KR20070086799A - 귀안에 위생적으로 적용하기 위한 약제 - Google Patents

귀안에 위생적으로 적용하기 위한 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR20070086799A
KR20070086799A KR1020077014903A KR20077014903A KR20070086799A KR 20070086799 A KR20070086799 A KR 20070086799A KR 1020077014903 A KR1020077014903 A KR 1020077014903A KR 20077014903 A KR20077014903 A KR 20077014903A KR 20070086799 A KR20070086799 A KR 20070086799A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
pharmaceutical
medicament
weight
agent
Prior art date
Application number
KR1020077014903A
Other languages
English (en)
Inventor
이리스 헤프
게르트 다우베
에른스트 뵈트커
디르크 머틴
게오르크 슐테
울리케 움겔더
Original Assignee
바이엘 헬스케어 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 헬스케어 아게 filed Critical 바이엘 헬스케어 아게
Publication of KR20070086799A publication Critical patent/KR20070086799A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body

Abstract

본 발명은, 소량으로도 재현성있게 계량이 가능하며 머리를 흔들 때에도 빠져 나오지 않는, 특히 동물에 있어서 귀에 약품을 위생적으로 투여하기 위한 약제로서의 시스템에 관한 것이다.

Description

귀안에 위생적으로 적용하기 위한 약제{MEDICAMENT FOR HYGIENIC APPLICATION INSIDE THE EAR}
본 발명은, 소량으로도 재현성있게 계량이 가능하며 머리를 흔들 때에도 빠져 나오지 않는, 특히 동물에 있어서 귀에 약품을 위생적으로 투여하기 위한 약제로서의 시스템에 관한 것이다.
개에서 외이도(바깥귀길) 염증이 매우 빈번히 관찰될 수 있다. 미국에서 Grono 등이 조사한 바에 따르면(Grono LR: Otitis externa. In Kirk, RW (ed.): Current Veterinary Therapy VII. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1980), 발생율이 모든 임상적 조치의 약 5-8%에 이르나, 고양이에서는 귀 염증이 보다 희귀한 것으로 나타났다.
개에서 질병 과정이 복잡한 이유는 일반적으로 선행 요인(예를 들어 하수 이 및 고 수준의 귀지 생성), 원발성 요인(아토피 또는 음식물 앨러지 원발성 질병 또는 지루와 같은 원발성 질병) 및 지속적 요인(외이도내 세균 및 이스트의 증식)이 동시에 일어나, 한편으로는 미생물 증식과 다른 한편으로는 염증으로 이루어진 악순환으로 이어지기 때문이다. 이러한 악순환은 살균제로 국소 처리함으로써 차단할 수 있으며, 이때 이스트-파괴 물질 및 경우에 따라서는 항염증, 항소양성 및 종창 감퇴 효과를 가지며 분비물을 감소시키는 코르티코이드를 사용하는 것이 유리하 다.
일반적으로 말하면, 동물에 귀용 약제를 투여하는 것은 동물이 처리를 종종 거부하고 처리후에도, 예를 들어 머리를 흔들어 약제를 제거하려고 시도한다는 사실로 더욱 더 어렵다.
일반적으로, 수의사들이 증상을 진단하고 초기 요법을 실시한 후, 귀염증은 주인이 치료하게 된다. 이와 관련하여 지연되거나 의문을 제기하는 것과 같은 문제들이 성공적인 치료를 제기한다.
- 비전문가가 귀에 투여하기 위해 비교적 큰 다중 분배 컨테이너를 사용한 결과 일어나는 용량 부정확성.
- 압력이 조기에 감소되는 경우 분비물이 컨테이너로 흡출되거나 병 상단이 귀의 분비물과 접촉한 결과 일어나는 위생 문제 및 이에 따라 야기되는 약제 오염.
- 다중 분배 컨테이너의 넓지 않은 특성으로 비전문가가 약한 귀에 투여를 실시하는 경우 발생할 수 있는 불확실성.
주인들이 치료를 불규칙적이거나 부정확하게 수행하는 경우가 빈번하다는 문제 때문에, 상기 언급된 요인들은 또한 요법과 일치하는지의 문제를 제기한다. 다중 분배 컨테이너로부터 통상의 제제가 투여되는 경우, 육안으로 관찰이 가능한 반면, 치료동안 동물이 움직이기 때문에 소적이 외이도 가장자리 또는 끝쪽으로 떨어지는 것이 관찰되기도 한다. 눈으로 관찰하지 않고, 즉 통상의 다중 분배 컨테이너의 병 상단을 외이도로 삽입하여 투여를 실시하는 경우, 투여동안 적용될 수 있는 용량 및 압력을 알 수 없기 때문에 이미 염증이 있는 귀를 손상시키기도 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 위생적이면서 간단한 방식으로 귀에 정확한 용량을 처리할 수 있는 약제를 밝혀내는 것이다.
고분산 이산화규소로 농후화된 오일성 용액 또는 현탁액에 대해 예의 연구를 수행하였다. 이중 후자는 보통 경구용으로 의도된 다중용량 컨테이너로 시판되고 있다. 단일 용량 단위가 또한 여러 용도로 기술되었으나, 이는 캡슐 형태의 경구용이다(참조예: US 5665384, US 4450877 또는 WO 00/33866). 요변성 오일 제제가 또한 알려졌다(FR 2790200, WO 00/01371 및 WO 03/022254).
상기 문헌들은 요변성 오일 제제를 기술하고 있으며, 후자는 전체적으로 캡슐 형태로 경구적으로 섭취됨에 따라 용량 재현성을 보장하거나, 제제는 고 함량으로 활성 화합물을 가지는 비교적 큰 컨테이너에 분할(FR 2790200)됨에 따라 용량 재현성을 상당히 조장할 것이다. 요변성 제제의 기술에 있어서 회복력은 캡슐 충전을 위해서만 제공되었으며 환자의 귀용으로는 사용하지 않았다(WO 00/01371).
따라서, 본 발명은
(a) 항감염제를
(b) 액체 기제중에 포함하며,
단 1회 투여용으로 1차 포장 수단에 분할된, 인간 또는 동물의 귀 질병 치료용 약제에 관한 것이다.
항감염제는 특히 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드, 설폰아미드 및 특히 항세균성을 나타내는 퀴놀론이다. 퀴놀론, 바람직하게는 플루오로퀴놀론은 특히 하기 문헌들에 기술된 것이다: US 4 670 444(Bayer AG), US 4 472 405(Riker Labs), US 4 730 000(Abbott), US 4 861 779(Pfizer), US 4 382 892(Daiichi), US 4 704 459(Toyama); 퀴놀론의 특정 예로 언급할 수 있는 것은 피페미드산 및 날릭딕산이며; 플루오로퀴놀론의 예로는 베노플록사신, 빈플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 이바플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마보플록사신, 목시플록사신, 노플록사신, 오플록사신, 오비플록사신, 페플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 사라플록사신 및 스파플록사신을 언급할 수 있다.
바람직한 플루오로퀴놀론 그룹은 하기 일반식 (I) 또는 (II) 및 그의 약제학적으로 사용가능한 염 및 하이드레이트이다:
Figure 112007047610133-PCT00001
Figure 112007047610133-PCT00002
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 NH2를 나타내고,
Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:
Figure 112007047610133-PCT00003
여기에서,
R4는 임의로 하이드록실- 또는 메톡시-치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 사이클로프로필 또는 탄소원자수 1 내지 3의 아실을 나타내고,
R5는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,
R6은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R8은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
R1은 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 래디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내며,
R2는 수소 또는 임의로 메톡시- 또는 2-메톡시에톡시-치환된 탄소원자수 1 내지 6의 알킬을 나타내거나, 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 페나실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내고,
R3은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내며,
A는 질소, =CH-, =C(할로겐)-, =C(OCH)3- =C(CH)3- 또는 =C(CN)을 나타내고,
B는 산소, 임의로 메틸- 또는 페닐-치환된 =NH 또는 =CH2를 나타내며,
Z는 =CH- 또는 =N-을 나타낸다.
A는 =CH- 또는 =C-CN을 나타내고,
R1은 임의로 할로겐-치환된 C1-3-알킬 또는 사이클로프로필을 나타내며,
R2는 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내고,
Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:
Figure 112007047610133-PCT00004
여기에서,
R4는 임의로 하이드록실-치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 옥소알킬을 나타내고,
R5는 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내며,
R7은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6 및 R8은 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 사용가능한 하이드레이트 및 염이 바람직하다.
A는 CH- 또는 =C-CN을 나타내고,
R1은 사이클로프로필을 나타내며,
R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:
Figure 112007047610133-PCT00005
여기에서,
R4는 메틸 또는 임의로 하이드록실-치환된 에틸을 나타내고,
R5는 수소 또는 메틸을 나타내며,
R7은 수소 또는 메틸을 나타내고,
R6 및 R8은 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 사용가능한 염 및 하이드레이트가 특히 바람직하다.
약제학적으로 사용가능한 산부가염 및 염기염은 적절한 염이다.
약제학적으로 사용가능한 염은 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠보산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 산성 또는 염기성 이온 교환제에 결합시키는 것이 가능하다. 약제학적으로 사용가능한 염기성 염으로 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐염 또는 포타슘염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 마그네슘염 또는 칼슘염; 아연염, 은염 및 구아디니늄염이 언급될 수 있다.
하이드레이트는 플루오로퀴놀론 자체의 하이드레이트 및 이들 염의 하이드레이트 둘 다를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
특히 바람직한 플루오로퀴놀론으로 WO 97/31001호에 기술된 것, 특히 하기 구조의 8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(프라도플록사신)이 언급될 수 있다:
Figure 112007047610133-PCT00006
프라도플록사신은 바람직하게는 예컨대 B 약제(WO 00/31076 참조)에서 무수물로서 또는 삼수화물(WO 2005/097 789 참조)로 그의 유리된 형태로 사용된다.
엔로플록사신: 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하는 것이 또한 특히 바람직하다:
Figure 112007047610133-PCT00007
엔로플록사신 및 프라도플록사신 외에, 마보플록사신, 오비플록사신, 디플록사신 및 이바플록사신이 바람직한 퀴놀론 항감염제로 언급될 수 있다.
페니실린의 예에는 벤질페니실린, 암피실린, 아목시실린, 옥사실린, 피페라실린 및 티카실린이 있다.
세팔로스포린의 예에는 세팔렉신, 세파드록실, 세파졸린, 세폭시틴 및 세프티오푸르가 있다.
마크롤라이드의 예로 에리스로마이신, 스피라마이신, 틸로신 및 틸미코신이 언급될 수 있다.
설폰아미드의 예로 트리메토프림 및 설파디아진(바람직하게는 배합 사용됨)이 언급될 수 있다.
아미노글리코사이드의 예로 젠타마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신 및 스펙티노마이신이 언급될 수 있다.
다른 항생제로 린코사미드 클린다마이신이 언급될 수 있다.
항감염제는 전형적으로 제제중에 0.001 내지 6 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 0.8 중량%의 비율로 사용된다.
본 발명의미에서 덜 바람직한 항감염제는 은, 예를 들어 콜로이드성 은, 질산은 또는 은 설파디아진으로부터 유도된다. 그러나, 이들 후자는 상술한 항감염제 및/또는 경우에 따라 후술하는 코르티코이드중 하나와 배합하여 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제가 항감염제 외에, 추가의 약제학적으로 활성적인 성분으로서 항균제, 예컨대 이미다졸 또는 트리아졸, 특히 이를테면 클로트리마졸, 미코나졸 또는 비포나졸을 포함하는 것이 유리하다.
항균제는 전형적으로 제제중에 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 비율로 사용된다.
본 발명에 따른 약제가 항감염제 외에, 코르티코이드 및 경우에 따라 항균제를 포함하는 것이 유리하다. 약제용으로 통상 사용되는 코르티코이드 및 그의 유도체, 특히 에스테르가 모두 사용될 수 있다. 코르티코이드의 예로 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 베타메타손, 모메타손, 플루메타손; 바람직하게는 베타메타손, 트리암시놀론 및 특히 덱사메타손이 언급될 수 있다.
코르티코이드 에스테르에서, C17 및/또는 C21에 있는 하이드록실 그룹은 단쇄 유기산으로 통상 에스테르화되며; 이에 따라 코르티코이드의 효능이 증가하며; 고도의 친유성으로 세포에 보다 잘 침투하는 동시에 피부에서의 향상성이 증대된다. 따라서, 예를 들어 하이드로코르티손은 약한 글루코코르티코이드의 하나로서 포함되는 한편, 하이드로코르티손-17-부티레이트는 강한 글루코코르티코이드의 하나로서 포함된다. 유사 효과가 글루코코르티코이드 덱사메타손/덱사메타손 21-아 세테이트 및 베타메타손/베타메타손 17-발레레이트의 경우에서 관찰된다. 코르티코이드 에스테르의 예에는 아클로메타손 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로코르톨론 헥사노에이트, 클로코르톨론 피발레이트, 덱사메타손 아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루메타손 피발레이트, 플루오코르톨론 헥사노에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카베이트 및 프레드니솔론 아세테이트가 있다. 특히 바람직한 코르티코이드 에스테르는 베타메타손 17-발레레이트 및 특히 덱사메타손 21-아세테이트이다. 트리암시놀론 아세토나이드, 케탈이 다른 특히 바람직한 코르티코이드 유도체로서 언급될 수 있다.
본 발명에서, 코르티코이드라는 용어는 또한 그의 가장 넓은 의미로 유도체, 예컨대 상술한 바와 같은 에스테르 및 케탈을 포함한다.
코르티코이드는 전형적으로 제제중에 0.001 내지 2.0 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 중량%, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.2 중량%의 비율로 사용된다.
특히 바람직한 활성 화합물의 배합물로 프라도플록사신, 클로트리마졸 및 덱사메타손(바람직하게는 21-아세테이트 형태)이 언급될 수 있다.
퀴놀론과 관련하여 상술한 바와 같이, 모든 약제학적 활성 성분의 경우에, 상응하는 약제학적으로 허용되는 염, 하이드레이트 및 용매화물, 및 경우에 따라서는 상이한 변형체를 사용하는 것도 가능하다.
광학적 활성 물질이 그의 입체이성체 또는 입체이성체 혼합물의 형태, 예를 들어 순수하거나 풍부한 에난티오머 또는 라세메이트로서 사용될 수 있다.
액체 기제는 오일 또는 수성일 수 있다.
천연(동물성 또는 식물성), 합성 및 반합성 오일 또는 지방이 오일성 기제로 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 오일 또는 지방은 대두유, 해바라기유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 엉겅퀴유, 팜유, 평지씨유, 코코넛유, 옥수수배아유, 피마자유 및 호호바오일이다. 중쇄 트리글리세라이드(포화 지방산, 바람직하게는 옥탄산 및 데칸산을 함유하는 트리글리세라이드), 카프릴/카프르산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 저비점 파라핀 또는 참깨유를 사용하는 것이 바람직하며; 이중에서 중쇄 트리글리세라이드 및 카프릴/카프르산의 프로필렌 글리콜 디에스테르를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 이들 오일 및 지방은 혼합물로도 사용될 수 있다.
물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 수성 기제로 사용될 수 있다. 이들 물질의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다.
오일성 기제가 바람직하다.
오일성 또는 수성 기제는 전형적으로 제제중에 99.9 내지 72 중량%, 바람직하게는 99.4 내지 89.5 중량%, 특히 바람직하게는 97.9 내지 94.0 중량%의 비율로 사용된다.
본 발명에 따른 약제에서, 액체 약제학적 제제는 1차 포장 수단에 분할된다. 원칙적으로, 제제는 용액, 에멀젼, 현탁물, 페이스트 또는 겔일 수 있다.
제제는 농후제, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 이를테면 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈; 벤토나이트, 카올린, 펙틴, 전분, 변성 전분, 왁스, 아가, 파라핀, 젤라틴, 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 세틸 알콜, 스테아레이트, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트, 포화 또는 불포화 장쇄(C8-C24)지방산, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 2000) 또는 바람직하게는 이산화규소, 예컨대 친수성, 침전선, 고분산성, 압축 또는 소수성 메틸화 이산화규소, 및 이산화규소 및 산화알루미늄으로 구성된 혼합 옥사이드, 및 특히 바람직하게는 고분산 이산화규소를 포함할 수 있다.
하나 이상의 활성 화합물을 액체 기제에 용해시키고/시키지 않거나, 적절히 용해시키고/시키지 않고 현탁물을 사용하여야 하는 경우, 농후제를 사용하는 것이 유리하다. 농후제는 현탁물을 침강으로부터 안정화시키기 위해 제공된다.
농후제는 전형적으로 제제중에 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 1.0 내지 3.0 중량%의 비율로 사용된다.
요변성을 갖도록, 즉 점도가 진동시에 감소되고 정지시에 다시 회복되도록 제제를 조절하는 것이 바람직하다. 이에 따라 제제를 1차 포장 수단으로부터 용이하게 인출시킬 수 있으며, 제제는 귀에 투여된 제제가 머리를 흔드는 등에 의해 빠 져나오지 않도록 신속한 재구성이 가능하다. 요변성 제제는 적절한 첨가제를 제제 기제(액체 기제)에 첨가하여 제조되나, 후자는 자체 요변성이 아니다. 이러한 성질의 첨가제는 일반적으로 현탁물 안정화제 또는 농후제, 예를 들어 고분산 이산화규소 또는 소수성 이산화규소(예: 메틸화 이산화규소)이다. 요변성 정도는 농도를 변화시켜 자유자재로 조정할 수 있다.
본 발명에 따라, 1차 포장 수단은 단일 용량 컨테이너이다. 0.1 내지 5.0 ml, 바람직하게는 0.2 내지 4.0 ml, 특히 바람직하게는 0.3 내지 2.0 ml 부피의 액체 제제의 인출 함량이 이들 컨테이너에 분할된다.
제제는 추가의 통상적인 액제학적 내성 첨가제 및 보조 물질들을 함유할 수도 있다. 하기 예들이 언급될 수 있다:
· 방부제, 예컨대 카복실산(소르브산, 프로피온산, 벤조산 또는 락트산), 페놀(크레졸, p-하이드록시벤조산 에스테르, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 지방족 알콜(벤질알콜, 에탄올, 부탄올 등), 사차 암모늄 화합물(벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드).
· 항산화제, 예컨대 설파이트(Na-설파이트, Na-메타비설파이트), 유기 설파이드(시스틴, 시스테인, 시스테아민, 메티오닌, 티오글리세롤, 티오글리콜산 또는 티오락트산), 페놀(토코페롤, 비타민 E 및 비타민-E-TPGS(d-알파-토코페릴폴리에틸렌 글리콜-1000-숙시네이트)), 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 갈산 또는 그의 유도체(프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트 및 도데실 갈레이트), 유기산(아스코르브산, 시트르산, 타르타르산 또는 락트산) 및 이들의 염 및 에스테르.
· 습윤제 또는 유화제, 예컨대 지방산 염, 지방 알킬 설페이트, 지방 알킬 설포네이트, 선형 알킬 벤젠 설포네이트, 지방 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르 설페이트, 지방 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬폴리글리코사이드, 지방산-N-메틸글루카미드, 폴리소르베이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 레시틴 및 폴록사머.
· 약제학적으로 허용되는 염료, 예컨대 산화철, 카로테노이드 등.
· 제제는 또한 점도를 감소시킬 수 있는 공용매도 포함할 수 있다. 공용매는 일반적으로 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 비율로 사용된다. 공용매의 예로서 알콜, 예컨대 에탄올 또는 벤질알콜과 같은 약제학적으로 허용되는 알콜, 디메틸 설폭사이드, 에틸 락테이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, N-메틸 피롤리돈, 글리세롤 포르말, 프로필렌 카보네이트, 벤질 벤조에이트, 글리코푸롤, 디메틸 아세트아미드, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 언급될 수 있다. 상기 언급된 용매의 혼합물도 또한 공용매로 사용될 수 있다.
· 물
· 헥실도데칸올, 데실 올레에이트, 디부틸 아디페이트, 디메티콘, 글리세릴 리시놀레에이트, 옥틸 도데칸올, 옥틸 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트 및 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트가 특히 전착제로 사용될 수 있다.
· 침투 증강제(또는 투과 증강제)는 약제의 경피 투여를 향상시키며, 원칙 적으로 선행 기술에 알려졌다(참조예: chapter 6 in Dermatopharmazie [Dermatopharmacy], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft[scientificic publisher] mbH Stuttgart, 2001). 예로서 전착 오일, 이를테면 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 실로콘 오일 또는 그와 폴리에테르의 공중합체, 지방산 에스테르(예: 올레일 에스테르), 트리글리세라이드, 지방 알콜 및 리놀렌이 언급될 수 있다. DMSO, N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 옥틸도데칸올, 올레일 마크로골 글리세라이드 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트가 또한 사용될 수도 있다.
· 후자가 산을 포함하는 경우 제제의 안정성에 더 유리할 수 있다. 원칙적으로, 무기 및 유기산이 적합한 산이다. 무기산의 예는 염산, 황산, 아황산 및 인산이다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 소르브산, 시트르산, 옥살로아세트산, 타르타르산, 메탄설폰산, 락트산 및 아스코르브산이다. 특히 오일성 기제중에 유기산을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 예는 소르브산, 스테아르산 및 프로피온산이다. 통상적인 산의 농도는 사용된 제제 및 산의 특성에 따라 30 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 내지 25 중량%이다. 그러나, 대부분의 경우, 0.05 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1 중량% 범위의 낮은 산 농도가 일반적으로 사용된다.
1차 포장 수단으로서 단일 용량 컨테이너는 보통 튜브(호스 튜브, 라미네이트 튜브, 블로우 튜브 또는 주입 스트레치 튜브) 형태를 가진다. 단일 용량 컨테이너는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 알루미늄(Al), 라미네이트 또는 이들 물질의 혼 합물로 제조될 수 있다. 일반적으로 플라스틱 튜브에 가장 빈번하게 사용되는 물질은 현재 폴리에틸렌, 특히 PE-LD(폴리에틸렌-저밀도) 및 PE-HD(폴리에틸렌-고밀도)이다. 라미네이트 튜브는 산화알루미늄 또는 산화규소(SiOx) 및 플라스틱 코팅으로 제조된 다층 튜브이다. 조합체는 일반적으로 PE-LD/AL/PE-LD 및 기타 층으로 구성된다. 그러나, 알루미늄층은 또한 배리어 층 포일, 예컨대 열가소성 또는 배리어 플라스틱, 특히 E/VAL(E/VOH; 에틸렌-비닐-알콜) 및 산화규소(SiOx)로 대체될 수도 있다. 본 발명에 따라 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 라미네이트, 특히 바람직하게는 라미네이트 또는 특히 폴리프로필렌으로 제조된 튜브를 사용하는 것이 바람직하다.
폴리프로필렌으로 구성된 특수 멸균 튜브는 예를 들어 PP/E/VAL/PP로 구성된 튜브이다.
튜브는 추가의 봉합막을 갖추거나 갖추지 않은 나사를 돌려 빼는 핀, 스크류 또는 푸시-풀 마개 수단, 예를 들어 캡에 스파이크를 구비한 천공막 수단, 예를 들어 포일 형태의 벗기는 실(seal) 수단, 또는 파괴하거나 찢을 수 있는 실 수단으로 개봉된다. 캡에 위치한 스파이크 수단을 튜브의 봉합막에 돌리거나 끼워 튜브를 개봉하는 것이 바람직하다. 적용 팁은 개봉 상태에서도 특정의 길이를 가져야 하며 상처를 피하기 위하여 전면의 끝 부분이 만곡져야 한다.
예시적인 것으로, 도 1은 본 발명에 따라 단일 용량 컨테이너로 사용하기에 적합한 튜브를 나타낸다.
단일 용량 컨테이너에 분할된 경우, 기술된 제제는 개 및 고양이의 외이도를 위생적인 방식으로 처치하는데 특히 적합하다. 제제가 용이하게 재현가능한 방식으로 분배시킬 수 있다는 점을 특히 강조하고자 한다. 현탁 제제내 농후제의 사용은 일반적으로 현탁 성분의 임의 침강을 방지할 수 있다. 요변성 제제는 단일 용량 컨테이너를 흔든 후, 제제가 낮은 활성 화합물 농도에서도 특히 용이하게 재현가능한 방식으로 분배될 수 있고, 요변성 및 단일 용량 컨테이너의 사용 결과, 제제를 동물의 귀에 간단하면서도 위생적으로 투여할 수 있으면서 예를 들어 머리를 일반적으로 흔들어서도 빠쟈 나오지 않기 때문에, 특히 유리하다. 제제가 투여후 외이도에 잘 분산되기 때문에, 제제의 퍼짐성이 우수한 것이 또한 바람직하다.
제제는 활성 화합물 또는 보조 물질을 기제에 용해시키거나 현탁 분산시켜 제조한다. 필요에 따라, 혼합 장치 또는 바람직하게는 호모지나이저(homogenizer) 또는 고압 호모지나이저가 분산을 위해 사용된다. 개개의 성분들이 첨가되는 순서는 제제에 따라 달라질 수 있다. 모든 제제 성분들을 분산시킨 후, 최종 제제를 즉시 저장하거나, 또는 단일 용량 컨테이너에 직접 분할하여 밀봉한다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 일반적인 방식으로 인간 또는 동물에 사용하기에 적합하다. 이들은 바람직하게는 동물 관리 및 동물 사육에 있어서 생산성 동물, 육종 동물, 동물원 동물, 연구실 동물, 실험실 동물 및 집에서 기르는 동물, 및 특히 포유동물에 사용된다.
생산성 및 사육 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모 피 동물, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 및 타조가 포함된다. 바람직한 생산성 동물은 소, 양, 돼지 및 닭이다.
연구실 동물 및 실험실 동물은 개, 고양이, 토끼, 및 설치류, 예컨대 마우스, 랫트, 기니 피그 및 골든 햄스터를 포함한다.
집에서 기르는 동물은 개, 고양이, 말, 토끼, 설치류, 예컨대 골든 햄스터, 기니 피그, 마우스, 파충류, 양서류 및 집과 동물원에서 관리할 수 있는 조류를 포함한다.
본 발명에 따른 약제를 집에서 기르는 동물 및 특히 개 및 고양이에 사용하는 것이 바람직하다.
약제는 예방적으로뿐만 아니라 치료적으로도 사용될 수 있다.
본 원에 기술된 제제는 외이도에 국소 투여되는 것으로 구상된다. 그러나, 다른 적용 부위, 예컨대 피부, 경구, 직장, 질 또는 비강 투여도 원칙적으로 가능하다.
실시예
본 원에 기술된 제제에 대한 퍼센트 값은 부피당 중량으로 주어진다(최종 제제 100 ml 당 관련 물질의 g). 카프릴/카프르산 에스테르의 트리글리세라이드, 예를 들어 Sasol/Witten으로부터의 Miglyol®812(예를 들어 실시예 3 및 6에 사용된 것)가 중쇄 트리글리세라이드로 사용된다.
실시예 1
0.15% 프라도플록사신
0.05% 베타메타손 17-발레레이트
0.5% 비포나졸
2.0% 고분산 이산화규소
100% 잔량 프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트
0.5 g의 베타메타손 발레레이트를 1.5 g의 프라도플록사신 및 5 g의 비포나졸과 함께 973 g의 프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트에 현탁시키고, 20 g의 고분산 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 2
0.5% 엔로플록사신
0.1% 트리암시놀론 아세토나이드
1.0% 클로트리마졸
1.6% 고분산 이산화규소
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
10 g의 엔로플록사신을 2 g의 트리암시놀론 아세토나이드 및 20 g의 클로트리마졸과 함께 1932 g의 중쇄 트리글리세라이드에 현탁시키고, 36 g의 고분산 이산 화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 3
0.3% 프라도플록사신(삼수화물)
0.1% 덱사메타손 21-아세테이트
1.0% 클로트리마졸
1.8% 고분산 이산화규소
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
5 g의 클로트리마졸 및 0.5 g의 덱사메타손 아세테이트를 1.5 g의 프라도플록사신(물의 수화없이 계산됨)과 함께 484 g의 MCT에 현탁시키고, 9 g의 고분산 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 4
0.3% 프라도플록사신
0.1% 덱사메타손 21-아세테이트
1.0% 클로트리마졸
0.8% 하이드록시에틸셀룰로즈
20% 락트산
19% 이소프로판올
1.6% 벤질알콜
100% 잔량 프로필렌 글리콜
500 g의 프로필렌 글리콜에 200 g의 이소프로판올 및 16 g의 벤질알콜을 혼합하였다. 1 g의 덱사메타손 아세테이트, 3 g의 프라도플록사신 및 10 g의 클로트리마졸을 상기 혼합물에 현탁시키고, 200 g의 락트산를 첨가하였다. 8 g의 하이드록시에틸셀룰로즈를 교반하고, 62 g의 프로필렌 글리콜을 사용하여 최종 중량으로 만들었다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 5
0.15% 마보플록사신
0.05% 트리암시놀론 아세토나이드
0.5% 비포나졸
0.05% 프로필 갈레이트
1.7% 고분산 이산화규소
100% 잔량 프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트
0.15 g의 프로필 갈레이트를 1427.85 g의 프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트에 현탁시켰다. 이 분산액에 1.5 g의 트리암시놀론 아세토나이드, 15 g의 비포나졸 및 4.5 g의 마보플록사신을 현탁시키고, 51 g의 고분산 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 6
0.3% 프라도플록사신(삼수화물)
0.03% 덱사메타손 21-아세테이트
1.0% 클로트리마졸
1.8% 고분산 이산화규소
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
3 g의 프라도플록사신(물의 수화없이 계산됨)을 0.3 g의 덱사메타손 아세테이트 및 10 g의 클로트리마졸과 함께 968.7 g의 중쇄 트리글리세라이드에 현탁시키고, 18 g의 고분산 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 7
0.3% 프라도플록사신
0.03% 덱사메타손 21-아세테이트
1.0% 클로트리마졸
0.1% 프로필 갈레이트
2.3% 고분산 이산화규소
1.0% 비타민 E
100% 잔량 참깨유
1 g의 프로필 갈레이트를 952.7 g의 참깨유에 분산시킨 후, 0.3 g의 덱사메타손 아세테이트, 10 g의 클로트리마졸 및 3 g의 프라도플록사신을 상기 분산물에 현탁시켰다. 혼합물에 10 g의 비타민 E 18 g 및 23 g의 고분산 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 8
0.5% 엔로플록사신
0.1% 덱사메타손 21-아세테이트
1.0% 비포나졸
2% n-부탄올
1.9% 고분산 이산화규소
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
0.5 g의 n-부탄올을 241 g의 중쇄 트리글리세라이드에 혼합하였다. 0.25 g의 덱사메타손 아세테이트, 1.25 g의 엔로플록사신 및 2.5 g의 비포나졸을 이 혼합물에 분산시킨 후, 4.5 g의 고분산 이산화규소를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 9
0.3% 프라도플록사신
0.1% 베타메타손 17-발레레이트
1.0% 클로트리마졸
0.01% BHT
2.0% 고분산 소수성 이산화규소
lOO% 잔량 호호바 오일
1 g의 BHT를 9.7 kg의 호호바 오일에 현탁시킨 후, 여기에 10 g의 베타메타손 발레레이트, 30 g의 프라도플록사신, 180 g의 고분산 이산화규소 및 100 g의 클로트리마졸을 현탁시켰다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 10
0.114% 프라도플록사신 삼수화물
0.05% 덱사메타손 21-아세테이트
0.5% 클로트리마졸
0.1% 소르브산
1.8% 고분산 이산화규소
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
0.1 kg의 소르브산, 0.5 kg의 클로트리마졸 및 0.05 kg의 덱사메타손 21-아세테이트를 92.8 kg의 중쇄 트리글리세라이드에 용해시켰다. 이 용액에 0.114 kg의 프라도플록사신 삼수화물 및 1.8 kg의 고분산 이산화규소를 분산시켰다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 10분간 균질화시켰다.
실시예 11
0.114% 프라도플록사신 삼수화물
0.05% 덱사메타손 21-아세테이트
0.5% 클로트리마졸
0.1% 소르브산
1.7% 고분산 이산화규소
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
0.1 kg의 소르브산, 0.5 kg의 클로트리마졸 및 0.05 kg의 덱사메타손 21-아세테이트를 70 kg의 중쇄 트리글리세라이드에 용해시켰다. 이 용액에 0.114 kg의 프라도플록사신 삼수화물 및 1.7 kg의 고분산 이산화규소를 중쇄 트리글리세라이드를 분산시키고, 잔여(22.9 kg) 중쇄 트리글리세라이드를 첨가하였다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 약 10분간 균질화시켰다.
실시예 12
0.114% 프라도플록사신 삼수화물
0.05% 덱사메타손 21-아세테이트
0.5% 클로트리마졸
0.1% 소르브산
3.6% 메틸화 이산화규소(Aerosil® R 972, Degussa로부터의 디메틸디클로로실란-소수성화 발열성 규산)
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
0.1 kg의 소르브산, 0.5 kg의 클로트리마졸 및 0.05 kg의 덱사메타손 21-아세테이트를 95.64 kg의 중쇄 트리글리세라이드에 용해시켰다. 이 용액에 0.114 kg의 프라도플록사신 삼수화물 및 3.6 kg의 소수성 이산화규소를 분산시켰다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 약 10분간 균질화시켰다.
실시예 13
0.114% 프라도플록사신 삼수화물
0.05% 덱사메타손 21-아세테이트
0.5% 클로트리마졸
0.1% 소르브산
2.7% 메틸화 이산화규소(Aerosil® R 974, Degussa로부터의 디메틸디클로로실란-소수성화 발열성 규산)
100% 잔량 중쇄 트리글리세라이드
0.1 kg의 소르브산, 0.5 kg의 클로트리마졸 및 0.05 kg의 덱사메타손 21-아세테이트를 96.66 kg의 중쇄 트리글리세라이드에 용해시켰다. 0.114 kg의 프라도플록사신 삼수화물 및 2.7 kg의 소수성 이산화규소를 분산시켰다. 이어서, 현탁물을 호모지나이저로 약 10분간 균질화시켰다.

Claims (21)

  1. (a) 항감염제를
    (b) 액체 기제중에 포함하며,
    단 1회 투여용으로 1차 포장 수단에 분할된, 인간 또는 동물의 귀 질병 치료용 약제.
  2. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론을 포함하는 약제.
  3. 제 2 항에 있어서, 엔로플록사신을 포함하는 약제.
  4. 제 2 항에 있어서, 프라도플록사신을 포함하는 약제.
  5. 제 2 항에 있어서, 마보플록사신을 포함하는 약제.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 콜로이드성 은, 질산은 또는 은 설파디아진과 같은 항감염 효과를 가지는 다른 물질을 추가로 포함하는 약제.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 항균제를 추가로 포함하는 약제.
  8. 제 7 항에 있어서, 클로트리마졸, 미코나졸 또는 비포나졸을 포함하는 약제.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, 코르티코이드를 추가로 포함하는 약제.
  10. 제 9 항에 있어서, 덱사메타손, 베타메타손 또는 트리암시놀론(또는 그의 유도체)를 포함하는 약제.
  11. 제 10 항에 있어서, 덱사메타손 21-아세테이트를 포함하는 약제.
  12. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한항에 있어서, 1차 포장 수단의 내용물이 요변성(thixotropic property)을 나타내는 약제.
  13. 제 1 항 내지 12 항중 어느 한항에 있어서, 1차 포장 수단의 내용물이 오일성 액체 기제를 나타내는 약제.
  14. 제 1 항 내지 13 항중 어느 한항에 있어서, 1차 포장 수단의 내용물이 현탁물인 약제.
  15. (i) 0.001 내지 6 중량%의 항감염제,
    (ii) 0.01 내지 10 중량%의 항균제,
    (iii) 0.001 내지 2 중량%의 코르티코이드 및
    (iv) 99.9 내지 72 중량%의 액체 기제를 포함하는 약제학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 코르티코이드로서 코르티코이드 에스테르를 포함하는 약제학적 제제.
  17. 제 15 항 또는 16 항에 있어서, 오일성 액체 기제를 특징으로 하는 약제학적 제제.
  18. 제 15 항 내지 17 항중 어느 한항에 있어서, 산을 포함하는 약제학적 제제.
  19. 제 18 항에 있어서, 유기산, 특히 소르브산, 스테아르산 및 프로피온산을 포함하는 약제학적 제제.
  20. 제 18 항 또는 19 항에 있어서, 30 중량% 이하의 산을 포함하는 약제학적 제제.
  21. 제 18 항 내지 20 항중 어느 한항에 있어서, 0.05 내지 2 중량%의 산을 포함하는 약제학적 제제.
KR1020077014903A 2004-12-09 2005-12-03 귀안에 위생적으로 적용하기 위한 약제 KR20070086799A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004059220.9 2004-12-09
DE102004059220 2004-12-09
DE102005055385A DE102005055385A1 (de) 2004-12-09 2005-11-17 Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
DE102005055385.0 2005-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070086799A true KR20070086799A (ko) 2007-08-27

Family

ID=35735089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077014903A KR20070086799A (ko) 2004-12-09 2005-12-03 귀안에 위생적으로 적용하기 위한 약제

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090011045A1 (ko)
EP (1) EP1830803A2 (ko)
JP (1) JP2008522998A (ko)
KR (1) KR20070086799A (ko)
AR (1) AR052990A1 (ko)
AU (1) AU2005313602A1 (ko)
BR (1) BRPI0518855A2 (ko)
CA (1) CA2594103A1 (ko)
CR (1) CR9142A (ko)
DE (1) DE102005055385A1 (ko)
GT (1) GT200500361A (ko)
IL (1) IL183744A0 (ko)
MX (1) MX2007006689A (ko)
NO (1) NO20073148L (ko)
NZ (1) NZ555640A (ko)
PE (1) PE20061145A1 (ko)
RU (1) RU2431486C2 (ko)
TW (1) TW200637611A (ko)
WO (1) WO2006061156A2 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006049520A1 (de) 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
GR20090100230A (el) 2009-04-14 2010-11-18 Casso Pharmaceuticals Ε.Π.Ε, Απο του στοματος εναιωρημα οξικης δεξαμεθανοζης-συνθεση καλυψης γευσης της δεξαμεθανοζης
AU2013208252B2 (en) * 2012-01-10 2016-03-03 Entrx LLC Otic formulations, methods and devices
US9849126B2 (en) 2013-01-03 2017-12-26 Entrx LLC Sterile otic formulations
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
KR20180120142A (ko) 2015-12-29 2018-11-05 갈데르마 소시에떼아노님 탄수화물 가교제
CN109689027A (zh) * 2016-06-29 2019-04-26 奥德纳米有限公司 甘油三酯耳用制剂及其用途
JP7257322B2 (ja) * 2017-02-13 2023-04-13 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング プラドフロキサシンを含有する液体組成物
KR20210005079A (ko) 2018-04-25 2021-01-13 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 퀴놀론카르복실 에스테르의 가수분해 방법
CR20210473A (es) 2019-02-19 2021-10-08 Salvat Lab Sa Composición líquida de clotrimazol envasada de dosís única
US11235087B2 (en) * 2019-10-28 2022-02-01 Galderma Holding SA Ready-to-use esthetic compositions
RU2758056C2 (ru) * 2019-11-21 2021-10-26 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Препарат для лечения отитов бактериальной и грибковой этиологии у собак
JP2023504528A (ja) 2019-12-02 2023-02-03 ガルデルマ ホールディング エスエー 高分子量美容組成物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4472405A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPS6032714A (ja) * 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
DE3333719A1 (de) * 1983-09-17 1985-04-04 Bayer Ag Loesungen milchsaurer salze von piperazinylchinolon- und piperazinyl-azachinoloncarbonsaeuren
JPS61167614A (ja) * 1985-01-22 1986-07-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ステロイド含有軟膏剤
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
IN166416B (ko) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
US5444096A (en) * 1989-06-02 1995-08-22 Helene Curtis, Inc. Stable anhydrous topically-active composition and suspending agent therefor
US5665384A (en) * 1990-04-06 1997-09-09 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Oily capsules of ketoprofen
DE19500784A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Enrofloxacin-Injektions- oder Infusionslösungen
IT1275955B1 (it) * 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
CA2176298C (en) * 1995-06-27 2009-01-27 Dennis D. Copeland A single high dose fluoroquinolone treatment
US5753269A (en) * 1995-12-27 1998-05-19 Bayer Corporation Otic microbial combinations
CN1073112C (zh) * 1996-02-23 2001-10-17 拜尔公司 任选取代的8－氰基－1－环丙基－7－(2,8－二氮杂双环[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1,4－二氢－4－氧代－3－喹啉羧酸及其衍生物
US5972920A (en) * 1998-02-12 1999-10-26 Dermalogix Partners, Inc. Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders
FR2781373B1 (fr) * 1998-07-07 2001-09-21 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6440964B1 (en) * 1998-09-30 2002-08-27 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating ophthalmic and otic infections
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
PT1156829E (pt) * 1999-02-26 2007-08-17 Sanofi Aventis ''formulação estável contendo fumagilina''
US6664288B1 (en) * 1999-04-14 2003-12-16 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Method and composition for the treatment of cancer
BR0114104A (pt) * 2000-09-25 2003-07-29 Bayer Healthcare Llc Combinações microbianas óticas para tratamento de animais com membrana do tìmpano rompida
ES2171147B1 (es) * 2001-02-06 2003-12-16 Esteve Labor Dr Preparacion para usos veterinarios.
DK1429780T3 (da) * 2001-09-21 2006-02-13 Fremgangsmåde til behandling af mellemoreinfektioner
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
BRPI0416591A (pt) * 2003-11-13 2007-01-30 Combinatorx Inc métodos e reagentes para o tratamento de distúrbios inflamatórios
US7764972B2 (en) * 2004-02-17 2010-07-27 Vocera Communications, Inc. Heterogeneous device chat room system and method
CN102499928A (zh) * 2004-08-13 2012-06-20 先灵-普劳有限公司 包含抗菌素、三唑和皮质类固醇的药物制剂

Also Published As

Publication number Publication date
NZ555640A (en) 2009-12-24
DE102005055385A1 (de) 2006-06-14
RU2431486C2 (ru) 2011-10-20
PE20061145A1 (es) 2006-12-29
NO20073148L (no) 2007-08-22
TW200637611A (en) 2006-11-01
EP1830803A2 (de) 2007-09-12
WO2006061156A2 (de) 2006-06-15
CR9142A (es) 2007-12-04
US20090011045A1 (en) 2009-01-08
AR052990A1 (es) 2007-04-18
JP2008522998A (ja) 2008-07-03
BRPI0518855A2 (pt) 2008-12-09
IL183744A0 (en) 2008-04-13
CA2594103A1 (en) 2006-06-15
MX2007006689A (es) 2007-08-14
RU2007125570A (ru) 2009-01-20
GT200500361A (es) 2006-11-07
AU2005313602A1 (en) 2006-06-15
WO2006061156A3 (de) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070086799A (ko) 귀안에 위생적으로 적용하기 위한 약제
JP2007534717A (ja) 獣医学におけるメロキシカム製剤の使用
PL203304B1 (pl) Formulacja pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej, zastosowanie formulacji pasty i sposób przygotowania formulacji pasty farmaceutycznej lub weterynaryjnej
BG65147B1 (bg) Продължителнодействащи инжекционни форми, съдържащи хидрирано рициново масло
US20160038406A1 (en) Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
RU2496501C2 (ru) Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид
JP2000512649A (ja) 徐放性スフェンタニル組成物
CN107753419B (zh) 他克莫司外用制剂
KR20160026960A (ko) 소수성 규산을 함유하는 유성 현탁물의 안정화
AU2012202013A1 (en) Medicament for hygienic application inside the ear
CN101090707A (zh) 用于在耳内卫生给药的药物
EP2298313A1 (en) Pharmaceutical composition for external application containing prochlorperazine

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E601 Decision to refuse application