CN1738599A - 控制药物与其它活性化合物给药的粘膜粘着性可侵蚀药物递送器具 - Google Patents
控制药物与其它活性化合物给药的粘膜粘着性可侵蚀药物递送器具 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及分层的药物递送器具，用于药物或其它活性化合物对粘膜表面给药。该器具也可以单独使用，无需掺入治疗剂。本发明的器具由水溶性粘着层、非粘着性生物可侵蚀的背衬层和在任一层或两层中的一种或多种药物(如果需要的话)组成。一旦涂敷，该器具粘着于粘膜表面，提供对处置部位的保护和局限性药物递送。“驻留时间”是器具在完全侵蚀前停留在粘膜表面上的时间长度，通过调整背衬层能够容易地调节该时间。
Description
发明领域
本发明涉及生物可侵蚀的药物载体器具，它粘着于粘膜表面，用于药物或其它活性化合物的局限性和全身性控制递送和/或下面的处置部位的保护。
发明背景
机体组织、疾病和伤口的局限性处置要求给以特定的药物，并且在处置部位维持治疗上有效的时间。湿润粘膜表面的局部处置已经是成问题的，因为在能对下面的表面发挥适当的治疗作用之前，天然体液能够迅速洗去局部涂敷的活性化合物。在口腔中，唾液——粘膜组织的自然更替——和进食、说话与饮水行为仅是限制多种药物载体器具有用性的问题中的一些。
已经开发了凝胶剂、糊剂、片剂和膜剂作为生物粘着性载体，它们是本领域熟知的。不过，这些类型产品不表现有效的和患者可接受的粘膜处置用药物递送器具所需的全部主要特征。重要的特征包括水可侵蚀性、容易处理与涂敷于处置部位、因最小异物感而舒适、迅速粘着、驻留时间长以保护处置部位和/或递送药物或其它活性化合物、以及借助递送器具在处置部位上的自然侵蚀或溶解而容易从下面的粘膜表面上除去。
尤其用于口腔粘膜的生物粘着性凝胶是本领域已知的。例如，美国专利No.5,192,802描述了一种生物粘着性牙用凝胶，由羧甲基纤维素钠和黄原胶的混合物组成。这种凝胶组合物可以在口疮、热病性疱疹和痔疮的治疗中具有潜在的用途。不过，这些类型凝胶系统的驻留时间有限，因为体液——例如唾液——将快速从处置部位上洗去凝胶。美国专利Nos.5,314,915、5,298,258和5,642,749中所述的其它生物粘着性凝胶使用水性或油性介质和不同类型的生物粘着性胶凝材料，但是仍然面临所有凝胶产品的固有局限性。本领域已知的另一类型生物粘着性产品是义齿粘着性糊剂。不过，这些产品主要是仅就它们的粘着性质而开发的，不是为保护组织或者递送药物至下面的粘膜表面。不过，可以将活性化合物——例如局部麻醉剂——用该糊剂配制，用于缓解龈疮。义齿粘着性糊剂描述在美国专利Nos.4,894,232和4,5518,721中。在‘721专利中，使用羧甲基纤维素钠与聚氧乙烯在聚乙二醇中的组合来提供生物粘着性组合物。也已使用粘膜粘着性糊剂作为保护性膜和药物递送系统。Orabase-B是一种商业化的糊剂产品，它既有成膜性质也有粘着性质，用于缓解口疮。这种产品的确使处置部位麻木，但是由于被唾液快速溶解，驻留时间最短。这种产品含有瓜尔胶、羧甲基纤维素钠、黄蓍胶和果胶。
美国专利No.4,915,948描述了生物粘着性片剂。黄原胶或果胶与粘着增强材料——例如多羟基化合物——的组合是用在这种器具中的水溶性生物粘着剂。尽管驻留时间大大延长了，不过，这些片剂对用户不够友好，尤其当用在口腔中时，这是由于它们令人不快的感觉、硬度、体积大和缓慢的溶解时间的缘故。而且，固体器具不能轻易粘着于弯曲的表面，尤其是口腔内的沟缝。美国专利Nos.4,226,848、4,292,299和4,250,163中所述生物粘着性片剂是单层的或双层的器具，平均厚度为0.2至2.5mm。这些器具体积更小，但是驻留时间有限。它们由非粘着性材料(例如纤维素醚)、生物粘着性成分(例如聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮)和压片用粘合剂组成。用在这些器具中的纤维素衍生物可以是或者可以不是水溶性的。‘299专利中描述的双层器具含有甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。绷带和生物粘着性层压膜也是本领域已知的。如美国专利Nos.3,996,934和4,286,592所述膜剂更薄、更柔韧，因此减少了异物感。层压膜通常由粘着层、贮药层和背衬层组成，被设计成穿过皮肤或粘膜递送药物。这些膜剂通常不是水溶性的，因而它们不被体液溶解或洗去，必须在指定的处置时间之后除去。
用在粘膜表面上的膜递送系统也是本领域已知的。这些类型的系统是水不溶性的，通常呈层压的、挤出的或复合的膜的形式，描述在美国专利Nos.4,517,173、4,572,832、4,713,243、4,900,554和5,137,729中。‘173专利涉及膜粘着性膜剂，由至少三层组成，包括含有药物的层、具有有限水溶性的层和中间层。药物层含有药物和纤维素衍生物，后者选自羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。具有有限水溶性的层由一种或多种纤维素衍生物与疏水性脂肪酸的组合组成，中间层由纤维素衍生物制成。‘832专利描述了颊递送用软膜剂。该膜剂由水溶性蛋白质、多羟基化合物、多元醇(例如纤维素和多糖)、着色剂和矫味剂组成。‘243专利涉及单层的或多层的生物粘着性薄膜，由40-95％水溶性羟丙基纤维素、5-0％水不溶性环氧乙烷、0-10％水不溶性乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯或聚丙烯和药物制成。这些膜剂是三层层压膜，由生物粘着层、贮药层和非水溶性外部保护层组成。‘729专利教导了用在口腔粘膜上的软粘着膜。该膜剂由乙酸乙烯酯非水溶性均聚物、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物和全身药物的混合物组成。
在‘554专利中，器具被设计成用在口腔中，由粘着层(包括丙烯酸聚合物、水不溶性纤维素衍生物的混合物)、水不溶性或微溶性背衬层和药物组成。粘着层含有活性成分，一旦涂敷于处置部位，药物即被递送至下面的粘膜表面。该专利还教导了为了获得适合于粘膜处置和药物递送的适当粘着器具，三种上述组分全都是需要的。
最后，用于递送药物化合物的水溶性膜剂也是本领域已知的。美国专利Nos.5,800,832和6,159,498描述了处置粘膜表面的生物可侵蚀的水溶性药物器具。这些双层器具由粘着层和非粘着性背衬层组成，而且任一层或两层可以含有药物。
粘着层的组合物包含聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，单独或其组合。除了这些粘膜粘着性聚合物以外，还存在成膜聚合物，例如羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。该层还可以含有药物化合物。这些器具的背衬层仅包含成膜聚合物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。已知这些聚合物表现较低的生物粘着性，在多种药学应用中的用途已获批准。声称驻留时间仅受背衬层的变化调节。为了延长驻留时间，可以使背衬层的组分与乙二醛溶液交联，赋予聚合物更低的水溶性，因此在暴露于体液、如唾液时溶解得更慢。第二种方法是改变背衬层的组成，使用不同的和更高分子量的聚合物的混合物，聚合物来自同一家族的羟乙基和羟丙基纤维素。背衬层的这些改变是容易实现的。不过，它们不会为最终的器具提供一致的、可控制的和可再现的驻留时间。另外，为了在这些发明的教导下制备这种器具，需要将粘膜粘着层和/或背衬层优先浇在硬的非多孔性表面上。然后，将各层干燥，得到层压膜。浇制表面因此成为器具的组成部分，或者必须在切成所需形状和随后包装之前小心地从层压膜上除去。除去这样一种非柔韧性膜而不伸展或破坏材料将是难以实现的。制备这样一种器具的有关制造方法是复杂的，因此可能不是商业可用的或成本有效的。
发明概述
本发明的一个目的是提供用在粘膜表面上的、新颖的、多用的、水可侵蚀的药物载体器具。本发明的另一目的是提供用在粘膜表面上的药物载体器具，通过可侵蚀的背衬层的配方变化能够为众多活性化合物提供宽泛的驻留时间。本发明的另一目的是提供水可侵蚀的器具，它无需活性成分也能用于提供粘膜表面的保护作用。本发明的进一目的是利用简单的制造方法提供用在粘膜表面上的、成本有效的、商业可行的和可规模化的药物载体器具。
将器具涂敷于粘膜表面，提供涂敷部位的保护作用，同时递送药物，以治疗特定的疾病或病症。器具产生最少的不适，容易使用，提供有效的驻留时间，驻留时间能够被定制，以历经不同的时间间隔递送治疗剂。在一种实施方式中，器具包含粘膜粘着性多层膜，它是水溶性的和生物可侵蚀的。在另一种实施方式中，药物递送器具包含多层膜，该膜具有粘着层和涂覆的预浇制背衬层，在任一层或两层中含有药物或其它活性化合物。该膜可以被切成或构造成任何所需的形状，例如圆形、正方形、卵形、平行六面体形等，在涂敷和/或处置时方便使用。器具的粘着层是水溶性的，背衬层是生物可侵蚀的。粘着层包含成膜聚合物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基甲基纤维素，单独或其组合，还包含生物粘着性聚合物，例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、黄蓍胶、藻酸钠、或任何其它已知的天然存在或合成的粘膜粘着性聚合物，单独或其组合。非粘着性背衬层是一层预制膜，单独或与其它层的组合。预浇制膜包含羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或其它水溶性成膜聚合物，单独或其组合。预浇制膜还可以包括增塑剂或者为增强聚合物的成膜性质和赋予最终的多层器具以柔韧性所需的其它赋形剂。进一步调整非粘着性背衬层，以赋予它水可侵蚀性而非水溶性。出于定义的目的，水可侵蚀性表示材料或物质不会总体溶于水或体液，不过一旦暴露于水或体液，将崩解和完全分解。向背衬层膜涂以疏水性更高的聚合物可以实现这一点，该聚合物选自由Eudragit和/或乙基纤维素和甲基纤维素聚合物组成的组，这些聚合物在药学应用中的用途已经获得FDA的批准。也可以使用本领域技术人员已知的其它疏水性聚合物。可以首先借助常规涂覆技术将疏水性涂层涂于预制膜，然后相反的、未涂覆的面可以用作支撑物，将粘膜粘着性聚合物溶液浇在其上至所需厚度。所用疏水性聚合物的类型和数量将为分层膜器具提供宽泛的和受控制的驻留时间范围。另外，使用经过调整的、预浇制的、可侵蚀的背衬层能够消除使用刚性承载材料(例如聚乙烯膜，象“Mylar”)或其它非多孔性材料作为在其上形成粘着层和背衬层的浇制表面的必要性。这种刚性浇制表面不再是分层器具的一个组成组分，从安全性和生产率观点来看，这是极为需要的。
在另一种实施方式中，本发明的器具还可以使用除聚乙烯膜以外的非刚性、非多孔性表面作为浇制与承载材料加以制备。涂覆了的纸是优选的，但是本领域技术人员已知的其它材料也是可接受的。在这种方法中，可以首先将疏水层涂于承载纸上，然后利用辊子和聚合溶液在压力下将预浇制膜层压于疏水层上，该聚合溶液将在溶剂干燥后将两种材料粘合在一起，最后将粘膜粘着性溶液涂在复合层上，干燥除去涂覆溶剂。在这些层之间掺入塑化预浇制膜，为最终的器具赋予显著的总体柔韧性。使用聚合溶液也是优选的，一旦干燥它将粘膜粘着层与预浇制层压膜粘合在一起。然后将所得多层器具从载体纸上剥离，切成所需的形状。
在优选的实施方式中，首先将含有或没有活性成分的粘膜粘着性涂覆溶液或悬液涂在载体释放纸上，随后利用标准的烘箱干燥。利用聚合层压溶液、辊子和压力将涂有提供所需驻留时间的适当疏水性组合物的预浇制水溶性塑化膜层压于干燥了的粘着膜，然后将多层器具在标准的烘箱内干燥。然后可以将多层膜从纸上分离，切成所需的形状，包装，或者可以将多层膜和释放纸切成所需的形状，包装。以后者为例，释放纸将是最终器具的一个组成部分，必须在贴剂的粘膜粘着性一侧涂敷在粘膜表面上之前除去之。由于没有使用刚性浇制承载材料如“Mylar”，也消除了对患者造成损伤的可能性。对本领域技术人员显而易见的是，除了制造条件例如温度、湿度、载体释放纸和干燥时间以外，涂覆顺序和涂覆过程的变化也能对最终器具的质量、可再现性和成本有效性产生重大影响。可以理解，除了上述浇制方法以外，其它已知的制备多层贴剂的方法也能用于制备本发明公开内容中所述器具。
发明的详细说明
本发明中，提供了独特的生物可侵蚀的药物分层器具，它粘着于粘膜表面。本发明最适用于机体组织、疾病或伤口的处置，这些部位可能具有湿润的表面，并且易受体液的影响，例如口腔、阴道、肛门或其它类型的粘膜表面。如果需要的话，可以在器具中掺入药物或其它活性化合物，一旦涂敷和粘着于特定的粘膜部位，即可保护下面的组织。与此同时，向处置部位、周围组织和其它体液长时间递送药物。该器具提供适当的、受控制的驻留时间，用于在处置部位的有效药物递送。驻留时间是容易定制的，以提供从数分钟至数小时的范围，这依赖于所用药物的类型和治疗指征。在一种实施方式中，药物递送器具包含分层的膜贴剂，具有水溶性粘着层和水可侵蚀的背衬层，在任一层或两层中含有药物。
本发明所提供的优点在于驻留时间长于本领域已知的生物粘着性凝胶剂和糊剂。糊剂和凝胶产品的驻留时间短，以分钟计，例如Orajel、Orabase和Kanka。这是粘着性有限或较差的结果。凝胶产品一旦涂敷于粘膜表面，粘膜粘着性组分不会立即穿透粘膜的亲脂性表面。相反，这些亲水性组分快速与唾液或其它体液混合，因此被从涂敷部位除去，导致驻留时间最短。相似的作用机理可以预期发生于糊剂产品，不过程度略低。这是由于糊剂的粘性更高、疏水性更大，导致发生更慢的侵蚀过程。本发明的多层膜立即粘着于粘膜表面，这是由于水溶性成膜聚合物中的粘膜粘着性聚合物的组合，以及它的薄而柔韧的固体形式。由于溶解动力学，固体器具将比凝胶或糊剂器具溶解或侵蚀得更加缓慢。
本领域已知的生物粘着性片剂也具有严重的限制，主要由于它们的大体积和刚性，在涂敷于口腔之后导致令人不快的感觉和不适。这些片剂提供有效的驻留时间，但是因为它们的数量级大于本发明的器具，优选的涂敷部位是上龈或舌下区域。该部位适合于活性化合物的全身递送，但是就局限性、单向性递送而言可能不是令人满意的。作为构造更薄、更柔韧的结果，本发明的器具在提供局部和全身递送时都具有有效的与受控制的驻留时间、最少的不适和容易涂敷。
最后，用于递送药物的本领域已知的膜系统已具有其它限制。这些膜剂不象本发明的药物器具，是闭塞的和水不溶性的，被构造成在粘膜表面的处置之后除去。不可侵蚀的器具的除去可能导致一定的粘膜损伤，或者当器具用于覆盖伤口时可能损伤正在愈合中的粘膜。本发明的药物器具被设计成水可侵蚀的，因此不要求除去。一旦涂敷于粘膜表面，水分的吸收软化器具，随着时间的推移，器具缓慢地受侵蚀，递送特定的药物至处置部位。
在一种实施方式中，本发明由多层膜组成，它具有粘着层、预浇制非粘着性水溶性背衬层和疏水性涂层。疏水性涂层赋予背衬层以水可侵蚀性，提供宽泛的可预知和受控制的驻留时间。粘着层是水溶性的，背衬层是水可侵蚀的。所有用于制造该器具的组分都是已获FDA批准的材料。药物或其它活性剂可以包括在任何一层中，但是优选地掺入在粘着层中。该层与处置部位直接接触，将释放活性化合物，速率与粘着层的溶解有关。背衬层将控制粘着层水合的速率，因此将影响粘着层的溶解速率。
在一种优选的制造实施方式中，多层膜是这样制备的，首先按已知的厚度向载体释放纸涂以粘膜粘着性涂覆溶液，然后利用常规的烘箱干燥，制成粘着层。在此加工步骤期间粘着层必须保持粘着于载体释放纸，因为将在其上进行进一步的涂覆，以制成最终的多层产品。不过，在制成最终的多层膜之后，组合物必须在切成优选的形状之前无损地从载体纸上释放。对本领域技术人员而言显而易见的是，这些独特的粘着性质是所用粘膜粘着性聚合物的类型、制造条件、环境条件和所用载体基材的类型的函数。然后将预先已经涂有疏水性聚合物的预浇制水溶性膜层压于干燥的粘着层。在将预浇制膜用能够在干燥后将两层粘合在一起的聚合溶液湿润之后，利用辊子和轻微的压力将膜压制在一起，使层压最大化。聚合的粘合溶液必须与预浇制膜和粘着膜组分都是相容的。在优选的实施方式中，浓度在1-30％之间、更优选5-20％的聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液或醇/水溶液将提供良好的层压。本领域技术人员可以理解，可以使用多种具有不同分子量的聚合物将各层粘合在一起。最适合于单独或组合使用的聚合物的选择将与粘着层中的粘膜粘着性聚合物类型、预浇制膜的组成和(如果有的话)任何一层中存在的活性化合物有关。用于粘合的聚合物还必须是安全的和获得FDA批准的。还可以理解，利用不同于上述的涂覆顺序和加工变化所制备的多层膜也将落入本发明的范围。
粘着层可以包含至少一种成膜性水溶性聚合物，通常选自纤维素聚合物家族(“成膜聚合物”)，以及至少一种或多种本领域已知其生物粘着性质的聚合物(“生物粘着性聚合物”)。成膜聚合物可以包含羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素，单独或其组合。成膜聚合物的分子量在102至106的范围内，更优选在103至105之间。成膜聚合物可以是交联的和/或粘着层可以是塑化的，以改变溶解特征。粘着层中所含的生物粘着性聚合物可以包含聚丙烯酸(PAA)(它可以是或者可以不是部分交联的)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄蓍胶、藻酸钠或任何其它已知的天然存在或合成的粘膜粘着性聚合物，单独或其组合。这些生物粘着性聚合物是优选的，因为它们在干燥膜状态中表现良好的即时粘膜粘着性质。在羧甲基纤维素钠的情况下，典型的平均分子量在50,000与700,000道尔顿之间，优选在60,000至500,000道尔顿之间，取代度为0.7。取代范围在0.5与1.5之间不等，优选在0.6与0.9之间。聚乙烯吡咯烷酮可以根据它的平均分子量加以鉴别，在5,000与150,000道尔顿之间，优选在10,000与100,000道尔顿之间。在有些情形中，一些级别的聚乙烯吡咯烷酮与聚丙烯酸的组合可能导致沉淀，形成不均匀的粘着层，很可能达不到最佳粘膜粘着性质。应当避免聚丙烯酸与聚乙烯吡咯烷酮的这类组合。
用在本发明中的生物粘着性聚合物的化学属性——包括链、侧基和交联剂——在粘膜成分与聚合物之间产生相互作用，例如物理缠结、范德华力和氢键。由于粘膜表面因个体而异，并且随时间推移自然改变，因此至少两种生物粘着性聚合物的组合的使用和/或不同级别相同聚合物的组合的使用将为广泛的不同粘膜表面提供最大的器具粘着性。不过，单一粘膜粘着性聚合物的使用也是有效的。粘着层中生物粘着性聚合物与成膜聚合物之比可以变化，依赖于所用药物或其它活性成分的类型与量和其它因素。不过，粘着层中组合组分的含量在5与95重量％之间，优选在10与80重量％之间。关于不同生物粘着性聚合物PAA、NaCMC、PVP、黄蓍胶和藻酸钠的重量百分比，后面详细描述了一些实例。优选的组合包括PAA与NaCMC、NaCMC与PVP、PAA与PVP、黄蓍胶、藻酸钠、NaCMC与PVP，还包括不同分子量级别的相同聚合物的使用。
非粘着性背衬层是预制膜，由水溶性、成膜性、药学上可接受的聚合物组成，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或其它水溶性成膜聚合物，单独或其组合。进一步调整非粘着性背衬层，以赋予它水可侵蚀性而非水溶性。向背衬层膜掺入或涂以疏水性更高的聚合物可以实现这一点，该聚合物选自已获FDA批准的Eudragit聚合物、乙基纤维素和甲基纤维素聚合物的组，它们已获批准用于其它药物剂型。可以使用其它疏水性聚合物，单独或者与其它疏水性或亲水性聚合物组合，其条件是从这些聚合物或聚合物组合所形成的层在潮湿环境中受侵蚀。可以将预浇制背衬层膜预先涂以疏水性涂覆溶液，或者可以涂敷于分层器具作为最终的涂覆步骤。在一种实施方式中，可侵蚀层涂敷于预浇制膜可允许背衬层充当承载层，如果需要的话，可以将粘着溶液浇在其上，而不会在分层器具制造期间溶解背衬层。导致了聚乙烯或其它刚性、不可侵蚀的、非多孔性表面的消除，因此器具不再有用户损伤的潜在威胁。
在另一种实施方式中，首先将背衬层涂敷于载体释放纸或其它非多孔性表面，然后干燥，通过用聚合粘合溶液湿润和利用辊子和压力将材料压在一起，将预浇制膜层压于疏水性层。然后将复合物干燥，消除任何涂覆溶剂，利用刮板将含有或没有活性化合物的粘膜粘着性涂覆溶液涂敷在表面上，干燥。然后将所得多层膜小心地从载体释放纸上剥离，切成所需的形状。
在优选的制造实施方式中，借助本领域已知的技术在载体释放纸上制备含有或没有活性成分的厚度已知的干燥粘着层。然后通过用聚合粘合溶液湿润和利用辊子在压力下将材料压在一起，将预先已经涂有适当疏水性组合物的背衬层的预浇制膜层压于粘着层。然后将复合膜干燥，小心地从载体纸上除去，切成所需的形状。涂覆的预浇制膜的主要目的是调节器具的驻留时间，但是也赋予显著的柔韧性，因此提供更高用户友好性和更舒适的产品。显然，在上述公开的条件下制备的器具将是更加成本有效的和可规模化的，因为减少了涂覆遍数和制造步骤的数目。与在本发明范围内制备的膜剂有关的直接劳动成本和材料处理因此将低于在先技术中所公开的其它多层膜。这些多层膜器具的另一主要优点是能够更加可再现地和一致地控制含有活性成分的粘着层。当首先将粘着层涂敷于载体释放纸时，所得涂层厚度可变性仅仅是浇有它的表面的厚度可变性的函数。如果最后涂覆粘着层，它的涂层可变性是所有在先涂层的厚度可变性的函数。另外，任何活性成分——如果用在粘膜粘着性涂层中的话——的含量一致性也将在整个多层膜内是更加可变的，这是由于在先涂层的累积可变性的缘故。
用于涂覆预浇制背衬层的溶液类型通常由疏水性Eudragit聚合物或共聚物或者乙基或甲基纤维素与一种水溶性聚合物的混合物组成，所述水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇或任何其它的水溶性聚合物，它们能够完全与Eudragit或乙基纤维素共同混合，溶于乙醇、乙醇/水或其它适合的挥发性有机溶剂。疏水性Eudragit或乙基纤维素与水溶性聚合物之比为0.5至18∶1，更优选1∶0至10∶1。涂覆溶液还可以含有少量增塑剂，例如0至2重量％的丙二醇、聚乙二醇或甘油，目的是改善这一层在口中的“柔韧性”，以及调节器具的侵蚀速率。另外，还可以加入湿润剂，例如透明质酸、乙醇酸和其它α-羟基酸，以改善器具的“柔软性”和“感觉”。最后，可以加入着色剂和遮光剂，以帮助区分所得非粘着性背衬层与粘膜粘着层。一些遮光剂包括二氧化钛、氧化锌、硅酸锆等。
利用适合的刮板或实验室涂覆仪器涂敷于预浇制背衬层的混合涂层的量在0与1.5mm之间，最优选在0.05与0.4mm之间。存在于涂覆溶液中的固体的量、所得溶液粘性和应用的涂层厚度决定了要沉积在预浇制背衬层上的涂膜量。通常，增加疏水性聚合物与水溶性聚合物之比将提供驻留时间更长的器具，同时保持涂层厚度、粘性、涂覆固体、聚合物组成和其它变量恒定。另外，增加Eudragit和/或乙基纤维素/水溶性聚合物混合物的涂层厚度同时保持所有其它变量恒定，也将延长驻留时间。本文后面所示实施例将清楚地显示这一点。
本发明器具的驻留时间依赖于经过调整的背衬层的组成和所用水溶性聚合物的溶解速率。借助涂敷于背衬层的涂覆溶液量和涂覆溶液的特定组成，容易控制驻留时间从数分钟至数小时。本发明的器具因此比本领域已知的那些膜剂、片剂和凝胶剂更加多用，能够用于广泛的要求不同治疗递送时间的药物或其它活性化合物。本发明的器具还通常提供——在需要时——比本领域已知的那些器具更长的驻留时间。这是选择适当的背衬层配方的结果，提供了更慢的背衬层侵蚀速率，因此在完全侵蚀之前允许粘膜粘着层维持与处置部位的更长时间接触。本发明的器具将最大化活性化合物向处置部位的单向递送，同时最小化由唾液或其它体液的表面侵蚀所致药物的全身递送。就大多数适应症而言，本发明的器具比本领域已知的那些器具在治疗上是更加有效的，因为历经更长的处置时间按更受控制的速率递送持续水平的药物。
本发明的药物组分或其它活性化合物可以包含单一的药物或药物的组合。这些活性成分可以掺入在粘着层、背衬层或二者中。如果需要的话，可以加入本领域已知的矫味剂，以掩蔽活性化合物的味道。在粘着层中还可以包括渗透增强剂，以帮助减少粘膜对药物转运的阻力。本领域已知的典型增强剂包括乙二胺四乙酸、壳聚糖、二甲基亚砜等。还可以向含有活性成分的一层或多层加入提高药物溶解性和/或药物稳定性的成分。稳定剂与增溶剂的实例有环糊精。
可以单独或联合使用的药物包括抗过敏化合物、抗心绞痛剂、消炎止痛剂、类固醇性消炎剂、抗组胺剂、局部麻醉剂、杀菌剂与消毒剂、血管收缩剂、止血剂、化疗剂、抗生素、角质层分离剂、腐蚀剂、激素、生长激素与生长激素抑制剂、止痛麻醉剂和抗病毒药。
抗过敏化合物的实例包括氨来呫诺、阿司咪唑、氮斯汀、哌米拉特、氯雷他定、色甘酸、芬哌丙烷、瑞吡司特、曲尼司特和曲呫诺。
抗心绞痛剂的实例包括硝苯地平、阿替洛尔、苄普地尔、卡拉洛尔和依泮洛尔。
消炎止痛剂的实例包括对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯、水杨酸羟乙酯、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、双氯芬酸、阿氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、保泰松、羟布宗、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑、盐酸噻拉米特等。
类固醇性消炎剂的实例包括氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德、氟轻松、乙酸氢化可的松、乙酸泼尼松龙、甲泼尼龙、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龙、二丙酸倍氯米松等。
抗组胺剂的实例包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地嗪等。
局部麻醉剂的实例包括盐酸待布卡因、待布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、盐酸对-丁氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙基酯、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁、盐酸达克罗宁等。
杀菌剂与消毒剂的实例包括硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、聚维酮碘、西吡氯铵、丁香酚、溴化三甲铵、苯甲酸、苯甲酸钠等。
血管收缩剂的实例包括硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、盐酸曲马唑啉等。
止血剂的实例包括凝血酶、维生素K1、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克洛、卡络磺钠、芦丁、橙皮苷等。
化疗剂的实例包括磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺灭脓、磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、紫杉烷、铂化合物、拓扑异构酶I抑制剂和蒽环霉素。
抗生素的实例包括青霉素、甲氧西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、红霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、美他环素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌肽、环丝氨酸和克林霉素。
角质层分离剂的实例包括水杨酸、鬼臼树脂、podolifox和斑蝥素。
腐蚀剂的实例包括氯乙酸和硝酸银。
激素的实例包括雌酮、雌二醇、睾酮、马烯雌酮和人生长激素。
生长激素抑制剂的实例有奥曲肽和生长抑素。
止痛麻醉剂的实例包括芬太尼、丁丙诺啡、硫酸可待因、左啡诺和盐酸吗啡。
抗病毒药的实例包括蛋白酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、附着与吸附抑制剂、以及核苷类似物，例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦和更昔洛韦。
活性剂或药物在本发明器具中的量依赖于治疗需求，不过优选地，药物组分占器具重量的0.001至30％，更优选在0.005与20重量％之间。
在器具的粘着层、背衬层或这两层中还可以包括矫味剂、防腐剂、增塑剂、遮光剂、稳定与增溶化合物、渗透增强剂和着色剂。优选地，这些组分不超过最终器具重量的5％。
器具的厚度可以因每一层的厚度而异。优选地，本发明分层圆片的厚度为0.05mm至1mm，更优选0.1至0.5mm。每一层的厚度可以占分层器具总厚度的10至90％不等，优选30至60％不等。因此，优选的每层厚度可以从0.002mm至0.9mm不等，更优选0.003至0.6mm。
本发明的药物递送器具可以借助本领域已知的多种方法加以制备。在一种实施方式中，将各组分溶于适当的溶剂或溶剂的组合，制得溶液。用在本发明中的溶剂可以包含水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、庚烷或二氯乙烷，单独或其组合。残留在干燥了的多层膜中的溶剂成分可以充当增塑剂、侵蚀速率调整剂，或者可以提供一定的药用益处。所需的残留溶剂可能留在任一层或两层中。
然后将每种溶液涂在充当基材或承载层的预浇制背衬层上。最后，各组分之一可能呈悬液。尽管希望所有组分在每种涂覆溶液中都是溶液，不过也可以使用其中一种或多种组分部分或完全悬浮在涂覆溶液中的涂覆溶液。借助本领域已知的技术，例如膜浸渍、膜涂覆、膜浇制、自旋涂覆或喷雾干燥，将每种溶液浇制和加工成薄膜。然后将薄膜干燥。利用任意适合类型的烘箱可以实现这种干燥过程。不过，溶剂残留依赖于所用干燥工艺和参数。作为替代选择，可以独立地制备多层器具的各层，然后层压在一起，或者可以在一层上面形成另一层膜。在本发明的一种实施方式中，首先向用作背衬与承载层的预浇制膜涂以含有疏水性与水溶性聚合物的适当混合物的醇性聚合溶液。后续干燥之后，然后将涂覆了的预浇制背衬层用适当的粘膜粘着性溶液表层涂覆或涂覆在对侧，该溶液可以含有或不合药物或其它活性剂。适当的干燥之后，可以将所得多层膜切成任意大小或形状，供涂敷于粘膜组织。一些可能的形状包括圆形、椭圆形、正方形、长方形和平行六面体形。
在优选的实施方式中，将各组分溶于适当的溶剂或溶剂的组合，制得溶液。将含有疏水性与水溶性聚合物的适当混合物的聚合涂覆溶液涂敷于预浇制水溶性背衬层。借助本领域已知的技术，例如膜浸渍、膜涂覆、膜浇制、自旋涂覆或喷雾干燥，将溶液浇制和加工成薄膜。然后将薄膜干燥，将涂覆了的预浇制膜贮存备用。将含有或不含活性化合物的粘膜粘着性溶液按所需厚度涂敷于载体释放基材。借助本领域已知的技术，例如膜浸渍、膜涂覆、膜浇制、自旋涂覆或喷雾干燥，将溶液浇制和加工成膜，随后将膜干燥。然后将涂覆了的预浇制背衬层层压于干燥的粘着膜，后者附着于载体释放基材。这一点是这样实现的，首先将涂覆了的预浇制背衬层用聚合粘合溶液湿润，然后利用辊子在压力下将两层膜压在一起。然后利用标准的烘箱将复合材料干燥。残留在干燥了的多层膜中的溶剂成分可以充当增塑剂、侵蚀速率调整剂，或者可以提供一定的药用益处。所需的残留溶剂可能留在任一层或两层中。还可以利用本领域已知的其它层压工艺。聚合粘合溶液被小心地设计成穿透粘合在一起的各层的基质，而不溶解或者在几何学上破坏它们，一旦干燥，即沉积出聚合物，粘着于两层并且产生结合。然后将多层的复合膜小心地从载体释放基材上剥离，切成所需的形状，放入适当的包装内。
提供了处置粘膜表面(特别是口粘膜)、周围组织和体液、用于局限性和全身性药物递送的方法。在一种实施方式中，该方法包含将多层的粘着性膜涂敷于处置部位，目的是提供药物的递送和下面的区域的保护作用。粘着性膜可以包含如本文所提供的任何分层器具。在优选的实施方式中，该方法包含涂敷多层药物载体器具，它具有第一粘膜粘着层、赋予该器具柔韧性并且还可以充当承载层的第二背衬层以及调节该器具驻留时间的第三层。药物或其它活性化合物可以存在于粘着层、背衬层或这两层中。
实施例1
使用268.2克经过0.22μ过滤的去离子水、5.40克羟乙基纤维素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、3.19克氨来呫诺，2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-{1}苯并吡喃醇{2，3-b}-吡啶-3-羧酸(TakedaChemical Industries)、7.81克Noveon AA1，Polycarbophil(BFGoodrich)、13.50克羧甲基纤维素钠，7LF PH(BF Goodrich)、0.96克苯甲酸钠，NF(Spectrum Chemicals)和0.95克丙二醇，USP(Spectrum Chemicals)制备一批300克粘膜粘着性涂覆溶液。利用带有A-100螺旋桨的Lightnin混合机有效地匀化这种粘性的粘膜粘着性涂覆悬液，速度为1000rpm。所得成膜聚合物的百分比为1.8％，粘膜粘着性聚合物的百分比为7.1％。在一些下示实施例中用到这种粘着性涂覆悬液。
实施例2
使用451.5克经过0.22μ过滤的去离子水、8.0克羟乙基纤维素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、9.0克氨来呫诺，2-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-{1}苯并吡喃醇{2，3-b}-吡啶-3-羧酸(TakedaChemical Industries)、11.0克Noveon AA1，Polycarbophil(BFGoodrich)、17.0克羧甲基纤维素钠，7LF PH(BF Goodrich)、1.0克羟丙基纤维素，Klucel EF Pharm(BF Goodrich)、1.5克苯甲酸钠，NF(Spectrum Chemicals)和1.0克丙二醇，USP(SpectrumChemicals)制备一批500克粘膜粘着性涂覆溶液。利用带有A-100螺旋桨的Lightnin混合机有效地匀化这种粘性的粘膜粘着性涂覆悬液，速度为1000rpm。所得成膜聚合物的百分比为1.8％，粘膜粘着性聚合物的百分比为5.6％。在一些下示实施例中用到这种粘着性涂覆悬液。
实施例3
使用1520克经过0.22μ过滤的去离子水、36.0克羟乙基纤维素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、73.6克苯佐卡因，对-氨基苯甲酸乙酯，USP(Spectrum Chemicals)、20.0克PVP，USP，一百万分子量(BASF)、36.0克藻酸钠，NF(Spectrum Chemicals)、24.0克黄蓍胶，NF(Spectrum Chemicals)、62.0克羧甲基纤维素钠，7LF PH(BF Goodrich)、6.4克苯甲酸钠，NF(Spectrum Chemicals)和6.4克丙二醇，USP(Spectrum Chemicals)制备一批1784.4克粘膜粘着性涂覆溶液。利用带有A-100螺旋桨的Lightnin混合机有效地匀化这种粘性的粘膜粘着性涂覆悬液，速度为1000rpm。在一些下示实施例中用到这种粘着性涂覆悬液。
实施例4
制备若干涂覆溶液，用于生成具有不同驻留时间的多层膜。制备16％w/w聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，USP，一百万分子量(BASF)的乙醇，USP，190proof(Spectrum Chemicals)储备溶液和20％w/w乙基纤维素的乙醇，USP，190proof储备溶液。合并两种储备溶液的等分部分，混合形成一些涂覆溶液如下：
4a：20克PVP溶液加16克乙基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为1∶1(乙基纤维素∶PVP)
4b：20克PVP溶液加20克乙基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为1.25∶1(乙基纤维素∶PVP)
4c：20克PVP溶液加28克乙基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为1.75∶1(乙基纤维素∶PVP)
4d：20克PVP溶液加32克乙基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为2∶1(乙基纤维素∶PVP)
4e：20克PVP溶液加40克乙基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为2.5∶1(乙基纤维素∶PVP)
4f：20克PVP溶液加20克水(层压溶液)
4g：3.84克PVP粉末加18.58克乙醇加9.63克水(层压溶液)
实施例5
类似于实施例4，使用16％w/w聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，USP，一百万分子量(BASF)的乙醇，USP，190 proof(Spectrum Chemicals)储备溶液和48％w/w聚合物EudragitRS-100NF(Rohm GmbH)的乙醇，USP，190 proof储备溶液，制备另外的疏水性涂覆溶液。合并两种储备溶液的等分部分，混合形成一些涂覆溶液如下：
5a：20克PVP溶液加6.67克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比为1∶1(Eudragit∶PVP)
5b：20克PVP溶液加13.34克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比为2∶1(Eudragit∶PVP)
5c：20克PVP溶液加23.33克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比为3.5∶1(Eudragit∶PVP)
5d：20克PVP溶液加26.67克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比为4∶1(Eudragit∶PVP)
5e：20克PVP溶液加40.0克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比为6∶1(Eudragit∶PVP)
5f：20克PVP溶液加60.0克Eudragit溶液，混合涂覆溶液比为9∶1(Eudragit∶PVP)
实施例6
类似于实施例4，制备另外的疏水性涂覆溶液，用于生成具有不同驻留时间的多层膜。制备乙基纤维素的储备溶液(25％w/w Ethocel7，Dow Chemical Corp.的乙醇USP，190 proof溶液)和羟丙基甲基纤维素的储备溶液(10％w/w Methocel E5，Dow Chemical Corp.的乙醇USP，190 proof溶液)。合并两种储备溶液的等分部分以及少量红色食用色素(Adams Extracts，Inc.)(用于肉眼区分)，混合形成一些涂覆溶液如下：
6a：20克乙基纤维素溶液加50.00克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为1∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6b：20克乙基纤维素溶液加40.00克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为1.25∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6c：20克乙基纤维素溶液加33.33克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为1.5∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6d：20克乙基纤维素溶液加25.00克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为2∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6e：20克乙基纤维素溶液加20.00克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为2.5∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6f：20克乙基纤维素溶液加16.67克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为3∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6g：20克乙基纤维素溶液加12.50克羟丙基甲基纤维素溶液，混合涂覆溶液比为4∶1(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)
6h：仅为25％乙基纤维素溶液
实施例7
使用实施例4所述疏水性涂覆溶液和实施例1详述粘膜粘着性涂覆悬液制备多层膜。首先，将0.004英寸厚的一片羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)切成大约18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型纸箔容器中。将刮板设置调节至0.15mm，将来自实施例4的每种溶液涂敷于各片预浇制背衬膜。然后将膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的沉积疏水性/水溶性聚合物层。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背衬层的未涂覆一侧朝上。利用调至0.50mm的刮板，将来自实施例4的16％PVP溶液涂敷于每一背衬层的未涂覆一侧。然后将这些膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的PVP层。然后利用刮板的1.2mm设置，使用来自实施例1的粘着性涂覆悬液涂覆每一涂覆了的背衬层样本。将膜如上干燥，使用粘着层进行第二涂覆和干燥步骤。在用于体内测试之前，将这些多层膜保存在水不透性塑料袋内。样本被标记为7.4a、7.4b、7.4c、7.4d和7.4e。例如，样本7.4c表示由如实施例4所述羟丙基甲基纤维素背衬层和来自实施例1的粘膜粘着层组成的多层膜，其中所述背衬层涂有由乙基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的1.75∶1混合物组成的膜，疏水性涂覆溶液的涂覆设置为0.15mm。
实施例8
完全重复实施例7所述实验工艺，例外的是疏水性/水溶性涂覆过程的涂覆设置为0.25mm而非0.15mm。在后面的实施例中将以表格显示增加涂覆厚度和所得驻留时间的影响。类似于实施例7标记样本。例如，样本8.4b在组成上与样本7.4b相同，但是8.4b样本含有更厚的乙基纤维素/PVP涂层。
实施例9
使用实施例5所述Eudragit/PVP涂覆溶液和实施例2所述粘膜粘着性涂覆悬液制备多层膜。首先，将0.004英寸厚的一片羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)切成大约18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型纸箔容器中。将刮板设置调节至0.25mm，将来自实施例5的每种溶液涂敷于各片预浇制背衬膜。然后将膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的沉积疏水性/水溶性聚合物层。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背衬层的未涂覆一侧朝上。利用调至0.50mm的刮板，将来自实施例4的16％PVP溶液涂敷于每一背衬层的未涂覆一侧。然后将这些膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的PVP层。然后利用刮板的1.2mm设置，使用来自实施例2的粘膜粘着性涂覆悬液涂覆每一涂覆了的背衬层样本。将膜如上干燥，使用粘着层进行第二涂覆和干燥步骤。在用于体内测试之前，将这些多层膜保存在水不透性塑料袋内。样本被标记为9.5a、9.5b、9.5c、9.5d、9.5e和9.5f。例如，样本9.5c表示由如实施例5所述羟丙基甲基纤维素背衬层和来自实施例2的粘膜粘着层组成的多层膜，其中所述背衬层涂有由Eudragit与聚乙烯吡咯烷酮的3.5∶1混合物组成的膜，疏水性涂覆溶液的刮板设置为0.25mm。
实施例10
完全重复实施例9所述实验工艺，例外的是疏水性/水溶性涂覆过程的刮板设置为0.5mm而非0.25mm。在后面的实施例中将以表格显示增加涂覆厚度和所得驻留时间的影响。类似于实施例9标记样本。例如，10.5b在组成上与样本9.5b相同，但是10.5b样本含有更厚的Eudragit/PVP涂层。
实施例11
使用实施例4所述储备溶液，混合5.0克PVP溶液加7.0克乙基纤维素溶液。向该溶液加入0.7克绿色食用色素(Kroger Company)、2％染料(黄5和蓝1)的丙二醇/水溶液，充分混合。将0.004英寸厚的一片羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)切成大约18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型纸箔容器中。将刮板设置调节至0.15mm，将溶液涂覆在预浇制背衬层上，干燥。得到平滑的绿色均匀涂层。取出膜，反放在容器内，类似于实施例7所述涂覆和干燥，使用实施例4的16％PVP溶液和实施例1所示粘膜粘着性涂覆悬液。所得分层膜表现良好的颜色对比，绿色外层提供适当的驻留时间，白色不透明的粘膜粘着层用以涂敷口粘膜。因而，包含无害的已获FDA批准的染料为终端用户提供视觉上的帮助，以将粘膜粘着层正确地朝向处置部位。样本被标记为11。
实施例12
使用实施例6所述疏水性涂覆溶液和实施例2所述粘膜粘着性涂覆悬液制备多层膜。首先，将0.004英寸厚的一片羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)切成大约18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型纸箔容器中。将刮板设置调节至0.25mm，将来自实施例6的溶液涂敷于各片预浇制背衬膜。然后将膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的沉积疏水性/水溶性聚合物层。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背衬层的未涂覆一侧朝上。利用调至0.50mm的刮板，将来自实施例4的16％PVP溶液涂敷于每一背衬层的未涂覆一侧。然后将这些膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的PVP层。然后利用刮板的1.2mm设置，使用粘着性涂覆悬液(实施例1或2)涂覆每一涂覆了的背衬层样本。将膜如上干燥，使用相同的粘着层进行第二涂覆和干燥步骤。在用于体内测试之前，将这些多层膜保存在水不透性塑料袋内。样本被标记为12.6a、12.6b、12.6c、12.6d和12.6e。例如，样本12.6c表示由如实施例6所述羟丙基甲基纤维素背衬层和来自实施例2的粘膜粘着层组成的多层膜，其中所述背衬层涂有由乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的1.5∶1混合物组成的膜，疏水性涂覆溶液的涂覆设置为0.25mm。
实施例13
完全重复实施例12所述实验工艺，例外的是所用粘着液来自实施例3。类似于实施例12标记样本。因此，样本13.6d在组成上与样本12.6d相同，但是13.6d样本含有苯佐卡因粘着层而非氨来呫诺粘着层。
实施例14
使用实施例6所述疏水性涂覆溶液6d和实施例1所述粘膜粘着性涂覆悬液制备多层膜，氨来呫诺的量略高，但是生成多层膜的加工顺序有所改变。首先，将一片聚丙烯涂覆的纸展开放入Werner Mathis AGLab Coater，LTF型纸箔容器中。将刮板设置调节至0.25mm，将来自实施例6的6d溶液涂敷于纸。然后将膜在实验室涂布机的烘箱部分干燥，得到平滑、完整的沉积疏水性/水可侵蚀的可溶性聚合物层。使用来自实施例4的层压溶液4f，将0.004”羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)层压于疏水性膜。然后利用调至0.60mm的刮板，将来自实施例4的16％PVP溶液涂敷于背衬层的未涂覆一侧。然后将膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的PVP层。最后，将刮板设置调节至1.75mm，将来自实施例14的粘着溶液涂敷于预浇制膜，在实验室涂布机中干燥。在用于体内测试之前，将该多层膜保存在水不透性塑料袋内。
这种过程在订约方现场成功地扩大了规模。单片过程已经被纸辊代替。这允许以连续的涂覆过程生产更长的膜条，以生产成本有效的和可规模化量的产品。来自这种扩大规模过程的样本被标记为14.6d。
实施例15
完全重复实施例14所述实验工艺，例外的是粘着液来自实施例3。类似于实施例12标记样本。因此，样本15.6d在组成上与样本14.6d相同，但是15.6d样本含有苯佐卡因粘着层而非氨来呫诺粘着层。
实施例16
使用实施例6所述疏水性涂覆溶液和实施例14所述粘膜粘着性涂覆悬液制备多层膜。首先，将一片0.004英寸厚的羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)切成大约18英寸x 11.5英寸，放入Werner Mathis AG Lab Coater，LTF型纸箔容器中。将刮板设置调节至0.25mm，将来自实施例6的溶液6d涂敷于各片预浇制背衬膜。然后将膜在实验室涂布机的烘箱部分自动干燥，得到平滑、完整的沉积疏水性/水溶性聚合物层。取出该涂覆了的膜，贮存备用。将一片聚丙烯涂覆的纸放入框架中。然后利用刮板的1.75mm设置，使用来自实施例14的粘着性涂覆悬液涂覆纸。将膜如上干燥。然后使用来自实施例4的层压溶液4g将两条分层膜层压在一起，使粘着层朝向羟丙基甲基纤维素预浇制膜(Watson Polymer Films)。将它们干燥，在用于体内测试之前保存在水不透性塑料袋内。
这种过程在订约方现场成功地扩大了规模。单片过程已经被纸辊代替。这允许以连续的涂覆过程生产更长的膜条，以生产成本有效的和可规模化量的产品。来自这种扩大规模过程的样本被标记为16.6d。
实施例17
完全重复实施例16所述实验工艺，例外的是所用粘着液来自实施例3。这种过程也在订约方现场扩大了规模。类似于实施例12标记来自扩大规模工艺的样本。因此，样本17.6d在组成上与样本16.6d相同，但是17.6d样本含有苯佐卡因粘着层而非氨来呫诺粘着层。
实施例18
为了确定多层药物递送器具的体内性能，利用冲模将来自前述实施例的膜切成0.5英寸圆片。用食指将粘膜粘着层小心地朝向口粘膜颊表面，连续施压2至4秒使最初的粘着最大化。记录参数，例如最初的粘性、舒适和驻留时间。这些结果如下表所示：
发明的详细说明
| 样本# | 最初的粘性 | 舒适 | 驻留时间 |
| 7.4a | OK | 良好 | 51min |
| 7.4b | OK | 良好 | 75min |
| 7.4c | OK | 良好 | 79min |
| 7.4d | OK | 良好 | 99min |
| 7.4e | OK | 良好 | 125min |
| 8.4a | OK | 良好 | 68min |
| 8.4b | OK | 良好 | 94min |
| 8.4c | OK | 良好 | 131min |
| 8.4d | - | - | - |
| 8.4e | - | - | - |
| 9.5a | OK | 良好 | 40min |
| 9.5b | - | - | - |
| 9.5c | - | - | - |
| 9.5d | OK | OK | 115min |
| 9.5e | OK | OK | 120min |
| 9.5f | OK | OK | ＞120min |
| 10.5a | OK | 良好 | 50min |
| 10.5b | OK | 良好 | 65min |
| 10.5c | OK | 良好 | 100min |
| 10.5d | OK | OK | 165min |
| 10.5e | OK | OK | 180min |
| 10.5f | OK | OK | ＞240min |
| 11 | OK | 良好 | 158min |
| 12.6a | OK | 良好 | 54min |
| 12.6b | OK | 良好 | 57min |
| 12.6c | OK | 良好 | 59min |
| 12.6d | OK | 良好 | 58min |
| 12.6e | OK | 良好 | 91min |
| 12.6f | OK | 良好 | 95min |
| 12.6g | OK | 良好 | 78min |
| 12.6h | OK | 良好 | 144min |
| 13.6d | OK | 良好 | 64min |
| 14.6d | OK | 良好 | 60min |
| 15.6d | OK | 良好 | 50min |
| 16.6d | OK | 良好 | 57min |
| 17.6d | OK | 良好 | 74min |
从上表明显看出，使用相对于水溶性聚合物而言含有更高量疏水性聚合物的涂覆溶液，提供了这些多层药物递送器具的更长驻留时间。另外，通过增加涂层厚度，驻留时间也伴随着延长。
还揭示了使用乙基纤维素代替Eudragit作为涂覆溶液中的疏水性聚合物组分，在相对于水溶性聚乙烯吡咯烷酮组分而言相同的相对浓度下提供了更长的驻留时间。很可能这是乙基纤维素的疏水性更大的结果。另一项结论是疏水性涂覆溶液中食用染料和丙二醇的存在也引起驻留时间延长，大约是预期的两倍。我们的假设是染料和/或丙二醇使疏水性涂覆基质可塑化，导致侵蚀过程更慢，因此延长了驻留时间。这项发现也允许用户有可能通过改变多层膜器具的最终疏水性涂层中的丙二醇和染料浓度来调整驻留时间。
本领域技术人员将认识到，尽管已经描述了具体的实施方式和实施例，不过可以进行各种调整和改变，而不背离本发明的范围和精神。
Claims (56)
1、与或者不与生物活性化合物一起应用的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，包含第一水溶性粘着层和第二水可侵蚀的非粘着性背衬层，该第一层被置于与粘膜表面接触，用于保护或者活性成分的局部、区域性或全身给予，该第二层控制该器具的驻留时间；其中所述第一层包含至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种粘膜粘着性聚合物的组合；所述第二水可侵蚀的非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯和环氧乙烷-环氧丙烷共聚物中的至少一种的预浇制膜，它涂有至少一种疏水性聚合物，单独或与至少一种亲水性聚合物的组合，以便该背衬层是生物可侵蚀的。
2、权利要求1的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，其中所述活性化合物是药用物质。
3、权利要求1的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，其中所述第一水溶性粘着层包含至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种粘膜粘着性聚合物的组合，前者聚合物选自由羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素组成的组，后者聚合物选自由聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、黄蓍胶和藻酸钠组成的组。
4、权利要求1的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，其中所述第二水可侵蚀的非粘着性背衬层充当浇制和承载表面，在其上制备粘着层，并且包含羟丙基甲基纤维素的预制膜与涂层的组合，所述涂层由单独的至少一种疏水性聚合物或其与至少一种亲水性聚合物的组合组成，前者聚合物选自由Eugragit聚合物、乙基纤维素和甲基纤维素组成的组，后者聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇组成的组。
5、权利要求4的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，其中所述第二水可侵蚀的非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜以及比例为0.5∶1至18∶1的疏水性与亲水性聚合物的混合物的涂层。
6、权利要求5的器具，其中所述比例为1∶0至0∶1。
7、权利要求5的器具，其中非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预浇制膜以及比例为1∶0至10∶1的疏水性与亲水性聚合物的涂层，其中该涂层含有至少一种增塑剂，选自由丙二醇、聚乙二醇和甘油组成的组，以改善柔韧性。
8、权利要求5的器具，其中非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜，而且疏水性与亲水性聚合物的涂层的比例为1∶0至10∶1，其中该涂层含有透明质酸、乙醇酸和α-羟基酸湿润剂中的至少一种，以改善柔软性或感觉。
9、权利要求5的器具，其中非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预浇制膜，而且疏水性与亲水性聚合物的涂层混合物的比例为1∶0至10∶1，其中该涂层含有不透明的染料作为遮光剂，例如二氧化钛、氧化锌或硅酸锆，还含有FD&C红、黄、绿或蓝作为着色剂，以帮助区分背衬层和粘膜粘着层。
10、权利要求1的器具，其中所述第二水可侵蚀的非粘着性背衬层被层压于粘着层上，并且包含羟丙基甲基纤维素的预制膜与涂层的组合，该涂层由单独的至少一种疏水性聚合物或其与至少一种亲水性聚合物的组合组成，前者聚合物选自由Eugragit聚合物、乙基纤维素和甲基纤维素组成的组，后者聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇组成的组。
11、权利要求10的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，其中所述第二水可侵蚀的非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜以及比例为0.5∶1至18∶1的疏水性与亲水性聚合物的混合物的涂层。
12、权利要求11的器具，其中所述比例为1∶0至10∶1。
13、权利要求11的器具，其中非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预浇制膜以及比例为1∶0至10∶1的疏水性与亲水性聚合物的涂层混合物，其中该涂层含有丙二醇、聚乙二醇和甘油增塑剂中的至少一种，作为增塑剂以改善柔韧性。
14、权利要求11的器具，其中非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜以及比例为1∶0至10∶1的疏水性与亲水性聚合物的涂层混合物，其中该涂层含有透明质酸、乙醇酸和α-羟基酸中的至少一种，作为湿润剂以改善柔软性或感觉。
15、权利要求11的器具，其中非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预浇制膜以及比例为1∶0至10∶1的疏水性与亲水性聚合物的涂层混合物，其中该涂层含有作为遮光剂的二氧化钛、氧化锌或硅酸锆，还含有FD&C红、黄、绿或蓝作为着色剂，以帮助区分背衬层和粘膜粘着层。
16、权利要求1的器具，其中粘膜粘着性可侵蚀的多层包含水溶性粘着层和非粘着性背衬层，其中所述背衬层包含羟丙基甲基纤维素的预制膜，涂层，该涂层包含比例为1∶0至10∶1的疏水性与亲水性聚合物的混合物、增塑剂、着色剂和遮光剂，该增塑剂、着色剂和遮光剂总共不到该器具重量的约4％。
17、权利要求1的粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，包含将与粘膜表面接触的第一水溶性粘着层、第二非粘着性背衬层和掺入在所述第一或第二层中的至少一种药用物质。
18、权利要求17的器具，其中所述第一或第二层含有矫味剂，以掩蔽任何活性化合物的味道，改善患者的顺应性。
19、权利要求17的器具，其中所述药物是抗过敏剂。
20、权利要求19的器具，其中所述抗过敏剂是氨来呫诺、阿司咪唑、氮斯汀、哌米拉特、氯雷他定、色甘酸、芬哌丙烷、瑞吡司特、曲尼司特或曲呫诺。
21、权利要求17的器具，其中所述药物是消炎止痛剂。
22、权利要求21的器具，其中所述消炎止痛剂是对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯、水杨酸羟乙酯、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、双氯芬酸、阿氯芬酸、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、非诺洛芬、舒林酸、芬氯酸、环氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、保泰松、羟布宗、氯非宗、喷他佐辛、甲嘧啶唑或盐酸噻拉米特。
23、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是抗心绞痛剂。
24、权利要求23的多层药物载体器具，其中所述抗心绞痛剂是硝苯地平、阿替洛尔、苄普地尔、卡拉洛尔或依泮洛尔。
25、权利要求17的器具，其中所述药物是类固醇性消炎剂。
26、权利要求25的多层药物载体器具，其中所述类固醇性消炎剂是氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安奈德、氟轻松、乙酸氢化可的松、乙酸泼尼松龙、甲泼尼龙、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松、氟米龙或二丙酸倍氯米松。
27、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是抗组胺剂。
28、权利要求27的多层药物载体器具，其中所述抗组胺剂是盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸异西喷地、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪或盐酸甲地嗪。
29、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物或药物的组合是局部麻醉剂。
30、权利要求29的多层药物载体器具，其中所述局部麻醉剂是盐酸待布卡因、待布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、对-丁氨基苯甲酸，盐酸2-(二乙氨基)乙基酯、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁或盐酸达克罗宁。
31、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是杀菌剂或消毒剂。
32、权利要求31的多层药物载体，其中所述杀菌剂或消毒剂是硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯铵、氯己定、聚维酮碘、西吡氯铵、丁香酚、溴化三甲铵、苯甲酸或苯甲酸钠。
33、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是血管收缩剂。
34、权利要求33的多层药物载体器具，其中所述血管收缩剂是硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素或盐酸曲马唑啉。
35、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是止血剂。
36、权利要求35的多层药物载体器具，其中所述止血剂是凝血酶、维生素K1、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克洛、卡络磺钠、芦丁或橙皮苷。
37、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是化疗剂。
38、权利要求37的多层药物器具，其中所述化疗剂是磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺灭脓、磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、紫杉烷、铂化合物、拓扑异构酶I抑制剂或蒽环霉素。
39、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是抗生素。
40、权利要求39的多层药物载体器具，其中所述抗生素是青霉素、甲氧西林、苯唑西林、头孢噻吩、头孢噻啶、红霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、氯霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素、杆菌肽、环丝氨酸或克林霉素。
41、权利要求15的多层药物载体器具，其中所述药物是角质层分离剂。
42、权利要求41的多层药物载体器具，其中所述角质层分离剂是水杨酸、鬼臼树脂、podolifox或斑蝥素。
43、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是腐蚀剂。
44、权利要求43的多层药物载体器具，其中所述腐蚀剂是氯乙酸或硝酸银。
45、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是激素。
46、权利要求45的多层药物载体器具，其中所述激素是雌酮、雌二醇、睾酮、马烯雌酮或人生长激素。
47、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是生长激素抑制剂。
48、权利要求47的多层药物载体器具，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽或生长抑素。
49、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是止痛麻醉剂。
50、权利要求49的多层药物载体器具，其中所述止痛麻醉剂是芬太尼、丁丙诺啡、硫酸可待因、左啡诺或盐酸吗啡。
51、权利要求17的多层药物载体器具，其中所述药物是抗病毒药。
52、权利要求51的多层药物载体器具，其中所述抗病毒药是蛋白酶抑制剂、胸苷激酶抑制剂、糖或糖蛋白合成抑制剂、结构蛋白合成抑制剂、附着与吸附抑制剂或核苷类似物。
53、权利要求52的器具，其中该抑制剂是阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦。
54、权利要求17的多层药物载体器具，其中该药物占该器具重量的约0.001至约30％，这依赖于药物或活性化合物的治疗需求。
55、权利要求17的器具，其中该药物占该器具重量的约0.005至约20％。
56、粘膜粘着性可侵蚀的多层器具，基本上由第一水溶性粘着层和第二水可侵蚀的非粘着性背衬层组成，该第一层被置于与粘膜表面接触，用于保护或者活性成分的局部、区域性或全身给予，该第二层控制该器具的驻留时间；其中所述第一层包含至少一种水溶性成膜聚合物与至少一种粘膜粘着性聚合物的组合；所述第二水可侵蚀的非粘着性背衬层包含羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯和环氧乙烷-环氧丙烷共聚物中的至少一种的预浇制膜，它涂有至少一种疏水性聚合物，单独或与至少一种亲水性聚合物的组合，以便该背衬层是生物可侵蚀的。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ULURU INC Free format text: FORMER OWNER: ACCESS PHARMA INC. Effective date: 20070330 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20070330 Address after: Texas in the United States Applicant after: Uluru Inc. Address before: Texas in the United States Applicant before: Access Pharma Inc. |
|
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20060222 |