Seitdem
Glucocorticoide synthetisch darstellbar sind, werden sie zur Behandlung
entzündlicher
Erkrankungen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt. Bei langfristiger
systemischer Gabe kommt es jedoch häufig aufgrund des ansteigenden Corticoid-Blutspiegels
zur Entwicklung des sog. Cushing-Syndroms mit Vollmondgesicht, Steroidakne, Stammfettsucht,
Plethora, Hautstreifen (Striae rubrae), arterielle Hypertonie, allgemeine
Leistungsschwäche,
endokrines Psychosyndrom, Osteoporose, Diabetes mellitus, Impotenz,
Oligo- bis Amenorrhö,
Hypertrichose und Hirsutismus. Daneben ist die Gefahr von Infektionen
sowie das Aufflammen latenter Infekte erhöht, Magengeschwüre können aktiviert werden,
und die Wundheilung ist verzögert.
Wegen der katabolen Wirkung sind Atrophien von Muskulatur, Haut
und Fettgewebe möglich.
Das Thromboserisiko ist erhöht.
Um
die systemische Belastung mit Glucocorticoiden gering zu halten,
versucht man, durch topische Applikation den Wirkstoff unmittelbar
an den Ort der Erkrankung zu bringen. Hierbei ist nur ca. 1–10% der
applizierten Dosis systemisch verfügbar. Entzündungen der Haut werden in
der Regel durch lokale Anwendung von halbfesten (Salben, Cremes,
Gele) oder flüssigen
Arzneiformen (Suspensionen, Emulsionen, Lösungen) behandelt, in denen
ein Glucocorticoid gelöst
oder dispergiert ist.
Neben
Glucocorticoiden sind auch Glucocorticoidester bekannt.
Eine
Veresterung der Hydroxylgruppen an C17 und/oder C21 erhöht die Wirkstärke der
Glucocorticoide. Die höhere
Lipophilie führt
zu einer besseren Penetration in die Zellen. Gleichzeitig wird die
Anreicherung in der Haut verbessert. So zählt beispielsweise Hydrocortison
zu den schwachen, Hydrocortison-17-butyrat hingegen zu den starken
Glucocorticoiden. Ähnliche
Effekte sind bei den Glucocorticoiden Dexamethason – Dexamethason-21-acetat
und Betamethason – Betamethason-17-valerat
zu erwarten.
Glucocorticoidester
sind jedoch mehr oder minder hydrolyseempfindlich, wodurch sie in
die entsprechenden weniger aktiven, nicht-veresterten Corticoide übergehen.
Diese Hydrolyse findet naturgemäß insbesondere
in den o.g. topischen Arzneiformen statt, wenn sie wässrig formuliert
werden. Aber auch in wasserfreien Formulierungen kann man die Hydrolyse
aufgrund von Feuchtig keitsaufnahme aus der Umgebung nicht vollständig ausschließen. Die Verwendung
von wasserdampfdichten Packmitteln scheitert oft an ästhetischen
oder wirtschaftlichen Gesichtspunkten.
Es
ist jedoch möglich,
die Corticoidester durch eine Einstellung des pH-Wertes in den leicht sauren
Bereich zu stabilisieren. Die Hydrolyse ist dort gegenüber dem
stärker
sauren und neutralbasischen pH-Bereich vermindert (Anderson BD et
al, Strategies in the design of solution-stable, water-soluble prodrugs
I: a physical-organic approach to pro-moiety selection of 21-esters
of corticosteroids, J. Pharm. Sci. 74(4), 365–374, 1985; Gonzalo-Lumbreras
R et al., High-performance liquid chromatographic separation of
corticoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including
application to pharmaceuticals, J. Chromatogr. Sci. 35(9), 439–445, 1997).
Auch
Pulvermischungen, die Corticoidester enthalten, wurden durch Zusatz
organischer Säuren stabilisiert
(Teijin Ltd., Powdery pharmaceuticals, for treatment of oral cavity
disorders, containing steriodal inflammation inhibitors and organic
acids stabilizers,
JP60028923 ;
Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate
for nasal mucous membrane application,
JP60032714 ). Die beschriebenen Pulverformulierungen
enthalten erhebliche Mengen Wasser, welches über die weiteren Hilfsstoffe
(z.B. Celluloseether) eingebracht wird. Darüber hinaus kann weiteres Wasser
aus der Feuchtigkeit der Umgebungsluft aufgenommen werden. Es ist
somit zu vermuten, dass sich durch den Säurezusatz der pH-Wert in der
Wasserschicht, welche dann auf den Pulverpartikeln haftet, verschiebt und
dadurch die Corticoidester stabilisiert werden.
Eine
Verschiebung des pH-Wertes durch den Zusatz organischer oder anorganischer
Säuren
ist jedoch naturgemäß nur im
Falle vorgenannter wässriger
bzw. wasserhaltiger Zubereitungen möglich. Überraschenderweise wurde nun
gefunden, dass der Zusatz von Säuren
zu nicht-wässrigen
Lösungs-
oder Dispergiermedien ebenfalls die Glucocorticoidester gegen Hydrolyse
stabilisieren können,
obwohl die Säuren
in diesen Lösungs-
oder Dispergiermedien nicht dissoziieren können.
Die
Erfindung betrifft daher nicht-wässrige, fluide
pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Glucocorticoidester
und mindestens eine Säure.
Glucocorticoidester
sind üblicherweise
Ester der Glucocorticoide mit organischen Säuren, wie z.B. Carbonsäuren oder
Kohlensäureverbindungen.
Vorzugsweise ist die Hydroxylgruppe an C17 oder C21 des Corticoids
verestert, auch die Veresterung beider Hydroxylgruppen ist möglich. Die
Säurekomponente des
Esters leitet sich z.B. ab von gesättigten aliphatischen Carbonsäuren mit
bis zu 10, bevorzugt bis zu 8, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Als
Beispiele für
solche Ester seien genannt: Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate,
Hexanoate, Pivalate. Aceponat bezeichnet einen gemischten Propionat-Acetat-Diester,
Buteprat bezeichnet einen gemischten Butyrat-Acetat-Diester. Weiterhin
kommen Ester in Frage, die sich von heterocyclisch substituierten Carbonsäuren ableiten,
wie z.B. die Furoate. Ebenfalls geeignet sind gemischte Kohlensäureester, die
durch Einführen
einer Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
entstehen; als Beispiel sei die Ethoxycarbonylgruppe genannt.
Beispiele
für Glucocorticoidester
sind Aclometasonpropionat, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat,
Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Clocortolonhexanoat, Clocortolonpivalat,
Dexamethasonaceatat, Diflucortolonvalerat, Diflucortolonvalerat,
Flumetasonpivalat, Fluocortolonhexanoat, Fluocortolonpivalat, Fluprednidenacetat,
Fluticasonpropionat, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonaceponat,
Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbuteprat, Methylprednisolonaceponat,
Mometasonfuroat, Prednicarbat und Prednisolonacetat.
Unter
fluiden Zubereitungen sollen hier flüssige Zubereitungen, wie Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen etc. verstanden werden, die im Falle höherer Viskositäten auch
halbfeste Konsistenz haben können
(z.B. Salben, Cremes, Gele etc.).
Die
nicht-wässrigen
Zubereitungen enthalten eine Grundlage aus organischen Lösungs- bzw.
Dispergiermitteln. Auch eine nicht-wässrige Zubereitung im Sinne
dieser Erfindung kann bis zu 1% (MN), bevorzugt bis zu 0,5% (MN)
Wasser enthalten, z.B. wenn die Einsatzstoffe ihrerseits geringe
Mengen Wasser enthalten. („%
(MN)" bedeutet Masse
des betreffenden Stoffes in Gramm pro 100 ml fertiger Zubereitung.)
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
protische oder aprotische Lösungs-
oder Dispergiermittel oder Mischungen beider Typen enthalten
Als
protische Lösungs-
oder Dispergiermittel seien genannt:
Ein- oder mehrwertige
Alkohole: Beispiele für
einwertige Alkohole sind Propanol, Isopropanol, Ethanol, Butanol,
Isobutanol, 2-Hexyldecanol, Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol
und Octanol. Beispiele für mehrwertige
Alkohole sind Glycerol, Diethylenglykol, Polyethylenglykol und Propylenglykol.
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
enthalten bevorzugt aprotische Lösungs-
oder Dispergiermittel. Insbesondere seien genannt:
Alkane,
wie z.B. Hexan, Paraffin und Dioctylcyclohexan
Ketone, wie
z.B. Aceton, Ethylmethylketon und Methylisobutylketon
Säureamide,
wie z.B. 2-Pyrrolidon und N-Methylpyrrolidon
Mono-, Di- und
Triglyceride (Ester aus Fettsäuren und
Glycerol), wie z.B. Coco-caprylate/caprate, Glycerylmonolinoleat,
Glycerylmonooleat, Glycerylricinoleat, Mittelkettige Triglyceride,
Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Mandelöl, Sesamöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Färberdistelöl, Rapsöl, Glycerolmonostearat, Glyceroldistearat
und Sojaöl.
Ester
aus Fettsäuren
mit einwertigen Alkoholen, wie z.B. 2-Octyldodecylmyristat, Cetearylethylhexanoat, Decylcocoat,
Decyloleat, Ethyloleat, Isocetylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat,
Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Octylstearat und Oleylerucat.
Ester
aus Fettsäuren
und Propylenglykol, wie z.B. Propylenglycolcaprylat/caprat, Propylenglycoldipelargonat,
Propylenglycollaurat und Propylenglycolmonocaprylat.
Sonstige
Fettsäureester
wie z.B. Dibutyladipat, Dicaprylylcarbonat, Diethylhexylcarbonat.
Cyclische
Carbonate, wie z.B. Propylencarbonat.
Alkoxylierte Alkohole
(Ether aus Polyethylenglykol und Alkoholen), wie z.B. Laureth, Ceteth,
Ceteareth, Steareth, Diethylenglycolmonoethylether und Dipropylenglycolmonomethylether.
Sonstige
Ether, wie z.B. Dicaprylylether und Octyldodecanol.
Silikonöle, wie
z.B. Dimethicon und Cetyldimethicon.
Besonders
bevorzugt sind erfindungsgemäße Zubereitungen
in denen kein protisches Lösungs- oder Dispergiermittel
eingesetzt wird. Die Säuren können in
den genannten Lösungsmitteln
gelöst
oder suspendiert sein. Bevorzugt sind die Säuren in den Lösungsmitteln
gelöst.
Als
Säuren
kommen organische oder anorganische Säuren in Frage.
Beispiele
für anorganische
Säuren
sind Salzsäure,
Schwefelsäure,
schweflige Säure
und Phosphorsäure.
Beispiele
für organische
Säuren
sind gesättigte
aliphatische Monocarbonsäuren
mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Laurylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; ein-
oder mehrfach ungesättigte
aliphatische Monocarbonsäuren
mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ölsäure oder Sorbinsäure; aliphatische
Hydroxycarbonsäuren
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure; Dicarbonsäuren, wie
Oxal-, Malon-, Bernstein- oder Adipinsäure; Ketocarbonsäuren, wie z.B.
Oxalessigsäure;
aromatische Carbonsäuren, wie
z.B. Benzoesäure
oder Phthalsäure;
organische Sulfonsäuren,
wie z.B. Methansulfonsäure;
cycloaliphatische Carbonsäuren,
wie z.B. Ascorbinsäure.
Die
Säuren
werden vorzugsweise in Konzentrationen von 0,01 bis 10% (MN), bevorzugt
0,05 bis 5% (MN), besonders bevorzugt 0,05 bis 1% (MN) eingesetzt.
Die
Formulierungen können
weitere übliche, pharmazeutisch
verträgliche
Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genannt
- • Konservierungsstoffe
wie zum Beispiel Phenole (Kresole, p-Hydroxybenzoesäureester
wie Methylparaben, Propylparaben etc.), aliphatische Alkohole (Benzylalkohol,
Ethanol, Butanol etc.), quartäre
Ammoniumverbindungen (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid).
- • Antioxidantien
wie zum Beispiel Sulfite (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische
Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure) Phenole
(Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E-TPGS (d-alpha-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat),
Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Gallussäurederivate (Propyl-, Octyl-
und Dodecylgallat).
- • Netzmittel
oder Emulgatoren wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate,
Fettalkylsulfonate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylenglykolethersulfate,
Fettalkylpolyethylenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether,
Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methylglucamide, Polysorbate,
Sorbitanfettsäureester,
Lecithine und Poloxamere.
- • Pharmazeutisch
akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide,
etc.
- • Als
Spreitmittel können
unter anderem Hexyldodecanol, Decyloleat, Dibutyladipat, Dimethicon, Glycerylricinoleat,
Octyldodecanol, Octylstearat, Propylenglykoldipelargonat und bevorzugt
Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat eingesetzt werden.
- • Penetrationsenhancer
(oder Permeationsenhancer) verbessern die transdermale Applikation
von Arzneimitteln und sind im Prinzip im Stand der Technik bekannt
(siehe z.B. Kapitel 6 von Dermatopharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart, 2001). Als Beispiele seien spreitende Öle wie Isopropylmyristat,
Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle bzw. deren Copolymerisate
mit Polyethern, Fettsäureester
(z.B. Ölsäureoleylester),
Triglyceride, Fettalkohole sowie Linolen genannt. DMSO, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon,
Dipropylenglykolmonomethylether, Octyldodecanol, Oleylmacrogolglyceride
oder Propylenglykollaurat können
ebenfalls verwendet werden.
Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
eignen sich generell für
die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung
und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren
eingesetzt, und zwar insbesondere bei Säugetieren.
Zu
den Nutz- und Zuchttieren gehören
Säugetiere
wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel,
Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla,
Waschbär,
sowie Vögel
wie z.B. Hühner,
Gänse,
Puten, Enten, Tauben und Straußenvögel. Beispiele
für bevorzugte
Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein und Huhn.
Zu
Labor- und Versuchstieren gehören
Hunde, Katzen, Kaninchen und Nagetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen
und Goldhamster.
Zu
den Hobbytieren gehören
Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie Goldhamster, Meerschweinchen,
Mäuse,
des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung.
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
grundsätzlich
auf alle üblichen
Arten verabreicht werden, z. B. parenteral, peroral oder insbesondere topisch
(z. B. dermal).