CN101107014B - 用酸稳定糖皮质激素酯 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非水性的药物制剂，在这种制剂中含有糖皮质激素酯和酸，本发明还涉及在这样的制剂中通过酸来稳定糖皮质激素酯。

Description

用酸稳定糖皮质激素酯

本发明涉及非水性的药物制剂，在该制剂中含有糖皮质激素酯和酸，本发明还涉及在该制剂中通过酸来稳定糖皮质激素酯。

自从糖皮质激素能合成制备以来，它就在人类医学和兽医学被应用于治疗感染性疾病。长期的全身性给药使得因血中皮质激素类的水平过高而导致所谓的库欣综合征，表现为满月脸，类固醇性痤疮，向心性肥胖，多血质，皮肤的牵拉标志(皮肤紫纹)，原发性高血压，乏力，内分泌性精神综合征，骨质疏松，糖尿病，阳痿，月经紊乱或无月经，多毛症和妇女多毛症。此外还有感染或潜在的感染加剧的风险上升，激发胃溃疡，伤口愈合延长。由于分解代谢的影响，肌肉，皮肤，脂肪组织都可能萎缩。血栓形成的风险增高。

为了保持低的糖皮质激素全身性接触，试图通过把活性物质直接局部应用到病变部位。这样，用量只有全身性施加剂量的大约1-10％。皮肤炎症通常通过局部给药半固态(软膏，霜，凝胶)或液体药物形式(混悬剂，乳剂，溶液)进行治疗，将糖皮质激素溶解或分散在其中。

除了糖皮质激素之外，还已知糖皮质激素酯。

酯化C17和/或C21上的羟基提高了糖皮质激素的活性。较高的亲脂性使得更容易进入细胞。同时改善了对皮肤的刺激。这样，氢化可的松属于弱的糖皮质激素，而相反的是，氢化可的松-17-丁酸酯属于强的糖皮质激素。同样效果还可见于下列糖皮质激素：地塞米松对地塞米松-21-醋酸酯，倍他米松，倍他米松-17-戊酸酯。

糖皮质激素酯或多或少对水解敏感，通过这种方式转化为活性较弱，没有酯化的对应的皮质激素类。这种水解过程自然发生，特别是对于以水性配制的局部药物形式时。然而，即使在不含水的制剂中，由于来自周围环境的水汽吸收，也不能完全排除水解。而考虑到美观或者经济因素，应用防水汽的包装往往流于失败。

通过pH值调节在弱酸范围来稳定皮质激素酯是可行的。与强酸性和中性到碱性pH范围相比，此时水解受到抑制(Anderson BD等，Strategies in thedesign of solution-stable，water-soluble prodrugs I：a physical-organicapproach to pro-moiety selection of 21-esters of corticosteroids，J.Pharm.Sci.74(4)，365-374，1985；Gonzalo-Lumbreras R等.，High-performance liquidchromatographic separation of corticoid alcohol s and their derivatives：ahydrolysis study including application to pharmaceuticals，J.Chromatogr.Sci.35(9)，439-445，1997)。

同样在含有皮质激素酯的粉剂中，也可通过加入有机酸来稳定化(TeijinLtd.，Powdery pharmaceuticals，for treatment of oral cavity disorders，containing steriodal inflammation inhibitors and organic acids stabilizers，JP60028923；Teijin Ltd.，Powder compositions containing beclomethasonedipropionate for nasal mucous membrane application，JP60032714)。上述粉末制剂中含有显著量的水，这些通过其它助剂(例如纤维素醚)引入。此外，可以由周围环境空气的水汽吸收另一些水。由此假设，通过添加酸改变了随后附着在粉末颗粒上的水层的pH值，并由此使得皮质激素酯稳定化。

通过加入有机或无机酸来改变水性pH值是当然仅在上述水性或者含水制剂情况下可行。现在令人惊奇地发现，通过向非水性的溶液或分散介质里加入酸也能使糖皮质激素稳定化以免于水解，尽管该酸不能分离到该溶液或者分散介质中。

因此，本发明涉及非水性的流体药物制剂，含有至少一种糖皮质激素酯和至少一种酸。

糖皮质激素酯通常是糖皮质激素和有机酸的酯，比如和羧酸或碳酸化合物的酯。优选地，皮质激素的C17，或C21上的羟基发生酯化，这两个羟基都被酯化也可能。酯的酸组分例如来自具有最多10个、优选最多8个、特别优选最多6个碳原子的饱和脂肪羧酸。作为实例可以提及下列酯：醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯，戊酸酯、己酸酯、新戊酸酯。醋丙酸酯(Aceponat)是指混合的丙酸酯-醋酸酯二酯，丁丙酸酯是指混合的丁酸酯-醋酸酯二酯。此外，还可以考虑由杂环取代羧酸衍生的酯，比如糠酸酯。同样合适的还有混合的碳酸酯，它通过引入优选具有1-6个碳原子的烷氧基羰基获得，作为实例提及乙氧基羧基。

糖皮质激素酯的实例是，丙酸阿氯米松(Aclometasonpropionat)、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯氟美松、丁酸氟氯美松、己酸氯可托龙、新戊酸氯可托龙、醋酸地塞米松、戊酸二氟可龙、新戊酸氟米松、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙、醋酸氟泼尼定、丙酸氟替卡松、丁酸氢化可的松、醋丙氢化可的松(Hydrocortisonaceponat)、醋酸氢化可的松、丁丙氢化可的松(Hydrocortisonbuteprat)、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、泼尼卡酯以及醋酸强的松龙。

在此，流体制剂应理解为像溶液，悬浮液，乳剂等，它们在较高粘度情况下也可以具有半固态的稠度(比如软膏，霜，凝胶等)。

非水性制剂含有由有机溶液或者分散剂组成的基质。在本发明范围内非水性制剂也可以含有最多1％(M/V)，优选最多0.5％(M/V)的水，比如：在某些情况原料物质本身就含有少量水。(“％(M/V”)是指每100毫升成品制剂里相关物质的质量，以g计)。

本发明的制剂可以含有质子溶剂或者质子惰性溶剂或分散剂，或两种形式的混合。

作为质子溶剂或分散剂提及：

一元或多元醇：一元醇的实例有丙醇、异丙醇、乙醇、丁醇、异丁醇、2-十六醇、苯甲醇、四氢糠醇和辛醇。多元醇的实例是甘油、二甘醇、多乙二醇以及1，2-丙二醇。

本发明的制剂优选含有质子惰性溶剂或者分散剂。特别提及如下：

链烷类如己烷、石蜡以及二辛基环乙烷。

酮类如丙酮、乙基甲基酮和甲基异丁酮。

酰胺类如2-吡咯烷酮及N-甲基吡咯烷酮。

甘油一酯、甘油二酯以及甘油三酯(用脂肪酸和甘油制备的酯)，例如，椰油辛酸酯/癸酸酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、篦麻油酸甘油酯、中链甘油三酯、棉籽油、花生油、杏仁油、芝麻油、橄榄油、葵花籽油、红花油、菜籽油、甘油-单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯及豆油。

由脂肪酸和一元醇制备的酯，例如，2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、鲸蜡硬脂基乙基己酸酯、椰油酸癸基酯、油酸癸基酯、油酸乙基酯、异十六烷基棕榈酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、异硬脂酸异硬脂基酯、棕榈酸辛基酯、硬脂酸辛基酯、以及芥酸油基酯(Oleylerucat)。

由脂肪酸和丙二醇制备的酯，例如，丙二醇辛酸盐/癸酸盐、丙二醇二壬酸酯、丙二醇月桂酸酯以及丙二醇单辛酸酯。

其它脂肪酸酯例如，二丁基己二酸盐、二辛基碳酸酯(Dicaprylylcarbonat)、碳酸二乙基己基酯、环状碳酸酯，例如异丙二醇碳酸酯。

烷氧基化醇(由聚乙二醇以及醇制备的醚)例如，聚乙二醇单十二醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇十六烷基十八烷基醚(Ceteareth)、聚乙二醇硬脂基醚，二甘醇单乙基醚和二丙二醇单甲醚。

其它醚，例如，二辛基醚以及辛基十二醇。

硅油，例如，聚二甲基硅氧烷和鲸蜡基聚二甲基硅氧烷(Cetyldimethicon)。

特别优选的是其中不含质子溶剂和分散剂的本发明的制剂。这些酸可溶解或者分散到所提到的溶剂中。优选地，将酸溶解到溶剂中。

作为酸可以考虑有机酸或无机酸。

无机酸的实例是盐酸、硫酸、亚硫酸和磷酸。

有机酸的实例是具有最多18个碳原子的饱和脂族一元羧酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、具有最多18个碳原子的单或多不饱和的脂族一元羧酸，例如，油酸或山梨酸，具有最多碳原子的脂族羟基羧酸，如柠檬酸、酒石酸、乳酸；二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸或已二酸；酮基羧酸，例如草酰乙酸；芳族羧酸，如苯甲酸或邻苯二甲酸；有机磺酸，如甲磺酸；环脂族羧酸，如抗坏血酸。

所述酸优选以0.01～10％(M/V)的浓度、更优选0.05～5％(M/V)的浓度(M/V)，特别优选0.05～1％(M/V)的浓度使用。

上述制剂还可以包括其它的通常药物上可接收的附加物质和辅助物质。作为实例列举：

●防腐物质，如酚类、(甲酚、对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、脂族醇(苯甲醇、乙醇、丁醇等)，季铵化合物(苯扎氧铵、西吡氯铵)。

●抗氧化剂，例如，亚硫酸盐(亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠)、有机硫化物(胱氨酸、半胱氨酸、胱胺、蛋氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、巯基乳酸)、酚(生育酚、也称维生素E和维生素E-TPGS(d-α-生育酚基聚乙二醇-1000-琥珀酸酯)、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸衍生物(丙基、辛基、和十二烷基没食子酸酯)。

●湿润剂或乳化剂，例如，脂肪酸盐、脂肪烷基硫酸盐、脂肪烷基磺酸盐、直链烷基苯磺酸盐、脂肪烷基聚乙二醇醚硫酸盐、脂肪烷基聚乙二醇醚、烷基酚聚乙二醇醚、烷基聚糖苷、脂肪酸-N-甲基葡糖胺、聚山梨酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸脂、卵磷脂以及泊洛沙姆。

●药学上可接受的色料如氧化铁、类胡萝卜素。

●作为铺展剂尤其可以使用己基十二醇、油酸癸酯、二丁基己酸酯、聚二甲基硅氧烷、蓖麻油酸甘油酯、辛基十二醇、硬脂酸辛基酯、二壬酸丙二醇酯，优先使用肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。

●渗透促进剂可改善药物的透皮给药，和在原理上是现有技术已知的(参见例如Dermatopharmazie，第6章，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，2001)。作为铺展油的实例提及肉豆蔻酸异丙酯，壬酸丙二醇酯，硅油或者它们与聚醚的共聚物、脂肪酸酯(如油酸油基酯)、甘油三酯、脂肪醇以及亚麻精(Linolen)。同样也可以使用DMSO，N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二丙二醇单甲基醚、辛基十二醇、油基聚乙二醇甘油酯或丙二醇月桂酸酯。

本发明的药剂一般适用于人和动物。优选应用于农业和繁殖家畜、动物园、实验室和实验动物、宠物的动物管理和动物繁殖，特别是哺乳动物。

例如，牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、扁角鹿、驯鹿、毛皮动物，如水貂、毛丝鼠、浣熊以及鸟类，如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子、驼鸟等。优选的农业家畜的实例是是牛、绵羊、猪和鸡。

实验室和实验动物包括狗、猫、兔和啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠以及金仓鼠。

宠物包括用于在家中和动物园饲养的狗、猫、马、兔，啮齿动物如金仓鼠、豚鼠、小鼠，还有爬行类动物和两栖类动物以及鸟类。

本发明的制剂原则上可以以所有常见方式给药，例如胃肠外给药，口服、或者特别是局部给药(例如经皮)。

实施例

例1：醋酸地塞米松-21 0.05g，克霉唑0.5g以及X g酸溶于931g中链甘油三酯中(Miglyol 812)。然后在强烈搅拌条件下，将0.114g的Pradofloxacin-三水合物以及1.8g高度分散的二氧化硅(Aerosil 200)分散到其中。接着使用转子-定子式搅拌器将该悬浮物搅拌均匀。

实施例1a：0.1g山梨酸

实施例1b：0.2g山梨酸

实施例1c：0.5g山梨酸

实施例1d：0.1g硬脂酸

实施例1e：0.2g硬脂酸

实施例1f：0.5g硬脂酸

实施例1g：0.1g丙酸

实施例1h：0.2g丙酸

实施例1i：0.5g丙酸。

醋酸地塞米松的稳定化通过在25℃、40℃以及50℃的温度下经过6周保存进行研究。图1示出地塞米松分解产物的形成可以通过所用的酸以浓度相关方式降低。

实施例2：将0.1g戊酸倍他米松-21以及0.2g丙酸溶于940g丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Miglyol 840)。然后在搅拌条件下向其中分散2.0g疏水的高度分散的二氧化硅(Aerosil R 974)，然后用转子-定子搅拌机均匀化该悬浮物。最终获得无色、微浊液体。

实施例3：将0.5g醋酸氢化可的松以及0.5硬脂酸溶于850g异丙醇中。最终获得无色、澄清液体。

图例：

图1：经6周贮存后，本发明实施例1a-1f中的醋酸地塞米松分解为地塞米松的情况。

Claims (9)

1.非水性的流体药物制剂，含有至少一种糖皮质激素酯以及至少一种酸，所述的制剂不包含质子溶剂和分散剂。

2.权利要求1的制剂，其中所述酸以0.01～10％的浓度使用。

3.前述任一权利要求的制剂，其中采用甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、山梨酸、柠檬酸、草酰乙酸、酒石酸、甲磺酸、乳酸或抗坏血酸作为酸。

4.权利要求3的制剂，其中应用山梨酸、硬脂酸或丙酸作为酸。

5.权利要求4的制剂，其中应用山梨酸作为酸。

6.前述权利要求中任一项的制剂，其中糖皮质激素酯在C17和C21被酯化。

7.前述权利要求中任一项的制剂，其中使用醋酸地塞米松或戊酸倍他米松作为糖皮质激素酯。

8.权利要求1的制剂在生产用于局部应用的药剂中的应用。

9.权利要求1的制剂在制备兽药中的应用。