KR101217680B1 - 산을 사용한 글루코코르티코이드 에스테르의 안정화 - Google Patents

산을 사용한 글루코코르티코이드 에스테르의 안정화 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코코르티코이드 에스테르 및 산을 포함하는 비수성 약제학적 제제에 관한 것이고, 이러한 제제에서 글루코코르티코이드 에스테르를 산으로 안정화시키는 것에 관한 것이다.

Description

산을 사용한 글루코코르티코이드 에스테르의 안정화{Stabilisation of glucocorticoid esters with acids}
본 발명은 글루코코르티코이드 에스테르 및 산을 포함하는 비수성 약제학적 제제에 관한 것이고, 이러한 제제에서 산에 의해 글루코코르티코이드 에스테르를 안정화시키는 것에 관한 것이다.
글루코코르티코이드를 합성하여 제조할 수 있었기 때문에, 인간 및 수의학에서 염증성 장애의 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 장기적인 전신 투여에서, 종종 혈중 상승하는 코르티코이드 레벨 때문에, 월상안, 스테로이드성 여드름, 중심부 비만, 다혈색, 피부상의 임신선(스트리아에 루브라에)(striae rubrae), 본태고혈압, 일반적인 활기 부족(general deficiency in vitality), 내분비성 정신병후군(endocrine psychosyndrome), 골다공증, 당뇨병, 발기부전, 올리고- 내지 생리불순(oligo- to amenorrhoea), 다모증(hypertrichosis) 및 남성형 다모증(hirsutism)을 가진 소위 쿠싱 증후군의 발달이 있다. 게다가, 감염의 위험 및 잠복감염의 기세가 오르는 것이 증가하고, 위궤양이 활성화될 수 있고, 상처 치료가 지연된다. 이화대사적 효과 때문에, 근육, 피부 및 지방 조직의 위축이 있을 수 있다. 혈전증의 위험도 증가한다.
글루코코르티코이드에 대한 전신 노출을 낮게 유지하기 위해, 국소적 적용으로 활성 성분을 질환 부위에 직접적으로 가져가는 시도가 있었다. 이 경우, 적용된 투여량의 약 1 - 10 %만 전신적으로 이용가능하였다. 피부의 염증은 보통 반고형(연고, 크림, 젤) 또는 액체 제형(현탁액, 유액, 용액)의 국소적 적용으로 치료되며, 여기에서 글루코코르티코이드는 용해되었거나, 또는 분산되었다.
글루코코르티코이드외에, 글루코코르티코이드 에스테르도 알려져 있다.
C17 및/또는 C21의 하이드록실기의 에스테르화는 글루코코르티코이드의 잠재력을 증가시킨다. 더 큰 친유성(lipophilicity)은 더 우수한 세포내 침투성을 유도한다. 동시에, 피부내 축적은 향상된다. 따라서, 예를 들어, 하이드로코르티손은 약한 글루코코르티코이드의 하나이고, 반면 하이드로코르티손 17-부티레이트는 강한 글루코코르티코이드의 하나이다. 유사한 효과가 글루코코르티코이드 덱사메타손 - 덱사메타손 21-아세테이트 및 베타메타손 - 베타메타손 17-발레레이트에서 예상된다.
그러나, 글루코코르티코이드 에스테르는 다소 가수분해에 민감하여, 상응하는 덜 활성인 에스테르화되지 않은 코르티코이드로 변환된다. 이러한 가수분해는 특히 상기의 국소적 제형에서 수성 제제일 때 천성적으로 발생한다. 그러나, 주변의 수분 흡수 때문에, 무수 제제에서도 가수분해를 완전히 막을 수 없다. 미적, 또는 경제적 고려로 수증기가 침투할 수 없는 패키징(packaging)을 종종 사용할 수 없다.
그러나, pH를 약간 산성 범위로 조정함으로서 코르티코이드 에스테르를 안정 화시킬 수 있다. 여기에서, 가수분해는 더욱 강한 산성 및 중성-염기성 pH 범위에 비해 감소하였다 (Anderson BD et al, Strategies in the design of solution-stable, water-soluble prodrugs I: a physical-organic approach to pro-moiety selection of 21-esters of corticosteroids, J. Pharm. Sei. 74(4), 365-374, 1985; Gonzalo-Lumbreras R et al., High-performance liquid Chromatographie Separation of cortieoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including application to pharmaceuticals, J. Chromatogr. Sci. 35(9), 439-445, 1997).
코르티코이드 에스테르를 함유한 분말 혼합물 또한, 유기산을 첨가하여 안정화되었다 (테이진사(Teijin Ltd.), Powdery pharmaceuticals, for treatment of oral cavity disorders, containing steriodal inflammation inhibitors and organic aeids stabilizers, JP60028923; Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mueous membrane application, JP60032714). 기술된 분말 제제는 상당한 양의 물을 함유하고, 이는 추가적인 부형제(예: 셀룰로오스 에테르)를 통해 도입된다. 게다가, 추가적인 수분이 주변 공기의 습기로부터 흡수될 수 있다. 따라서, 수층에서 그 후, 분말 입자에 부착되는 pH는 산첨가로 이동하고, 따라서 코르티코이드 에스테르를 안정화시킨다.
유기 또는 무기산을 첨가하여 pH를 이동시키는 것은, 본래 상기의 수성 또는 수-함유 제제의 경우에서만 가능하다. 현재, 산을 비수성 용해 또는 분산 매개체에 첨가하는 것은, 산이 이들 용해 또는 분산 매개체를 분리시키지는 못하지만, 글루 코코르티코이드 에스테르를 가수분해에 대하여 마찬가지로 안정화시킬 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 글루코코르티코이드 에스테르 및 적어도 하나의 산을 포함하는 비수성, 유체 약제학적 제제에 관한 것이다.
글루코코르티코이드 에스테르는 일반적으로, 유기산, 예를 들어, 카복실산 또는 탄산 화합물을 가진 글루코코르티코이드의 에스테르이다. 코르티코이드의 C17 또는 C21의 하이드록실기는 바람직하게 에스테르화되지만, 두개의 하이드록실기의 에스테르화 또한 가능하다. 에스테르의 산 성분은 예를 들어, 10개 이하, 바람직하게는 8개 이하, 특히 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 카복실산에서 유도된다. 언급될 수 있는 이러한 에스테르의 예는: 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 발레레이트, 헥사노에이트, 피발레이트이다. 아세포네이트(Aceponate)는 혼합된 프로피오네이트-아세테이트 디에스테르를 의미하고, 부테프레이트(buteprate)는 혼합된 부티레이트-아세테이트 디에스테르를 의미한다. 추가로 적합한 에스테르는 복소환적으로 치환된 카복실산, 예를 들어, 푸로에이트(furoate)이다. 마찬가지로 적합한 것은, 바람직하게 1 - 6개의 탄소 원자를 갖고, 예로는 에톡시카보닐기가 언급될 수 있는 알콕시카보닐기의 도입으로 야기되는 혼합된 탄산 에스테르(carbonic ester)이다.
글루코코르티코이드 에스테르의 예는, 아클로메타손 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로코르톨론 헥사노에이트, 클로코르톨론 피발레이트, 덱사메타손 아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루메타손 피발레이트, 플루오코르톨론 헥사노에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카베이트 및 프레드니솔론 아세테이트이다.
유체 제제는 여기에서, 예를 들어 용액, 현탁액, 유액 등의 액체 제제를 의미하고, 더 높은 점도의 경우, 반고형 경도를 또한 가질 수 있다(예: 연고, 크림, 젤 등).
비수성 제제는 유기 용매 또는 분산제의 베이스(base)를 포함한다. 본 발명의 본래의 의미에 있어서, 비수성 제제는 또한, 시작 물질 자체가 소량의 물을 포함하면, 1 %(M/V) 이하, 바람직하게는 0.5 %(M/V) 이하의 물을 포함할 수 있다.("%(M/V)는 완료된 제제 100 ml당 그램으로 나타낸 상응하는 물질의 질량을 의미한다).
본 발명의 제제는 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 분산제 또는 두 유형의 혼합물을 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 양성자성 용매 또는 분산제는:
일가 또는 다가 알콜: 일가 알콜은 프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 이소부탄올, 2-헥실데칸올, 벤질알콜, 테트라하이드로퍼푸릴 알콜 및 옥탄올이다. 다가 알콜의 예는 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이다.
본 발명의 제제는 바람직하게, 비양성자성 용매 또는 분산제를 포함한다. 특히 하기에 관하여 언급될 수 있다:
알칸, 예를 들어, 헥산, 파라핀 및 디옥틸사이클로헥산,
케톤, 예를 들어, 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤,
아미드, 예를 들어, 2-피롤리돈 및 N-메틸피롤리돈,
모노-, 디- 및 트리글리세리드(지방산 및 글리세롤의 에스테르), 예를 들어, 코코 카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 중쇄 트리글리세리드, 면실유, 땅콩유, 아몬드유, 참깨유, 올리브유, 해바라기유, 사플라워유(safflower oil), 레이프시드유(rapeseed oil), 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 및 대두유이다.
지방산과 일가 알콜의 에스테르, 예를 들어, 2-옥틸도데실 미리스테이트, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 데실 코코에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 이소세틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트 및 올레일 에루케이트(oleyl erucate).
지방산과 프로필렌 글리콜의 에스테르, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트.
다른 지방산 에스테르 예를 들어, 디부틸 아디페이트, 디카프릴릴 카보네이트, 디에틸헥실 카보네이트.
환형 카보네이트, 예를 들어, 프로필렌 카보네이트.
알콕시화된 알콜 (폴리에틸렌 글리콜 및 알콜의 에스테르), 예를 들어, 라우레스, 세테스, 세테아레스, 스테아레스, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 및 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르.
다른 에테르, 예를 들어, 디카프릴릴 에테르 및 옥틸도데칸올.
실리콘유, 예를 들어, 디메티콘 및 세틸디메티콘.
특히 바람직한 본 발명의 제제는 양성자성 용매 또는 분산제가 사용되지 않는 것이다. 산은 상기 용매중에 용해되거나, 현탁화될 수 있다. 산은 바람직하게는 용매에 용해된다.
적절한 산은 유기 또는 무기산이다.
무기산의 예는 염산, 황산, 아황산 및 인산이다.
유기산의 예는 18개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 모노카복실산이며, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산; 18개 이하의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리 불포화 지방족 모노카복실산, 예를 들어, 올레산, 또는 소르브산; 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족 하이드록시 카복실산, 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 락트산; 디카복실산, 예를 들어, 옥살산, 말론산, 숙신산 또는 아디프산; 케토 카복실산, 예를 들어, 옥살로아세트산; 방향족 카복실산, 예를 들어, 벤조산 또는 프탈산; 유기 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산; 환형지방족 카복실산, 예를 들어 아스코르브산이다.
산은 바람직하게, 0.01 - 10 % (M/V), 바람직하게는 0.05 - 5 % (M/V), 특히 바람직하게는 0.05 - 1 % (M/V)의 농도로 사용된다.
제제는 추가로 보통, 약제학적으로 허용가능한 부가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 예는 하기와 같다.
■ 보존제, 예를 들어, 페놀 (크레졸, p-하이드록시벤조 에스테르, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 지방족 알콜 (벤질알콜, 에탄올, 부탄올 등), 4차 암모늄 화합물 (벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드).
■ 항산화제, 예를 들어 설파이트 (Na 설파이트, Na 메타비설파이트), 유기 설파이드 (시스틴, 시스테인, 시스테아민, 메티오닌, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산), 페놀 (토코페롤, 및 비타민 E 및 비타민 E TPGS (d-알파-토코페릴폴리에틸렌 글리콜-1000-숙시네이트), 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 갈산 유도체 (프로필, 옥틸 및 도데실 갈레이트).
■ 습윤제, 또는 유화제, 예를 들어 지방산 염, 지방산 알킬설페이트, 지방산 알킬설포네이트, 선형 알킬벤젠설포네이트, 지방산 알킬폴리에틸렌 글리콜 에테르 설페이트, 지방산 알킬폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬폴리글리코시드, 지방산-N-메틸글루카미드, 폴리소르베이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 레시틴 및 폴록사머.
■ 약제학적으로 허용가능한 착색제, 예를 들어 산화철, 카로테노이드 등.
■ 사용될 수 있는 전착제(spreading agent)는 특히, 헥실도데칸올, 데실 올레에이트, 디부틸 아디페이트, 디메티콘, 글리세릴 리시놀레에이트, 옥틸도데칸올, 옥틸스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트 및 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트이다.
■ 침투촉진제 (또는 투과촉진제)는 약제의 경피 투여를 향상시키고, 해당 분야에서 대체로 알려져 있다 (참조로 예를 들면, Dermatopharmazie의 챕터 6, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001). 언급될 수 있는 예는 전착유(spreading oil), 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라고네이트, 실리콘유 및 이와 폴리에테르의 공중합체, 지방산 에스테르 (예: 올레일 올레에이트), 트리글리세리드, 지방 알콜 및 리놀렌이다. DMSO, N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 옥틸도데칸올, 올레일 마크로골 글리세리드 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트가 마찬가지로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제는 인간 및 동물에게 사용되기에 일반적으로 적합하다. 이들은 바람직하게 농업 및 축산, 동물원, 실험실, 및 실험 동물에서의 동물 관리 및 동물 번식 및 애완 동물, 구체적으로, 및 특히 포유류에서 사용된다.
농업 및 축산은 포유류, 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 모피 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 미국너구리, 및 조류, 예를 들어, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기, 및 타조를 포함한다. 바람직한 농업 가축의 예는 소, 양, 돼지 및 닭이다.
실험실 및 실험 동물은 개, 고양이, 토끼, 및 설치류, 예를 들어 마우스, 래트, 기니아 피그 및 골든 햄스터를 포함한다.
애완동물은 집 및 동물원에서 유지하기 위한 개, 고양이, 말, 토끼, 설치류, 예를 들어 골든 햄스터, 기니아 피그, 마우스, 또한 파충류, 양서류 및 조류를 포함한다.
본 발명의 제제는 원칙적으로 모든 통상적인 방법, 예를 들어 비경구적, 경구적, 또는 특별하게 국소적으로 (예: 피부로) 투여될 수 있다.
실시예 1:
0.05 g의 덱사메타손-21-아세테이트, 0.5 g의 클로트리마졸 및 X g의 산 (하기 참조)를 931 g의 중쇄 트리글리세리드 (미글리올(Miglyol) 812)에 용해시켰다. 여기에 0.114 g의 프라도플록사신 트리하이드레이트 및 1.8 g의 콜로이드성 이산화 규소(에어로실(Aerosil) 200)를 격렬하게 교반시키며 분산시켰다. 이어서, 로터-스테이터(Rotor-Stator)를 사용하여 현탁액을 균질화하였다.
실시예 1a: 0.1 g의 소르브산
실시예 1b: 0.2 g의 소르브산
실시예 1c: 0.5 g의 소르브산
실시예 1d: 0.1 g의 스테아르산
실시예 1e: 0.2 g의 스테아르산
실시예 1f: 0.5 g의 스테아르산
실시예 1g: 0.1 g의 프로피온산
실시예 1h: 0.2 g의 프로피온산
실시예 1i: 0.5 g의 프로피온산
덱사메타손 아세테이트의 안정성은 25℃, 4O℃ 및 50℃에서 6주간 저장하여 조사하였다. 도 1은 분해물의 형성을 나타내고, 덱사메타손은 사용하는 산에 의해 농도 의존적으로 감소할 수 있었다.
실시예 2:
0.1 g의 베타메타손-21-발레레이트 및 0.2 g의 프로피온산을 940 g의 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트 (미글리올 840)에 용해시켰다. 여기에 2.0 g의 소수성 콜로이드성 이산화 규소(에어로실 R 974)를 격렬하게 교반시키며, 분산시켰다. 그 후, 로터-스테이터를 사용하여 현탁액을 균질화하였다. 결과는 무색의 약간 탁한 액체였다.
실시예 3:
0.5 g의 하이드로코르티손 아세테이트 및 0.5 g의 스테아르산을 850 g의 이소프로판올에 용해시켰다. 결과는 무색의 맑은 액체였다.
도 1: 본 발명의 실시예 1a - 1f에서 6주간의 저장 후, 덱사메타손 아세테이트가 덱사메타손으로 분해됨.

Claims (10)

  1. 덱사메타손의 카복실산 또는 탄산 화합물과의 에스테르, 그리고 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 소르브산, 시트르산, 옥살로아세트산, 타르타르산, 메탄설폰산, 락트산 및 아스코르브산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 산을 포함하고, 양성자성 용매 또는 분산제를 포함하지 않는 비수성 유체 약제학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 산은 0.01 내지 10 % 사이의 농도로 사용되는 제제.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 소르브산, 스테아르산 또는 프로피온산을 포함하는 제제.
  5. 제 4항에 있어서, 소르브산을 포함하는 제제.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 덱사메타손의 에스테르는 C17 또는 C21에서 에스테르화되는 제제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 덱사메타손의 에스테르는 덱사메타손 아세테이트인 제제.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 국소용 약제의 제조를 위한 제제.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수의학에서의 적용을 위한 제제.
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