙烯、多缩水甘油醚；聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丙烯、聚环氧丙烷、聚季铵盐、聚山梨酸酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚乙二醇或其醚、酯类衍生物、聚甲基丙烯酸或其酯、乙二胺的聚氧乙烯或聚氧丙烯嵌段共聚物、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素的聚羧甲酯钠盐、有机硅-聚环氧烯烃镶共聚物。

8.根据权利要求1所述的药物控释制剂，其中所述的药物控释系统是管状的，其长度为1-20mm，其两端具有开口，所述的开口的直径为0.5-10mm，包衣的厚度为0.5-5mm。

9.如权利要求1所述的药物控释制剂的制备方法，包括：

(a)使所述的可腐蚀的聚合物基质与所述的生物活性物质混合，形成均匀的固体分散内芯；

(b)通过涂覆、共挤出或注模在步骤(a)所得的内芯上形成包衣，所述内芯的两端未被包覆，形成开口。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，外包衣和基质芯同时共挤出，内芯不经热熔融。