KR100218654B1

KR100218654B1 - 조직 보습 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR100218654B1
Application number: KR1019920701044A
Authority: KR
Inventors: 조셉 알 로빈슨
Original assignee: 데이비드 엘.왠버그; 콜럼비아래버러토리즈 인코포레이티드
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-24
Publication date: 1999-09-01
Also published as: NO301362B1; GR3031288T3; MA22756A1; MC2204A1; DE69033199D1; NZ235903A; FI921932A0; NZ272331A; JP2510052B2; AU7033191A; FI103764B; DE69033199T2; EP0500807A1; IL96148A; CA2072148A1; KR920703010A; BR9007807A; PT95729B; JPH05504338A; IE903891A1

Abstract

본 발명은 포유동물의 막 조직을 보습시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명에 사용된 조성물은 물, 보습제로서 체내 접착성 중합체, 및 바람직하게는 콘시스턴시 증강제를 포함한다. 체내 접착성 중합체는 (a) 반복단위체의 최소한 약 80 퍼센트가 최소한 하나의 카르복시 작용기를 갖는 다수의 반복 단위체 및 (b) 실질적으로 폴리알켄일 폴리에테르가 없는 약 0.05 내지 약 1.5 퍼센트의 가교제를 포함하는 물에 팽윤될 수 있지만 물에 불용성인 입자형 섬유상 가교 카르복시 작용기를 갖는 중합체이다. 임의의 콘시스턴시 증강제는 물에 용해되거나 분산될 수 있는 음이온성 또는 비이온성 중합체이다.

조성물은 보습시키고자 하는 조직과 접촉시키고, 이와같이 접촉된 부위를 보습시키는데에 충분한 시간동안 유지시킨다.

Description

[발명의 명칭]

조직 보습 조성물 및 방법

[도면의 간단한 설명]

제1도는 생체부착제의 부착 강도를 측정하기 위해 사용된 변형 시판 표면 장력계의 측면도이다.

제2도는 1.56 그램/세제곱 센티미터(g/cc)의 밀도를 갖는 0.3 중량 퍼센트의 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔과 공중합된 아크릴산의 생체부착성 중합체 반응 생성물을 박리시키는데 필요한 힘(dynes×10^-2/cm²)을 pH값에 대해 도시한 그래프.

제3도는 실시예 4에 기재된 바와 같은 방법에 의해 독립적으로 제조된 2가지의 보습 조성물에 관한 점도, n (10,000-100,000 cps, 편의상1-10×10⁴으로 나타냄)을 전단 속도, n (rpm)에 대해 도시한 그래프이다. 결과는 실시예 6에 기재된 바와 같은 하아케 로토비스코(Haake ROTOVISCO)모델 RV-12점도계를 사용하여 수득하였으며, 한 조성물에 대한 데이터는 폐원으로 도시한 반면에, 다른 조성물에 대한 데이터는 개원으로 도시하였다.

[기술분야]

본 발명은 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물 및 방법, 보다 구체적으로 물, 특정 생체부착제(bioadhesive) 및, 바람직하게는 경점성 증강제(consistency-enhancing agent)를 포함하는 보습 조성물 및 보습 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 보습 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

[배경기술]

몇몇 환경 및 병적 상태는 포유동물 신체의 막조직의 건조 또는 탈수를 유발한다. 이러한 상태는 개체에 대해 외관상 불쾌하고 보기좋지 않은 구강 건조(구강 건조증), 안 건조(건조 상태) 및 질 건조, 비강(nesal)건조 또는 직장점막 건조 및/또는 피부 건조를 초래한다.

건조 조직을 보습시키기 위한 한가지 방법은 조직의 더 이상의 탈수를 방지하기 위한 목적으로 손상된 조직에 주성분으로서 유상 물질을 크림, 로션, 겔 또는 연고의 형태로 도포하는 것이다. 그렇게하면, 도포된 조직에 수불침투성의 소수성 장벽(barrier)이 생성된다. 사용된 소수성 물질의 예로는 바셀린, 광유, 라놀린 및 이소프로필 미이스테이트가 있다. 그러나, 이들 제제는 장기간 사용시에는 제한된 유용성을 갖는다. 더욱이, 이들은 피부에 미끈미끈하고 끈적거리는 느낌을 부여하며 의류를 얼룩지게 한다.

다른 보습 방법에서는 물을 끌어당길 수 있는 친수성 분자가 이용된다. 글리세린 및 글리세린/물 혼합물, 요소, 및 프로필렌 글리콜과 같은 친수성 소분자가 피부를 보습시키는데에 유용한 공지된 습윤제이다.

물의 존재하에서 피부 및/또는 점막에 부착하는 몇몇의 친수성 합성물질은 단독으로 또는 하나 이상의 활성제 또는 치료제와 배합하여 다양한 병적 상태에서 사용되었지만, 피부 또는 점막의 건조와 같은 상피조직 세포의 건조에 대한 보습제로서 사용된 적은 없다. 이들 친수성 물질은 당업계에서 종종 히드로겔이라 한다.

소정의 친수성 카르복시 작용기를 갖는 중합체, 즉 카르복실산기를 함유하는 중합체는 치료제용 담체로서 사용되는 것으로 공지되어 있다. 미국 특허 제4,615,697호에는 치료제와 함께 사용되는 본 발명에서 사용되는 바람직한 중합체인 폴리카르보필이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,074,852호의 히드로겔 중합체 담체는 미국 특허 제2,798,053호의 중합체라고 언급되어 있다. 전형적인 가교 중합체는 CARBOPOL934라고 언급되어 있다. 미국 특허 제3,074,852호에서 특히 흥미있는 중합체는 산 형태인 것으로 언급되어 있으며, 이는 미국 특허 제2,909,462호에 보다 상세하게 기재되어 있다. 구체적으로 기재된 중합체는 비.에트 굳리치 케미칼 컴패니(B.F.Goodrich Chemical Company)에 의해 시판되는 CARBOPOL934이다.

미국 특허 제4,226,848호에는 구강 또는 비강의 점막에 약제를 부착시키기 위한 조성물이 개시되어 있다. 상기 문헌에 기재된 전형적인 아크릴산 중합체는 비.에프.굳리치 케미칼 컴패니에 의해 CARBOPOL934란 상품명으로 시판되는 약간 가교된 아크릴산-알릴 수크로오스 공중합체이며, 이는 물에서 고점도 겔-유사 분산액을 형성하는 것으로 보고되어 있다.

미국 특허 제4,548,990호에는 가교 중합체 부분이 50내지 99퍼센트의 비수용성 모노올레핀계 단량체 또는 그의 혼합물을 포함하는 단량체로부터 제조된 조절-방출 약물 전달 조성물이 개시되어 있다. 상기 중합체는 에탄올 및 물에서 2:1 내지 22:1의 팽윤비로 팽윤되는 것으로 언급되어 있다.

치료 또는 미용용으로 특히 유용한 폴리카르복실산 공중합체는 비.에프.굳리치 컴패니의 유럽 특허출원 번호 제88112198.2호, 공고 번호 제0301532호에 기재되어 있으며, 바람직한 중합체는 미국 특허 제4,615,697호에 기재되어 있고, Carbopol 976을 포함할 수 있다. 솜털같은 분상 아크릴산 중합체는 이산화탄소와 같은 비수성, 비유기용매성 중합 매질중에서 제조된다. 중합체는 약 0.1 내지 약 6중량%의 가교를 갖는다. 공중합체는 실질적으로 수 불용성(water-insoluble)이지만 수 팽윤성(water-swellable)이다. 증류수중 0.2 중량 퍼센트의 분산액은 최소한 1000회/초( cps ) 의 점액 점도를 갖는 것으로 언급되어 있다.

친수성의 카르복시 작용기를 갖는 수용성 중합체는 미용 조성물에서 사용되어 있다. 미국 툭허 제4,863,725호에는 글리세롤과 메타크릴산의 수용성 공중합체, 즉 폴리글리세롤 메타크릴레이트가 개시되어 있다. 독일 공개공보 제24 19 046호에는 미용 조성물로서 카르복시기 및 알데히드기를 함유하는 선형 및 가교 중합체가 기재되어 있다. 일본 특허 공보 제61-72706호는 가교된 폴리아크릴산 모노- 또는 디-히드록시프로필 아크릴레이트 중합체에 관한 것이다. PCT 출원 제 PCT/US89/00451호, 1989년 8원 10일자 공개된 국제 공개 제WO 89/06964호는 안(眼) 조성물에서 사용하기 위한 특정 pH, 점도 및 삼투 몰농도를 갖는 폴리카르복실산 안 제제에 관한 것이다.

상기한 종래기술 중 어느 것도 폴리카르보필 또는 유사한 중합체와 같이 수 팽윤성이나 수 불용성인 가교된 생체부착성 폴리카르복실산 중합체가 후술하는 바와 같이, 특히 산성 pH에서 피부 및 점막 세포와 같은 건조 상피세포용의 조성물에서 보습제로서 사용될 수 있다는 것을 개시하거나 제안하고 있지 않다. 그러나, PCT/US89/ 00451호는 물중에 Carbopol 976을 포함하는 안 건조/눈물 대용 조성물에 관한 것이다.

[발명의 요지]

본 발명은 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 물, 보습량의 수 팽윤성(water-swellable)이나 수 불용성(water-insoluble)인 가교된 생체부착성 폴리카르복실산 중합체, 및 바람직하게는 증점 평활량(thickening smoothing amount)의 경점성 증강제를 포함하는 효과적인 보습량의 수성 보습 조성물을 상피조직 세포와 접촉시킨다. 생체부착성 중합체는 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상 또는 섬유상의 가교된 카르복시-작용기 함유 중합체이다. 중합체는 인간과 같은 포유동물의 상피조직 세포에 접촉시켜 사용한다.

생체부착성 중합체는 바람직하게는 (a) 최소한 약 80퍼센트, 바람직하게는 최소한 약 90퍼센트가 최소한 하나의 카르복시기를 함유하는 다수의 반복단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 가교제를 중합되지 않은 출발 물질 즉, 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로, 약0.01 내지 약 6퍼센트, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2퍼센트, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1.5퍼센트, 가장 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1.0퍼센트를 포함한다. 경점성 증강제는 물에 분산성, 바람직하게는 수용성인 비이온성 또는 음이온성 중합체이다.

생체부착성 중합체는 물에 불용성이지만 물에 팽윤될 수 있다. 수 불용성 중합체(물에서 1퍼센트 미만으로 용해됨)는 통상적으로 그의 중량의 약 40 내지 약 100퍼센트의 물을 흡수할 수 있는 반면에, 수용성 중합체는 그의 중량의 100배를 훨씬 초과하는 양의 물을 흡수할 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 건조 생체부착형 중합체는 400 메쉬의 체 스크린(미국 표준 체 시리즈)을 통과시켜 소정 크기로 만든다. 또한, 생체부착성 입자는 생리적으로 허용가능한 희석제, 특히 물을 포함하는 액체중에 분산되는 것이 바람직하다. 또한, 용액은 상피조직에의 도포용 액체에서 사용하기 위한 공지된 다른 성분을 포함할 수 있다.

본 발명은 여러 가지 이점 및 장점을 제공한다.

본 발명의 한가지 이점은, 조성물이 접촉된 점막에 대해 현저하게 자극적이지 않다는 것이다.

본 발명의 다른 이점은, 생체부착성 보습 중합체가 표면 조직이 산성pH값을 유지할 수 있도록 돕는 뚜렷한 상성 pH값 및 비교적 높은 환충 용량을 갖는다는 것이다.

본 발명의 조성물의 보습 효과는 생체부착성 중합체의 불용성으로 인해, 비교적 장기간, 예컨데 2-3일 동안 지속될 수 있다.

본 발명의 또 다른 이점은 조성물이 비교적 용이하게 제조될 수 있다는 것이다.

본 발명의 또 다른 이점 및 장점은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 특허청구의 범위로부터 당업자에게 명백할 것이다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 포유동물에 보습 조성물을 도포시킴으로써 입(구상), 눈 및 질 등의 점막 부위와 같은 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 조성물 자체는 효과적인 보습량의 생체부착제, 및 바람직하게는 수용성 또는 수 분산성 중합체형 경점성 증강제를 포함하는 수성 조성물이다. 이들은 물과 같은 비교적 불활성인 액체 이외에 치료제가 없고 주로 건조 조직 상태에 사용된다는 점에서 미국 특허 제4,615,697호 및 PCT/US89/00451호의 발명과 구별된다.

본 발명의 생체부착제는 바람직하게는 수 불용성이지만 수 팽윤성이다. 본원에서 사용된 수 불용성이란 용어는 생체부착제(수용성 불순물 부재)가 약 2 내지 약 3 중량% 이하의 농도에서 pH 약 3 내지 5의 산 형태에서 관찰가능한 점도를 전혀 나타내지 않는다는 것을 의미한다. 수 팽윤성이란 용어는 제제가 비록 수용성은 아니지만 관찰가능한 양, 통상적으로 그 중량의 약 60 내지 약 100배의 물을 흡수한다는 것을 의미한다.

보습 조성물은 말 또는 인간과 같은 포유동물의 상피조직 세포, 즉 피부 및 점막에 사용하기 위해 고안되었으며, 상기 조성물은 생체부착제를 팽윤시키는데 충분한 양의 물의 존재하에서 상기 피부 및 점막에 부착한다.

이와 같이 상피조직에 부착된 조성물은 접촉된 신체 부위를 비교적 장기간 동안 보습시킨다. 이러한 보습 기간은 본원에 개시된 바와 같은 생체부착제를 포함하지 않는 유사한 조성물에 대한 보습 기간 보다 길다. 실제로, 상피조직의 보습을 위해 생체부착형 보습제는 약 10 내지 20 시간(점막 또는 조직에 대한 교체 시간), 때때로 약 2 내지 3일동안 제자리에 잔류하고 활성을 유지할 수 있다.

본 발명의 조성물은 그것이 도포되는 동물에 대해 실질적으로 비독성이다.

본 발명의 방법은 장기간동안 포유동물의 상피조직 부위와 접촉하는 실질적인 양의 물을 보유한 히드로겔 조성물을 이용한다. 또한, 이러한 조성물은 고분자 전해질로서 작용하며 접촉된 점막으로부터의 이온 유출을 제한한다. 이러한 결합된 물과의 이온 유출은 물이 조직밖으로 이동하도록 할 수 있다. 더욱이, 보습 생체부착제는 수성 매질에 의해 팽윤되는 경우, 고분자 전해질이며, 도난(Donnan) 평형 효과를 생성하여 접촉된 조직내로의 이온 유입을 촉진시킨다. 이러한 조성물은 가교 중합체의 상당한 생체부착성 때문에 장기간동안 상피조직과의 접촉이 유지된다.

본 발명의 보습 방법은 건조 안 건조, 피부 건조, 건조 질, 건조 비강, 건조 직장 및 건조 구강과 같은 여러 건조 조직을 보습시키는데 효과적이다.

상기 보습 방법에 따르면, 물, 효과적인 보습량의 보습제, 및 바람직하게는 증점 평활량의 수 분산성 중합체형 경점성 증강제를 함유하는 조성물이 상기한 바와 같이 제공된다.

접촉은 생체부착제를 팽윤시키시에 충분한 양의 물의 존재하에서 수행되어, 생체부착제-함유 조성물이 접촉 부위에 부착되도록 한다. 상기 접촉은 접촉된 상피조직 세포와 필요한 경우 인접 조직을 보습시키는데 충분한 시간동안 유지된다.

본 발명의 방법은 국소 부위의 pH값을 낮춘다. 예를 들면, 피험자를 본 발명의 조성물 또는 생체부착제가 없는 다른 시판 질 보습제로 매일 치료한 5일의 치료기간 동안에 두 제품으로 치료받은 여성들 사이에서 질의 pH값 차이는 약 0.5 pH 이상인 것으로 관찰되었다. 본 발명의 제품을 사용한 여성들에게서 관찰된 질의 pH값은 약 5.6 의 비치료 값 보다 낮은 약 4.8이며,치료가 종료된 후 약 48시간 동안 유지된다.

질 감염을 유발하는 통상의 효모, 균류 및 기타 세균은 5이하의 pH값에서 그다지 잘 성장하지 않는다. 결과적으로, 앞서 기술한 보습 방법은 질의 효모 및 균류 감염을 억제하는 방법도 제공한다.

후술하는 각각의 조성물은 본 발명의 방법에 따라 도포될 수 있다.

본 발명의 조성물은 상피조직 세포와 조성물 사이에 목적하는 접촉을 제공하기 위해 여러 가지 수단에 의해 도포될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 보습시키고자 하는 부위에 조성물을 문질러 도포할 수 있다. 조성물은 부무, 손, 핀셋, 좌약, 플린저, 주수 또는 기타 적당한 도구에 의해 도포될 수 있다. 결막 상피조직과 접촉시키고자 하는 경우에는, 하기 수성 조성물을 눈의 각막전부 포켓(precorneal pocket)에 점적할 수 있다. 구강, 비강, 항문 및/또는 질 상피조직과 접촉시키고자 하는 경우에는, 조성물을 분무, 손, 핀셋, 좌약, 주수 또는 기타 적당한 도구에 의해 도포할 수 있다.

조성물은 접촉(치료) 부위를 보습시키는데 충분한 시간동안 제자리에 잔류(접촉 유지)하여, 포유동물에 대해 미용 기능을 한다. 대부분의 상황에서, 투여된 조성물은 자연적인 신체상의 메카니즘, 예컨대 기계적으로 유발되는 분산 또는 미란 또는 질 분비물과 같은 수성 체액에 의해, 또는 세척에 의해 신체로부터 제거된다. 또한, 생체부착성 보습 중합체-함유 조성물은 구강내의 혀 또는 안구상의 눈꺼풀의 작용에 의해서와 같은 접촉 부위에서의 기계적인 작용에 의해 제거될 수도 있다. 점막의 경우에, 생체부착성 보습 중합체는 점막을 덮고 있는 뮤신(mucin) 또는 자체에 부착한다. 뮤신은 약 10 내지 약 20 시간내에 통상적으로 약 17 시간마다 교체되며, 부착된 생체부착성 보습 중합체는 뮤신과 함께 손실될 수 있다.

본 발명의 보습 조성물의 주성분은 생체부착성 중합체이다.

활성 보습제는 물, 생체부착성 중합체, 및 바람직하게는 수 분산성 경점성 증강제를 포함한다. 보조제 또는 희석제 뿐만 아니라, 보습 조성물용으로 공지된 다른 성분들이 존재할 수 있다.

이러한 생체부착성 중합체는 후기하는 바와 같이 생체부착성을 나타내는 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상 또는 섬유상 가교 카르복시 작용기 함유 중합체를 포함한다. 중합체는 바람직하게는 (a) 최소한 약 80 퍼센트가 최소한 하나의 카르복시 작용기를 함유하는 다수의 반복단위, 및 (b) 약 0.01 내지 약 6, 바람직하게는 약 0.01 내지 약2, 보다 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1.5 퍼센트의 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 가교제를 포함하며, 상기 퍼센트는 각각 중합되지 않은 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로 한다. 반복단위의 최소한 약 90 퍼센트가 최소한 하나의 카르복시 작용기를 함유하는 것이 바람직하며, 반복단위의 최소한 약 95 퍼센트가 최소한 하나의 카르복시 작용기를 함유하는 것이 보다 바람직하다. 또한, 대부분의 바람직한 실시예에서, 생체부착제는 약 0.05 내지 약 2 중량 퍼센트의 중합된 가교제를 함유한다.

생체부착제는 광범위하게는 점막 또는 피부 조직과 같은 살아 있거나 바로 사망한 생체 표면에 부착하는 물질로서 정의될 수 있다. 유용한 생체부착성 보습 중합체를 정의하기 위해 본원에서 사용되는 생체부착성은 접착제에 의해 서로 부착된 바로 절제된 토끼의 위 조직의 두 층을 분리시키는데 필요한 힘을 측정하는 미국 특허 제4,615,697호에 개시된 방법과 유사한 후술하는 실시예 2의 방법에 따라 분석된다.

미국 특허 제 4,615,697호의 방법을 사용하여, 생체부착제는 실시예 2의 방법에 따라 토끼의 위 조직의 부착되고 바로 절제된 두 조각을 분리시키는데 최소한 약 50 dynes/cm²의 힘을 필요로 하는 물질로서 정의될 수 있다. 보다 바람직하게는, 힘은 최소한 약 380 dynes/cm²이다. 폴리카르보필에 대해 관찰된 평균 힘은 약 1073 dynes/cm²이다, 바로 절제된 토끼 조직을 분리시키는데 필요한 힘의 상한치는 현재 알려져 있지 않지만, 최소한 약 2000 dynes/cm²인 것으로 생각된다.

앞서 언급한 바와 같이, 수 불용성 중합체에서 목적하는 정도의 수 팽윤성을 달성하기 위해, 바람직한 생체부착제의 반복단위의 최소한 약 80 퍼센트가 최소한 하나의 카르복시 작용기를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 반복단위를 제공하는 단량체는 모노에틸렌적으로 불포화되어 있으며, 아크릴산, 메타크릴산, 푸마르산, 말레산, 중합전 또는 후에 산 형태로 가수분해될 수 있는 말레산 무수물, 이타콘산 및 크로톤산 등을 포함한다. 상기한 산들 각각은 단독으로 또는 상기한 다른 산들과 배합하거나, 하나 이상의 약학적으로 또는 미용적으로 허용가능한 상기 산의 염들과 배합하여 사용될 수 있다. 생체부착성 중합체의 카르복시기 함유 반복단위를 제공하기 위해 특히 바람직한 단량체는 아크릴산이다.

본 발명에 유용한 바람직한 생체부착성 중합체는 당업계에 공지된 가교제에 의해 가교된다. 가교제는 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 것이 바람직하며, 특히 CARBOPOL934에 존재하는 것으로 알려진 분자당 최소한 평균 3개의 알릴기를 함유하는 폴리알릴 수크로오스 또는 폴리알릴펜타에리트리톨과 같은 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 것이 바람직하다. 유용한 가교제의 예로는 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔 및 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔 등이 있다.

생체부착제의 가교량은 상당히 중요하다. 적당한 가교제가 약 0.05 중량 퍼센트 미만으로 존재하는 경우에, 생체부착제는 수용성이 되거나 수 분산성이 되어, 본 발명에 중요한 목적하는 수 불용성, 수 팽윤성을 잃는 경향이 있다. 중합체에 따라, 약 1 또는 2 퍼센트 초과의 가교제, 예컨대 디비닐벤젠 또는 디히드록시 또는 디메틸-치환 헥사디엔 가교제가 존재하는 경우에, 생체부착제의 수 팽윤성은 현저하게 감소하기 시작한다. 가교제는 약 0.05 내지 약 1 또는 2 퍼센트로 존재하는 것이 바람직하다. 그러나, 바람직한 범위는 특히 중합체의 성질, 가교제의 성질 및 가교 정도에 의해 변할 것이다. 가교제의 양은 생체부착제가 중합되는 반응 혼합물 중의 전구 물질, 즉 중합되지 않은 단량체 중의 퍼센트를 가리킨다.

따라서, 본 발명에서 유용한 생체부착성 중합체는 최소한 80 중량 퍼센트의 모노에틸렌적으로 불포화된 카르복시기 함유 단량체와 약 0.01 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 가교제의 공중합 반응 생성물로서 일부 정의될 수 있다. 100 중량 퍼센트의 단량체를 구성하기 위해 존재할 수 있는 나머지 단량체는 하기에 기재되어 있다.

상기한 2가지 성분 외에도, 생체부착성 중합체는 중합된 모노에틸렌적으로 불포화된 반복단위를 포함할 수 있으며, 그 예로는 카르복시기 함유 단량체 및 가교제와 공중합할 수 있는 것으로 당업계에 공지된, 헥실 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 크로토네이트와 같은 하나 이상의 상술한 산들의 C₁-C₆-알킬 에스테르; 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 및 5 테트라에틸렌 글리콜 모노아크릴레이트와 같은 분자당 평균 1 내지 약 4개의 C₂-C₃-옥시알킬렌기를 함유하는 상술한 산들의 히드록시알킬렌기와의 에스테르; 메타크릴아미드, 아크릴아미드 및 이들의 C₁-C₄모노- 및 디-알킬 유도체, 예컨대 N-메틸 아크릴아미드, N-부틸 메타크릴아미드 및 N,N-디메틸 아크릴아미드; 스티렌; 등이 있다. 생체부착성 중합체는 단지 모노에틸렌적으로 불포화된 카르복시기 함유 단량체 및 가교제로부터 제조하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명에서 유용한 생체부착성 보습 조성물은 참고 문헌에 기재된 통상적인 중합 기술에 의해 제조할 수 있다. 유용한 생체부착제의 제조예는 후술하며, 미국 특허 제 2,810,716 호 및 제 3,202,577 호에서도 발견할 수 있다.

또한, 본 발명의 중합체는 1989년 2원 1일에 제 0 301 532 A2 호로서 공개된 유럽 특허출원 제 88112198.2 호에 기재된 바와 같이 제조할 수도 있다. 상기 문헌에 따르면, 아크릴산 및 가교제를 약 45 내지 약 65℃의 온도, 혼합물의 임계점 초과의 압력에서, 예를 들면 45℃에서 약 1250 파운도/평방인치에서, 적당한 자유 라디칼 개시제의 존재하에 용매로서 이산화탄소 중에서 반응시켜, 미세한 솜털과 같은 중합체를 제조한다.

본 발명에서 유용한 생체부착제는 입자상 또는 섬유상이며, 물에서 팽유성이지만 물에서 불용성이다. 물에서 팽유성이지만 불용성인 본 발명의 생체부착성 중합체의 특성은 중합체가 물에서 통상적으로 그의 중량의 약 1 내지 약 100 배의 물을 흡수할 수 있지만, 물중 0.2 중량 퍼센트의 농도, pH 6.5에서 측정가능한 점도를 제공하는데 충분히 불용성이란 것을 의미한다.

본 발명의 생체부착성 중합체는 물에서 팽윤될 수 있다; 즉, 중합체 입자가 물을 흡수 또는 흡착하여 물의 존재하에서 크기가 증가한다. 팽윤을 위해 사용된 물은 통상적으로 본 발명의 수성 조성물에 의해 제공된 것이거나, 일부는 처리된 동물의 신체에 의해 예컨대 피부를 통한 수분 발산 또는 분비에 의해, 타액 또는 질 점막 분비물과 같은 점막 발산 또는 분비에 의해, 또는 눈에서 눈물의 분비에 의해 제공되는 것이다. 그러나, 후자의 신체 분비물은 일반적으로 존재하지 않거나, 조성물에 대해 필요를 발생시키는 비교적 소량으로 존재한다는 것이 주목된다.

생체부착성 입자의 크기는 본 발명의 조성물에 대해 영향을 미친다.

생체부착성 입자는 조성물이 과도한 어려움 없이 도포될 수 없을 정도로 크지 않아야 한다. 유사하게, 하기에 기술된 것에 비해 더 큰 크기를 갖는 입자는 눈, 구강 또는 질에 도포되는 경우에 때때로 동통 및 자극을 유발할 수 있다. 아울러, 하기한 바와 같은 크기를 갖는 입자는 크기, 즉 가장 긴 치수가 더 큰 입자에 비해, 보습 조성물에 대해 개선된 보습 작용을 제공하는 것 같다.

통상적으로, 유용한 생체부착성 중합체는 최대 400 메쉬(미국 표준체 시리즈), 즉 38 마이크론 구멍을 갖는 체 스크린을 통과시켜 소정 크기로 만든다. 바람직하게, 생체부착성 중합체 입자의 크기는 더 작고, 가장 긴 치수가 약 20 마이크론이 되도록 만든다. 가장 바람직하게 입자는 가장 긴 치수가 약 2 마이크론 내지 약 5마이크론인 수 평균 크기를 갖는다. 원하는 크기의 입자는, 예를 들면 직접 중합에 의해서 뿐만 아니라 더 큰 입자를 분쇄하여 수득할 수 있다.

비교적 작은 크기를 갖는 입자는 비교적 큰 크기를 갖는 입자 보다 단위 중량당 더 큰 표면적을 가지고, 보다 신속하게 팽윤하며, 잘 부착하므로, 입자는 비교적 작은 크기를 갖는 것이 바람직하다. 상술한 바 있고 하기 실시예 2에 기술된 생체부착성 측정은 편의상 30 메쉬의 체 스크린은 통과하나 40 메쉬의 체 스크린(미국 표준 체 시리즈)은 통과하지 않는 크기, 즉 30/40 메쉬 크기를 갖는 생체부착제를 사용하여 수행한다.

생체부착성은 생체부착제의 분자량의 함수가 아닌 것으로 발견되었다. 결과적으로, 생체부착제는, 하기 부착 시혐에서 그의 부착력이 최소한 약 50 dynes/cm², 바람직하게는 약 380 dynes/cm²인 한, 실질적으로 어떠한 분자량이라도 가질 수 있다.

앞서 언급한 바와 같이, 생체부착제는 수성 매질중에서 중합에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 수성 매질은 황산마그네슘과 같은 알칼리 토금속염의 포화 용액이다. 알칼리 토금속염은 최소한 2가지 기능을 갖는다. 첫 번째로, 상기 염은 중합 매질의 밀도를 증가시켜 중합된 생체부착제가 수성 매질의 표면에 떠올라 그로부터 용이하게 회수될 수 있도록 한다. 두 번째로, 황산마그네슘의 사용은, 특히 수성 매질중에서 생체부착제의 팽윤을 감소시켜 중합 및 회수가 촉진되도록 한다.

통상적으로, 이와 같이 제조된 생체부착제는 중합체를 물로 여러번 세척한 후에 약 0.5 내지 약 1 퍼센트의 알칼리토금속 이온을 함유한다. 따라서, 상기 중합체는 알칼리토금속 수산화물이 칼슘 또는 마그네슘 폴리카르보필에서와 같이 카르복시기를 중화시키기 위해 사용된 중합체와 상이하다.

시판되는 특히 바람직한 생체부착제는 버지니아, 리치몬드에 소재하는 에이.에이치.로빈스 컴패니에 의해 시판되는 폴리카르보필 및 본원에서도 기술된 CARBOPOL934의 제조사인 오하이오, 클리브랜드에 소재하는 비.에프.굳리치 케미칼 컴패니에 의해 시판되는 CARBOPOLEX55 (CARBOPOL976이라고도 함)이다. 참고문헌 [The United States Pharmacopeia (U.S.P.) 1980 ed., United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, page 638] 에는 폴리카르보필이 연소시 4.0 퍼센트 미만의 잔류물을 갖고 흡수력에 관한 시험 B에서 그의 원래 중량의 약 60 배를 흡수하는 디비닐 글리콜로 가교된 폴리아크릴산이라고 기재되어 있다. U.S.P.의 1985년 판에는, 18-22 퍼센트의 칼슘을 함유하고 1980년 판에 기재된 물질과는 상이한 칼슘 폴리카르보필만이 열거되어 있다.

상기한 비.에프.굳리치 컴패니에 의해 EX55로서 시판되는 물질은 약 1.4의 비중을 가지며, 그의 중량의 약 60 내지 약 100 배의 물을 수착(흡수 및 흡착)한다. 상기 수착값은 천연 뮤신의 수착 용량과 유사하다. 대조적으로, CARBOPOL934는 그의 중량의 수백 배의 물을 수착하는 것으로 보고되어 있다. 또한, 유용한 생체부착제는 뮤신과 유사한 전하 밀도를 갖는 다음 이온성 중합체이다.

본 발명의 유용한 생체부착성 중합체는 통상적으로 약 1.30-1.70 그램/세제곱센티미터(g/cc)의 밀도, 또는 약 1.30-1.70의 비중을 갖는 것으로 측정되었다. 가교 퍼센트는 하기 표에 나타낸 바와 같이 예시적인 합성 중합체의 밀도에 적은 영향을 미치는 것으로 발견되었다. 또한, 이것은 미국 특허 제4,615,697 호의 칼럼 11의 표에도 제시되어 있다.

생체부착성 보습제는 본 발명의 조성물 중에 목적하는 기간 동안 보습을 제공하는데 충분한 양으로 존재하며, 이러한 양을 본원에서는 효과적인 보습량이라고 한다. 공지된 바와 같이, 약제의 효과적인 양은 사용되는 특정 약제, 치료하고자 하는 상태 및 약제를 함유하는 조성물이 신체로부터 제거되는 속도 뿐만 아니라, 사용된 동물에 따라 변한다. 결과적으로, 보습제의 효과적인 양은 각 약제마다 규정될 수 없다.

따라서, 효과적인 보습량은 본 발명의 조성물에서 목적하는 기간 동안 치료되는 포유동물의 신체에 필요한 보습을 제공하기에 충분한 양의 보습제를 제공하는 양이다. 따라서, 효과적인 양은 보습량으로서 정의될 수도 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 보습 조성물은 100밀리리터의 조성물당 약 0.25 그램 내지 약 15 그램(g)(약 0.25 내지 약 15 중량%)의 생체부착제를 제공하도록 고안된다. 보다 바람직하게, 생체부착성 중합체는 100㎖의 조성물당 약 2 내지 약 5 그램(약 2 내지 약 5 중량 퍼센트)으로 존재한다.

보습수는 조성물에 의해 또는 접촉된 상피조직에 의해, 또는 둘 다에 의해 제공될 수 있다. 따라서, 생체부착성 보습제는 도포전에 수성 매질중에서 분산 및 예비 팽윤되거나, 건조 및 물 부재의 상태로 도포되거나, 생체부착헝 보습제 입자를 부분적으로 수화시키는데 충분한 물을 함유하는 담체중에 분산되어 도포될 수 있다.

물 및 전술한 생체부착성 중합체 외에, 본 발명의 조성물은 수용성이며 수 분산성인 경점성 증강제를 증점 평활량으로 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 유용한 경점성 증강제는, 심지어 소량으로도 수성 조성물의 점도를 현저하게 변화시킬 수 있는 충분한 수용성 또는 수 분산성을 갖는다. 이러한 물질은 생체부착성을 나타낼 수 있지만, 수성 매질중에서 그들의 용해성 또는 분산성으로 인해, 그들은 조성물로부터 비교적 재빨리 손실되는 경향이 있어서, 전술한 생체부착성 중합체에 의해 제공되는 비교적 장기간의 보습을 제공할 수 없다.

편의상, 경점성 증강제는 일반적으로 본원에서 수 분산성인 것으로 언급될 것이다.

경점성 증강제가 분산되는지 또는 실제로 용해되는지에 관계없이, 탈이온수 또는 증류수 중에 약 10 퍼센트 이하로 존재하는 상기 약제의 조성물은 20℃에서 육안에 대해 단일상을 형성하며, 일단 제조되면 20℃에서 24 시간 동안 유지시키는 경우에 분리되지 않는다. 경점성 조절제가 산인 경우에는, 경점성 조절제를 분산 또는 용해시키기 위해 사용되는 나트륨, 칼륨 및 암모늄 이온과 같은 양이온도 조성물에 존재할 수 있다.

전형적인 경점성 증강제로는 음이온성(카르복시기 함유) 및 비이온성 중합체, 예를들면 다수의 카르복시기를 함유하는 것들 및 다수의 C₂-C₃히드록시알킬기를 함유하는 것들이 있다. 구체적인 바람직한 경점성 증강제 중합체로는 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 스타아치 유도체, 트래거캔스 고무와 같은 고무, 히드록시에틸아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 및 전기 CARBOPOL934와 같은 약간 가교된 폴리아크릴산 중합체가 있으며, 상기 CARBOPOL934가 특히 바람직하다. CARBOPOL934는 분자당 최소한 평균 3개의 알릴기를 함유하는 폴리알릴 수크로오스(폴리알케닐 수크로오스)로 가교된 아크릴산의 중합체라고 알려져 있다. 따라서, 바람직한 경점성 증강제 중합체는 유도된 폴리사카리드 및 폴리아크릴산, 즉, 아미드 및 히드록시에틸 에스테르인 것으로 볼 수 있다. 또 다른 경점성 증강제 중합체로는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 옥사이드가 있다.

경점성 증강제는 본원에 기재된 조성물에서 그 이름이 의미하는 것처럼 조성물의 경점성을 증가시키는 작용을 한다. 상기 증가는 2가지 분야, 즉 점도 및 텍스쳐(texture)에서이다.

앞서 언급한 바와 같이 본 발명에서 유용한 경점성 증강제는 물에 분산될 수 있으며, 비교적 소량의 물질로도 수성 조성물의 점도를 상당히 증가시킬 수 있다. 생체부착제는 수성 조성물에 대해 비교적 열악하게 조절된 증점 효과를 제공하기 때문에, 단지 생체부착성 보습 중합체만을 포함하는 조성물은 질 제품과 같이 특정 목적을 위해 사용하는데 있어서는 너무 묽고 유동적이거나 또는 너무 뻣뻣할 수 있다.

하기에 기술된 양 및 조건으로 혼합되는 경우, 생체부착성 보습 중합체 및 경점성 증강제는 혼합되어 적당히 증점된 수성 보습 조성물을 제공한다.

유용한 생체부착성 보습 중합체 및 경점성 증강제 중합체의 혼합물의 특히 예기치 않은 효과는, 생성된 증점 조성물의 텍스쳐가 생체부착성 보습 중합체만을 단독으로 사용하는 경우 보다 평활하게 된다는 것이다. 따라서, 생체부착성 보습 중합체만을 포함하는 수성 조성물은 뻣뻣하고 거의 모래 같은 촉감을 나타낼 수 있으므로, 질 제품에서 특히 성교시 불편할 수 있다.

한편, 경점성 증강제 증합체의 존재는 수성 조성물을 예기치 않게 평활하게 하므로, 조성물은 실질적으로 뻣뻣하거나 모래같은 촉감을 나타내지 않는다. 또한 텍스처를 평활하게 하면 조성물의 윤활성(lubricity)이 증가한다.

단일량의 경점성 증강제 중합체의 사용이 필요한 증점 및 평활화 둘 다를 제공한다. 따라서, 사용된 물질의 양은 증점 평활량으로서 기술된다. 경점성 증강제는 상기한 바와 같은 단일 중합체 또는 중합체의 혼합물일 수 있다.

경점성 증강제 중합체는 증점 평활량으로 존재하고, 이는 수성 조성물 중에 존재할 수 있는 다른 성분과 함께, 바람직하게는 겔-유사 경점성, 실시예 6에 기재된 바와 같이 측정되었을 때 25℃에서 약 4,000 내지 약 40,000 cps의 생성물 점도를 제공한다. 이후에 좀 더 상세히 설명되는 바와 같이, 조성물의 점도는 여러 변수의 함수이고, 변수 각각은 원하는 점도를 변경 또는 유지시키기 위해 변화될 수 있다.

통상적인 조성물은 약 0.25 내지 약 10 중량 퍼센트의 경점성 증강제 중합체를 포함할 수 있다. 더욱 상세하게, 약 0.5 중량 퍼센트 내지 약 5 중량 퍼센트의 양이 사용된다.

일반적으로, 더 많은 양의 경점성 증강제가 보다 적은 양의 생체부착성 중합체와 함께 사용되거나, 그 역으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 생체부착제로서 0.25 중량 퍼센트의 폴리카르보필을 포함하는 pH 2.2-2.5의 조성물은 질에서 기계적인 배치에 적합한 점도를 얻기 위해, 약 8-10 중량 퍼센트의 CARBOPOL934를 필요로 한다.

보습수는 소정물에 의해, 또는 접촉된 상피조직 세포에 의해, 또는 둘 모두에 의해 공급될 수 있지만, 통상적으로 조성물에 의해 공급된다. 따라서, 생체부착성 보습제 및 바람직하게 존재하는 경점성 증강제는 도포전에 수성 매질중에서 혼합되고 예비 팽윤되거나, 생체부착성 보습제 입자 및 경점성 증강제를 부분적으로 수화시키는데에 충부한 물을 포함하는 수성 담체중에서 혼합되어 도포될 수 있다.

유용한 수성 조성물은 실온에서 거의 유동성이 없는 액체 내지 겔의 경점성을 가질 수 있고, 겔이 바람직하며, 경점성은 물, 생체부착성 보습 중합체, 경점성 증강제 중합체(존재하는 경우)의 상대적인 양, 형성된 조성물의 삼투 몰농도 및 pH 값의 함수이다. 일정한 양의 물중에서 비교적 적은 양의 중합체는 더 많은 양의 중합체에 비해 상대적으로 더 묽은 조성물을 생성하는데, 이 때 pH 값은 두 농도 모두의 경우에서 일정하게 유지된다.

유용한 생체부착성 보습 중합체의 pKa는 약 3 내지 4이다. 결과적으로, 조성물이 약 5 내지 6 도는 그 이상의 pH 값을 갖는 경우에, 모든 생성 프로톤이 중화되고 중합체 함유 조성물은 그 농도에서 가장 진한 경점성을 나타낸다. 한편, 중합체의 pKa 값 미만인 2의 pH 값에서, 조성물은 일정 농도에서 비교적 묽다.

특히 바람직한 CARBOPOL934와 같은 카르복실산 함유 경점성 증강제의 pKa 값은 생체부착성 중합체의 것과 유사하다. 결과적으로, 경점성 증강제 및 다른 모든 성분의 소정 농도가 일정하게 유지되는 경우에, 조성물을 약 5 이상의 pH 값에서 사용하면 가장 진한 조성물이 제공되는 반면, 약 2의 pH 값에서 사용하면 가장 묽은 조성물이 제공된다. 비이온성 경점성 증강제의 점도 및 그를 포함하는 조성물의 점도는 음이온성 물질에 비해 pH 값의 변화에 의해 덜 변한다.

아울러, 조성물의 삼투 몰농도도 조성물의 점도에 중요한 역할을 할 수 있다. 통상적으로, 생체부착성 중합체, 경점성 증강 중합체(존재하는 경우), 물의 양 및 pH 값이 일정하게 유지되는 경우에, 더 높은 용질 농도가 조성물의 점도를 감소시킨다. 따라서, 5 초과의 pH 값을 갖는 앞서 기술한 조성물의 점도는, 조성물의 삼투 몰농도를 증가시킴으로써 링깅(ringing)겔로부터 유동성 액체로 감소될 수 있다.

등장 생성물은 약 280 내지 약 320 mOsM의 삼투 몰농도를 가지며, 이러한 삼투 몰농도가 본 발명에서 유용하다. 보습 조성물의 삼투 몰농도는 약 450 내지 약 500 mOsM 만큼 높을 수 있다.

약학적으로 허용가능한 전해질 및 비전해질(총과하여 용질이라 함)이 유용한 조성물의 삼투 몰농도 및 점도를 조절하기 위해 사용된다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 전해질로는 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨을 들 수 있다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 비전해질로는 글리세린, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류, 소르비톨 및 요소를 들 수 있다. 따라서, 삼투 몰농도 또는 삼투질 농도를 조절하는 것으로 공지된 용질이 본 발명에서 유용하다.

일정한 조성물의 삼투 몰농도는 증기상 삼투압계를 사용하여 수득한 측정값이다.

따라서, 카르복시기 함유 경점성 증강제 중합체 부재 또는 존재의 생체부착성 보습 중합체를 포함하는 조성물은 약 5 이상의 pH 값 및 앞서 기술한 농도의 상한부 근처에서 보다 겔과 같은 성질을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 특히 삼투 몰농도를 약 450 mOsM로 증가시키기에 충분한 전해질 또는 다른 용질이 존재하는 경우에, 상기 조성물은 눈 점적기로부터 방울의 형태로 압출될 수 있다. 대조적으로, 다량의 생체부착성 중합체가 존재하지 않는 한, 조성물은 통상적으로 약 3 미만의 pH 값 및 앞서 기술한 농도의 하단부 근처에서 거의 유동성이 없는 액체와 같다.

특정 실시예에서, 질 보습용 조성물은 25℃에서 약 4,000 내지 약 40,000 cps의 점도를 나타낼 수 있는 반면에, 구강 보습용 조성물은 25℃에서 약 1 내지 약 4,000 cps의 점도를 나타낼 수 있다. 통상적으로, 더 진한 조성물은 비뉴튼 유동 특성을 나타낸다. 따라서, 그러한 용액의 점도는 특히 그러한 조성물용으로 고안된 점도계를 사용하여 측정한다. 본원에 기재된 점도 측정용 점도계는 미합중국 07662 뉴저어지 새들 브룩 로우드 244에 소재하는 하아케, 인코포레이트(Haake, Inc.)에 의해 시판되는 하아케 로토비스코(Haake ROTOVISCO) 모델 RV-12이다. 상기 장치는 25℃의 온도 및 분당 1-8 회전(rpm)의 전단 속도에서 센티포이즈(cps)단위로 점도를 측정하기 위해 SV 컵 및 SVII로터를 사용하였다.

이러한 경점성의 양극단을 고려하면서, 당업자는 원하는 경점성을 갖는 보습 조성물을 쉽게 제조할 수 있다. 또한, 보습 조성물이 도포되는 부위의 국소적 pH 값 때문에 조성물을 상피조직과 접촉시키면, 조성물의 pH 값이 변할 수 있다.

보습 조성물은 도포된 표면에 실질적으로 연속적인 수화된 생체부착성 입자층을 형성시키기에 충분한 양으로 상피조직에 도포된다. 통상적으로, 상기 층은 수개의 입자 두께이다. 건조 생체부착성 보습제의 경우에, 생체부착성 보습제는 접촉된 상피조직 세포 1cm²당 약 1 내지 50mg의 양으로 도포된다. 상피조직에 대한 도포량은 보습을 제공하는데 필요한 양을 초과할 수 있고, 초과하는 것이 바람직하다.

도포되는 양은 또한 도포 부위의 함수이다. 예를 들어, 눈에 도포하는 경우에는, 어떤 이물질이 눈에 존재할 때 발생할 수 있는 불쾌감으로 인하여, 비교적 소량의 보습 조성물이 필요하다. 반대로, 피부 및 질 상피조직에 대한 도포량은 보습을 제공하는 데 필요한 양을 초과할 수 있다.

예를 들면, 눈 보습의 경우에는 약 0.025 내지 1.0 mg/cm²의 보습 중합체(약 1 내지 3 중량%의 중합체를 함유하는 조성물 약 25 내지 50㎕)가 사용되는 반면에, 피부 보습을 위해서는 약 10 내지 50 mg/cm²의 보습 중합체가 사용된다.

구강, 비강, 직장 및 질 상피조직에 도포하기 위해서는, 도포되는 중합체의 총중량에 의하여 도포되는 생체부착성 보습 중합체의 양을 언급하는 것이 보다 편리하다. 따라서, 구강 상피조직의 경우에는, 약 0.25 내지 5 중량%의 생체부착성 보습 중합체를 함유하는 조성물이 도포된다. 특히, 질 상피조직의 경우에, 0.25 내지 3 중량%의 생체부착성 보습 중합체를 함유하는 약 1 내지 5g의 조성물이 사용된다. 후자의 양은 보습을 위해 필요한 양을 초과하지만, 초과의 양은 성교하는 동안 윤활을 제공하는데 유용하다. 대략적으로, 액체 조성물은 약 0.25 내지 5 중량%의 생체부착성 중합체 또는 보습제를 함유한다.

생체부착성 중합체 보습제 및 경점성 증강제 이외에, 본 발명에 유용한 조성물은 보습 제품의 저장 시간 및 고객 선호를 제공하는데 도움을 주는 보조제로서 본원에서 언급되는 하나 이상의 약학적 또는 미용적으로 허용되는 첨가제도 함유할 수 있다. 대표적 보조제로는 방부제, 수렴제, 스킨토우너, 피부 조절제, 피부 촉감 향상제, 연화제, 윤활유, 유화제, 습윤제, 착색제 및 향 제공제(방향제)가 있다.

보습제와 함께 사용하기 위한 공지된 대표적 방부제는 알코올, 아스코르빌 팔미테이트, 벤조산, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히도록시톨루엔, 클로로부탄올, 에틸렌디아민, 에틸파라벤, 에틸바닐린, 글리세린, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트, 프로필파라벤, 사사프라스유, 벤조산나트륨, 포름알데히드 술폭실산나트륨, 나트륨 메타비설파이트, 소르브산, 이산화황, 말레산 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 분명히, 전기 방부제가 민감성 조직에 자극적인 정도에 따라, 보다 덜 자극적인 방부제가 선택되어야 한다.

보습제와 함께 사용하기 위한 공지된 대표적 수렴제는 (1) 알루미늄, 아연, 망간, 철 및 비스무트의 염, (2) 상기 금속을 함유하는 특정의 다른 염(예: 과망간산염) 및 (3) 타닌 또는 관련된 폴리페놀성 화합물이다.

보습제와 함께 사용하기 위한 공지된 대표적 연화제는, 피부 표면층 침투에 의해 피부를 연화시키고 더 유연하게 만드는 무자극성, 지방성 또는 유성 물질이다. 공지된 대표적 연화제로는 피마자유, 황산화된 피마자유, 코코아 버터, 코코넛유, 콜드 크림, 옥수수유, 면실유, 장미향수 연고(콜드 크림이라고도 함), 백랍과 백색 바셀린의 배합물, 라우릴 황산 나트륨, 프로필렌 글리콜 및 스테아릴 알코올의 배합물, 참기름, 테오브로마유, 미리스틸 알코올 및 상어 간유가 있다.

보습제와 함께 사용하기 위한 공지된 대표적 윤활제 또는 윤활유로는 바셀린, 백랍 또는 황랍, 코코아 버터, 올레산, 올리브유, 호호바(jojoba)유, 파라핀, 녹말 글리세린제(starch glycerite), 라놀린, 파라핀, 친수성 바셀린, 광유, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트, 콜레스테롤 및 고분자량 지질이 있다.

연화제 및 윤활제는 피부 보호 제품에, 사용을 보다 용이하게 하고 소비자가 제품을 보다 자유롭고 보다 자주 사용하도록 하기 위해 적합한 윤활성, 촉감 및 럽인(rub-in) 특성을 제공한다. 소정량의 화합물은 바셀린과 같은 물질이 신체 보호 제품에서 미끈미끈한 느낌 없이 글리세린과 배합될 수 있도록 되어 있다. 바셀린-글리세린 배합물은 건조 피부를 완화하는데 특히 효과적이다.

보습제와 함께 사용하기 위한 공지된 대표적 유화제로는, 알긴산나트륨, 카르보머(carbomer), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카라게난(carrageenan), 젤라틴, 히도록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 옥톡시놀(octoxynol) 9, 올레인 알코올, 폴리비닐 알코올, 포비돈(povidone), 라우릴황산 나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아릴 알코올, 트래거캔스 소무 및 크산 고무가 있다. 유화제는 수중유 에멀션을 생성시키기 위해 사용되고, 세가지 유형, 즉 일분자, 다분자 및 고체 입자로 분류될 수 있다. 공지된 일분자 유화제는 라우르산칼륨, 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 포함한다. 다분자 유화제는 아카시아 및 젤라틴을 포함한다. 고체 입자 유화제로는 벤토나이트, 흑연, 및 수산화마그네슘이 있다. 유화제는 또한 음이온성 양이온성 및 비이온성으로 화학적으로 분류될 수도 있다.

보습제와 함께 사용하기 위한 공지된 대표적 습윤제(humectant)로는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 피롤리돈 카르복실산, 락트산나트륨, 요소 및 특정 천연 지질 혼합물이 있다. 기타 공지된 습윤제로는 특정 단백질, 젤라틴, 히아루론산(hyaluronic acid), 비타민 및 몇몇 천연 성분들이 있다. 사용되는 단백질로는 콜라겐, 히아루론산, 엘라스틴, 태반 단백질이 있고, 포유동물의 상피 조직으로부터의 단백질도 사용된다. 일반적으로, 습윤제는 각질층을 침투하여 각질층 지질 또는 단백질과 밀접하게 관련하여 유지되는 수분의 양을 증가시킴으로써 작용한다.

제제는 모든 오염 세균을 사멸시키시에 충분한 정도 및 시간 동안 상승 온도 및 압력에서 오토크레이빙함으로써 살균되거나, 무균 조건에서 제조된다.

제제는 시판되는 발열성 물질이 없는 물을 사용함으로써 발열성 물질이 없도록 된다.

약학적으로 허용되는, 미용적으로 허용되는 또는 생리적으로 허용되는과 같은 용어는, 본원에서 그러한 물질이 점막 또는 피부 조직의 독성, 수포 또는 표백과 같은 부작용을 유발시키지 않고, 인간 또는 다른 포유동물을 치료하는데 사용될 수 있고, 그러한 물질 자체가 생체부착성 보습제가 아님을 의미하기 위해 사용된다. 대표적 보조제는 참고 문헌[Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Science, 16th ed., Osol, etal.eds, Mack Publishing Company, Easton, PA(1980), Chapter 84 of 17th ed. thereof.] 에 예시되어 있다.

상기 보조제가 생체부착성 중합체보다 더 많은 양으로 존재할 수 있다는 것은 주목할 만하다. 비록 사정이 그러할지라도, 보조제는 조성물의 보습을 제공하지 않고, 오히려 유화 또는 윤활성 등을 제공하며, 통상적으로 조성물을 도포하는데 도움을 준다. 이러한 상황은 공지된 습윤제인 글리세린 또는 소르비톨과 같은 화합물이 존재하는 경우에도 그러한 물질이 통상적으로 수용성이고 비생체부착성이어서 땀 등에 의해 제거되기 때문에 마찬가지이다.

본 발명에서 유용한 보습 조성물은 건조 분말, 수성 현탁액 또는 비수성 현탁액으로서 상피조직에 접촉시키기 위해 도포될 수 있다. 이러한 도포는 분말 또는 현탁액의 분무, 방울, 또는 크림 또는 겔 유사 경점성을 갖는 조성물의 형태일 수 있다.

한 구현예에서, 건조 생체부착성 보습 중합체는 원하는 pH 값에서 수성 매질내에서 팽윤된 후 도포되어, 눈과 같은 원하는 조직에 접촉될 수 있다. 용어 건조는 본원에서 생체부착성 보습 중합체와 관련하여, 중합체가 고무 장갑내의 손가락에 접촉될 때 부착하지 않고, 실질적으로 팽윤되지 않았다는 것을 의미한다.

또한, 생체부착제는 직장 또는 질 투여용 좌약으로 사용될 수 있으며, 이 경우에 생체부착성 중합체는 그 안에서 분산된다. 생체부착성 보습 입자의 묽은 수성 분산액도 또한 질 또는 직장 주수용으로서 유용하다. 겔 유사 경점성이 질 보습제용으로 바람직한데, 조성물은 질 제품을 도포하는데 사용하기 위해 공지된 플런저형 도포기에 의해 도포된다.

또 다른 예시적인 구현예에서, 생체부착성 보습제는 눈에 사용하기 위한 희석제로서의 약학적으로 허용되는 수성 담체내에서 잘 혼합된다. 생체부착제는 바람직하게는, 눈에 사용하기 위해 분쇄되거나 가장 긴 치수가 약 2 내지 5 마이크론인 수평균 크기로 만들어진다. 그런 다음, 이렇게 제조된 조성물은 눈의 각막전부 포켓에 점적되어 결막 표면에 접촉됨으로써, 그 점막에 보습 조성물의 접촉을 제공할 수 있다.

[발명을 수행하는 최적의 실시태양]

[실시예1 : 생체부착성 중합체 제조]

하기에 설명된 일반적인 합성 방법에 따라 본 발명에 유용한 생체부착성 중합체를 제조하였다. 일반적인 방법에 따라 제조한 특정 생체부착성 중합체를 하기의 표1에 나열하였다.

100㎖의 증류수와 800g의 황산마그네슘을 함유한 용액(MgSO₄-7H₂O)을 교반하면서 가열하여 환류시켰다. 표1에 개시된 100g의 단량체 카르복시-작용기 함유 반복단위에 용해된 1g의 개시제와 소정 량의 가교제의 혼합물을 환류 수용액에 첨가하면서 계속 교반시켰다. 그렇게 제조한 중합 조성물을 초기 중합 및 중합후 경화 기간 동안 교반시키고, 표1에 나타낸 온도까지 가열하였다.

경화가 종료된 다음, 중합된 조성물을 약 95℃의 온도로 가열된 150㎖의 증류수로 희석시킨 후, 40 메쉬의 체를 갖는 스테인레스강 체(U.S. 표준 체 시리즈)로 걸렀다. 체 상에 잔류하는 생체부착제를 약 80℃로 가열된 1ℓ의 물로 1회 세척한 후, 각각 1ℓ의 미지근한 물을 사용하여 5회 세척하였다. 그런 다음, 이렇게 제조한 생체부착제를 강제 통풍 오븐에서 48시간 동안 90℃에서 건조시켰다.

그런 다음, 이렇게 제조한 생체부착제를 그 자체로서 사용하거나, 분쇄시키고 체로 걸러서 원하는 입자 크기를 수득하였다.

1 다음의 카르복시 작용기 함유 반복단위를 각각 100g씩 사용하였다 : (A)=아크릴산; (B)=메타크릴산; (C)=이타콘산; 및 (D)=암레산무수물.

2 표의 숫자는 사용된 특정 가교제의 그램수를 나타낸다. 특정 가교제는 (a)=3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔; (b)=디비닐 벤젠; 및 (c)=2,5-디메틸-1,5-헥사디엔이었다.

3 다음의 개시제 1g을 사용하였다 : (1)=벤조일 퍼옥사이드; 및 (2)=아조비스이소부틸로니트릴.

4 초기 중합시간(분)

5 초기 중합 및 중합후 경화 온도(℃)

6 중합후 경화 시간(시)

7 출발물질 및 회수된 생체부착제의 중량에 기초한 건조된 생체부착제의 수율.

8 10분 동안 증류수를 끓임으로써 제조되는 탈기된 증류수와 같이, 중합 동안 질소 살포를 사용하였다.

중합조건의 최적화를 표1의 데이터에 반영하지는 않았지만, 그 데이터로부터 본 발명에 유용한 생체부착제가 유용한 양으로 쉽게 제조될 수 있음을 알 수 있다. 표1에 열거된 첫 번째 생체부착제는 오하이오, 클리브랜드의 비.에프.굳리치 케미칼 컴패니에서 상품명 EX55로 시판될 뿐만 아니라, 버지니아, 리치몬드의 에이.에이치.로빈스 컴패니에서 상품명 폴리카르보필(polycarbophil)로 시판되는 시판 생체부착제와 실질적으로 동일한 생체부착성 및 기타 물리적 및 화학적 성질을 갖는다는 것이 주목된다.

[실시예2 : 부착성의 측정]

상기한 바와 같이, 본 발명의 생체부착성 보습 중합체는 특정량의 카르복시기아와 가교제를 함유하는, 수 불용성이나 수 팽윤성 입자상 또는 섬유상의 가교된 카르복시기 함유 중합체이다. 그러한 화학적 정의 이외에, 유용한 생체부착제는 정의상 미합중국 특허 제 4,615,697 호의 실시예2에 명시된 특정 조건하에서 측정하였을 때, 2조각의 바로 절제된 토끼의 위 조직 사이에 적어도 약 50 dynes/cm²의 부착성을 나타내야 한다.

4개의 유용한 생체부착제에 대해 상기 측정 기술을 사용하여 수득한 대표적인 결과를 하기의 표2에 예시하였다. 0.3 중량%의 가교제를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1에 기술된 바와 같이 생체부착제를 제조하였다. 제조 후, 생체부착제를 체로 거르고, 30/40 메쉬 크기(U.S. 표준 체 시리즈)를 갖는 건조된 입자를 상기 측정을 위해 사용하였다.

1 중합체 1=3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔과 가교된 폴리아크릴산; 중합체 2=2,5-디메틸-1,5-헥사디엔으로 가교된 폴리아크릴산; 중합체 3= 디비닐벤젠으로 가교된 폴리아크릴산; 및 중합체 4= 디비닐벤젠으로 가교된 폴리메타크릴산.

2 중량= mg±표준 평균 오차(S.E.M.)

3 힘= dynes/cm²±S.E.M.

상기 측정기술을 사용하여, 위스콘신, 밀워키의 알드리치 케미칼 컴패니(Aldrich Chemical Co.)에서 시판하는 P-HEMA는 조직을 분리시키는데 29 dynes/cm²의 힘을 필요로 한 반면에, 펜실바니아, 필라델피아의 롬 앤드 하아스 컴패니(Rohm and Haas Co.)에서 시판하는 앰버라이트(AMBERLITE200) 양이온 교환 수지는 조직을 분리시키는데 거의 어떠한 힘도 필요로 하지 않았다.

[실시예3 : pH 값의 함수로서의 생체부착성]

1.56g/cc의 밀도를 갖는 0.3 중량%의 3,4-디히드록시-1,5-헥사디엔과 아크릴산의 중합 반응 생성물인 생체부착성 중합체를 분리시키는데 필요한 힘을 측정하여 제2도에 나타내었다. 도면에 나타낸 바와 같이, 최대 부착성은 약 5 내지 6의 pH 값에서 관찰되었다. 그 최대값은 0.46, 1.42 또는 2.0의 pH 값에서 분리에 필요한 부착력의 2배 이상이었다. 또한, 그 생체부착성 중합체에 의해 제공되는 부착성은 pH 7에서 현저히 감소하였다.그러한 감소는 스튜던트의 t-테스트(Student's t-test)에서 통계학적으로 중요하며, p는 0.01 미만이었다. 생체부착력은 실시예2에 기술된 바와 같이 측정하였다.

[실시예4 : 건조 질을 보습시키는 방법]

400 메쉬의 체 스크린(U.S. 표준 체 시리즈)을 통과하는 크기를 갖고 가장 긴 치수의 수평균이 약 20 마이크론 미만인 건조 폴리카르보필(20g; B.F. Goodrich EX55), CARBOPOL934(10g; B.F. Goodrich), 수소화된 야자유 글리세리드 분산제[10g; MYVEROL 18-04K(Eastman)], 중질 광유(U.S.P. HEAVY; 50㎖, Purepac), 글리세린 U.S.P. (100㎖,푸레팍), 메틸 파라벤(10g) 및 탈이온화된 증류수를 1000g 이하로 함유하는 보습 조성물을 교반하면서 혼합하여 에멀션으로서 제조하였다. HCl 중의 시트르산나트륨 용액을 가하여 pH 값을 2.4로 조절하였다.

약 4g 의 상기 조성물을 플런저형 도포기에 넣었다. 도포기 및 그 내용물을 질 건조 및 질염이 있는 폐경후 여성의 질에 넣고, 플런저를 내리눌러 조성물을 환자의 질 공동에 방출시킴으로써 질 점막에 접촉시켰다. 이렇게 도포된 조성물은 점막을 보습시키고, 또한 성교를 위한 윤활을 제공한다.

[실시예5 : 비교 점도 연구]

실시예4의 조성물과 실질적으로 동일한 3개의 수성 질 보습 조성물을 제조하였는데, 이 때 생체부착성 보습 중합체로서 폴리카르보필의 양은 변화시키고, 경점성 증강제로서의 CARBOPOL934는 일정하게 유지시키며, 다소의 물을 조성물을 완성시키기 위해 사용하였다.

3개의 조성물은 모두 1 중량%의 CARBOPOL934를 함유하였다.

조성물1은 1 중량%의 폴리카르보필을 함유하였다. 실시예4의 조성물과 같이, 조성물 2는 2 중량%의 폴리카르보필을 함유한 반면에, 조성물3은 3 중량%의 카르보필을 함유하였다. 조성물1은 크림과 같은 경점성을 가질지라도, 사용하기에 너무 묽은 것으로 생각되었다. 조성물3은 투여하기에 너무 진하였다. 조성물2는 플런저형 기구로 투여하기에 적합한 점도를 갖고, 피부에 문지를 때 우수한 감촉을 나타내었다.

[실시예6 : 점도 측정]

본 발명의 보습 조성물은 점성이며, 바람직하게는 마요네즈 보다 약간 더 진하거나 더 점성인 겔 유사 경점성을 갖는다. 이러한 조성물은 요변성으로서 설명될 수 있는 비뉴튼 유동 특성을 나타낸다; 즉, 유동은 (1) 항복점, (2) 의가소성, (3) 한정된 시간 동안 볼 수 있는 연속된 전단시의 점도 감소, 및 (4) 정지시에 점도 및/또는 항복점을 회복하려는 경향을 특징으로 한다.

본 발명의 보습 조성물의 비뉴튼 특성 때문에, 점도 측정은 특히 이러한 유체를 위해 고안된 점도계에서 수행된다. 따라서 점도 값은 특별한 점도계를 사용하여, 소정 온도 및 전단 속도에서 기록된다.

여기에 설명된 점도 측정을 위해 이용되는 점도계는 미합중국 07662 뉴저어지 새들 블룩 새들 블룩 로우드 244에 소재하는 하아케, 인코포레이트(Haake, Inc.)에 의해 시판되는 하아케 로토비스코(Haake ROTOVISCO)모델 RV-12이다, 이 장치는 1분당 1-8 회전의 전단 속도(rpm) 및 25℃의 온도에서 센티포이즈(cps) 단위로 점도를 측정하기 위해 SV컵 및 SVII로터를 사용하였다.

실시예 4에 기술된 바와 같이 제조된 2가지의 대표적 보습 조성물은 서로 다른 사람에 의해 독립적으로 제조하였다. 두 조성물의 점도를 1,2,4 및 8 rpm의 전단 속도에서 따로따로 측정한 후, 비교하였다.

이러한 비교의 결과를 제3도에 예시하는데, 여기에서 점도(η)는 cps±10⁴단위로 rpm 단위의 전단 속도(n)에 대해 도시한다. 개원 및 폐원이 하나 또는 나머지 하나의 조성물에 대한 포인트를 나타내기 위해 이용된다.

[실시예7 : 비교 질 보습]

본 발명의 보습 조성물 및 방법(실시예4)과 투명하고 쉽게 도포되며 비자극성인 그리이스 부재의 수용성 젤리로서 제조자에 의해 설명되는 시판 질 윤활 제품을 사용하여, 면허 의사의 지도로 질 보습의 이중맹(double-blind) 연구를 수행하였다. 총 89명의 폐경기 부근 및 폐경후의 여성들을 연구에 가입시켰다. 총 8명의 피험자가 여러 가지 이유 때문에 연구로부터 탈퇴하였다.

연구를 시작하기 전에 각각의 피험자에 대해 완전한 병력 및 신체검사를 수행하였다. 질 검사를 수행하고 질 세포검사를 위해 PAP 도말표본을 취하였다. 질 건조 지수 측정 및 pH 값의 측정치를 수행하였다.

2.5g의 고정된 투여량의 조성물을 5일 동안 연속해서 밤마다 피험자의 질에 삽입하였다. 6일째 내지 8일째 날에는 조성물을 투여하지 않았다.

질 건조 지수, 질의 pH 값 및 PAP 도말표본을 5일째 내지 8일째에 측정하였다. 9일째 내지 13일째에서는 피험자들에 다른 조성물을 사용하고, 13일째 내지 16일째에 일기를 쓰고, 그들의 일반적인 성행위를 유지하도록 요청받았고, 연구기간동안 상기 데이터를 다시 기록하였다. 피험자들은 또한 연구 기간 동안 주수를 포함한 어떠한 질 약물도 사용하지 않도록 지시 받았다.

다수의 피험자(57.5%)는 예전에 질 윤활제를 사용한 적이 있고, 이중 다수(71.4%)가 그 사용으로 인해 질의 통증을 기록하였다. 질 건조는 피험자의 37.6%가 만성이었고, 31.8%는 일시적이었으며, 30.6%는 일시적으로 시작하였지만 현재 만성인 것으로 보고되었다. 결과는 통계적 방법을 사용하여 결정하였다.

상기 연구의 결과를 하기와 같이 요약할 수 있다:

(1) 본 발명의 조성물을 사용하였을 때는 질 pH 의 통계적으로 현저한 감소(0.01 수준)가 있었지만, 시판 젤리를 사용하였을 때는 pH 값의 감소가 없었다. 질의 pH 값이 조성물의 최종 투여후 약 48 시간 동안 약 5 이하로 유지되었다.

(2) 본 발명의 겔 조성물의 보습 효과는 시판 제품을 사용하였을 때보다 더 지속적인 경향이 있었다.(P＜0.001). 본 발명의 겔을 사용한 보다 많은 피험자에 대해 12 시간 이상의 보습 지속이 기록된 반면에, 시판 제품 젤리를 사용하였을 때에는 6 시간 이하의 지속이 보다 자주 기록되었다.

(3) 어떤 조성물이 더 좋은가 하는 질문을 받았을 때, 61.5%는 본 발명의 조성물을 선호한 반면, 26.5%는 시판 젤리를 선호하였다.

(4) 외음문 보습이 본 발명의 겔 조성물이 투여된 대부분의 여성에서 존재하거나 부분적이었다. 본 발명의 조성물을 사용할 때 보다 시판 윤활 젤리를 사용할 때, 보다 많은 피험자가 누출을 보고하였다. 피험자중 어느 누구도 본 발명의 겔에 의한 지나친 외음문 보습을 보고하지 않은 반면에, 시판 윤활 젤리를 사용할 때에는 40%가 지나친 외음문 보습을 보고하였다.

(5) 10명의 여성이 시판 윤활 젤리를 사용하여 그들의 상태가 더 악화되었음을 보고한 것에 비해, 한 명의 여성이 본 발명의 겔을 사용하여 상태가 더 악화되었음을 보고하였다. 5명의 여성은 두 조성물 모두에서 그들의 상태가 더 악화되었음을 보고하였다. 수용성 시판 윤활 젤리를 사용하는 여성에서는 어떠한 잔류물도 기록되지 않은 것에 비해, 본 발명의 겔을 사용할 때는 7.8%의 잔류물이 기록되었다.

(6) 점막은 시판 젤리에 비해 본 발명의 겔을 사용할 때, 더 좋게 평가되었다. 두 조성물의 사용 사이의 차이는 통계적으로 현저하지 않은 반면에, 겔 조성물과 치료전 대조치 사이에는 통계적으로 상당한 차이가 있었다.

(7) 보습 수준은 대조 값과 시판 윤활 젤리를 사용하였을 때의 값 모두와 비교하여, 본 발명의 겔 조성물을 사용하였을 때 통계적으로 상당히 더 높았다.

질 건조 지수는 5개의 파라이터를 평가하여, 각각 1-5의 평점을 주었는데, 이중 5가 가장 우수하다. 따라서, 평점이 낮을수록, 질 윤활이 더 부족하다.

5개의 파라미터 및 이들의 평점(괄호)은 다음과 같았다 :

1. 전체적인 질의 탄력성

(1) 없음, (2) 부족, (3) 보통, (4) 양호, (5) 우수;

2. 질 분비물 형태 및 경점성

(1) 없음, (2) 부족한 연한 황색, (3) 연한 백색의 표면층, (4) 연한 백색의 중간층, (5) 정상(백색의 솜털모양);

3. pH 값

(1) 6.1 이상, (2) 5.6-6.0, (3) 5.1-5.5, (4)4.7-5.0, (5) 4.6 이하;

4. 질의 점막

(1) 접촉전의 점상 출형, (2) 접촉이 많을 때 10회 출혈, (3) 긁을 때 출혈, (4) 무르고 얇은 점막이 아님, (5) 무르지 않은 정상 점막;

5. 질의 습기

(1) 없음, 충혈된 점막, (2) 없음, 충혈되지 않은 15 점막, (3) 최소, (4) 중간, (5) 정상

[실시예8 : 건조 피부를 보습시키는 방법]

400 메쉬의 체 스크린(U.S. 표준 체 시리즈)을 통과하는 크기를 갖고 가장 긴 치수의 수평균이 약 20 마이크론 미만인 건조 폴리카르보필(5g; B.F. Goodrich EX55), 미세 규산염 입자(3.75g, Syloid 244 FP, Davison Chemical Division, W.R. Grace ＆ Co., Baltimore, Maryland), 경질 광유(50㎖), 95% 에탄올(250㎖) 및 물(증류된 탈이온수, 1000㎖ 이하)의 조성물을 교반하면서 혼합하여 제조하였다.

이렇게 제조한 조성물을 건조 피부 표면에 보습되는 피부 20-30㎠ 당 약 0.5-1g의 양으로 도포하여 부착시켰다. 중합체 조성물은 접촉 부위에 부착하여, 수분을 건조 피부 표면에 접촉되도록 유시켰다.

[실시예9 : 건조 피부를 보습시키는 방법]

약 2 내지 5 마이크론의 수평균 입자크기를 갖는 건조 폴리카르보필(5.00g; B.F. Goodrich EX55), CARBOPOL934P(2.50g) 및 Syloid 244EP(3.75g)를 경질 광유(50.00㎖), 95% 에탄올(250.00㎖),요소(100.00g), 메틸파라벤(1g) 및 프로필파라벤(0.5g)과 교반하면서 혼합하고, 증류된 탈이온수를 사용하여 1000㎖ 까지 희석시켜 조성물을 제조한다. 제조된 조성물은 매끄러운 크림성 조직을 갖는다.

상기 조성물을 건조 피부를 치료하기 위해 실시예4에 기술한 바와 같이 이용한다. 조성물 중 광유 및 CARBOPOL934의 존재로, 조직이 개선괴고 피부에 도포될 때 조성물이 더 윤활성이 있도록된다.

[실시예10 : 건조 질을 보습시키는 방법]

실시예8의 건조 폴리카르보필(3g), 메틸파라벤(0.2g), 프로필파라벤(0.03g) 및 물(100㎖)로부터 제조한 조성물을 혼합하고 교반한 다음, HCI 중의 시트르산나트륨 용액으로 pH 2.4로 조절한다. 이렇게 제조한 조성물은 겔 유사 경점성을 갖는다.

약 4g의 상기 조성물을 플런저형 도포기에 넣는다. 도포기 및 그 내용물을 질건조 및 질염이 있는 폐경후 여성의 질에 넣고, 플런저를 내리눌러 조성물을 환자의 질 공동내로 방출시킴으로써, 질의 상피조직에 접촉시킨다.

이렇게 도포된 조성물은 점막을 보습시키고, 또한 성교하는 동안 윤활을 제공한다.

[실시예11 : 건조 구강을 보습시키는 방법]

실시예8의 건조 폴리카르보필(2.0g), 소르비톨[NEOSORBP100T(10g, Roquette Corporation)], 아스파르탐(0.06g, NUTRASWEET), 레몬-바닐라 향료(1.0g), 메틸파라벤(0.20g), 프로필파라벤(0.03g) 및 물(100㎖)을 교반하면서 혼합하여 조성물을 제조하고, HCI 중의 시트르산나트륨-HCI 을 사용하여 pH 2.3으로 조절한다.

조성물을 구강내에 투여하여, 그 안의 건조 조직을 보습시킨다. 유사한 조성물을 수성 분무제, 겔, 씹을 수 있는 정제, 건조 분말, 오블라토, 마름모꼴 정제, 함당정제 및 에멀션과 같은 여러 도포형태로 투여할 수 있다.

또 다른 도포 형태는 공지된 기술에 의해 제조되고, 단지 상기 나열된 성분들의 생체부착성 보습 중합체를 함유할 필요가 있다.

조성물이 사용되는 형태와 무관하게, 생체부착성 중합체는 구강의 막조직에 접촉하여 구강 점막내에 물을 유지시킨다.

[실시예12 : 건조 눈을 보습시키는 방법]

폴리카르보필(B.F. Goodrich EX55)을 건조시키고 분쇄하고 체로 걸러서, 400 메쉬 체 스크린(U.S 표준 체 시리즈)을 통과하고 가장 긴 치수의 수 평균이 약 2 내지 5 마이크론인 입자를 수득한다. 그러한 폴리카르보필의 입자(3.0g)와 물(100㎖)의 조성물을 교반과 함께 혼합하여 제조하고, 약 pH 5.5로 조절한다. 전해질을 더 교반하면서 첨가하여 진한 액체를 수득한다.

이 액체를 점적기를 사용하여 약0.025 내지 0.05㎖의 양으로 눈의 상피조직에 도포한다. 눈 점막과의 접촉은 눈의 가려움에 의해 판단되는 치료 환자가 추가의 치료를 필요로 할 때까지 유지된다.

전술한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다. 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 새로운 구상의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims

물 및 380 dynes/㎠ 이상의 부착력을 갖는 보습량의 생체부착성 보습 중합체를 포함하는 포유동물의 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물로서, 상기 생체부착성 보습 중합체가 (a) 80 퍼센트 이상이 하나 이상의 카르복시 작용기를 갖는 다수의 반복단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 0.01 내지 6퍼센트의 가교제를 함유하는 (상기 퍼센트는 중합되지 않은 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로 함), 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상의 가교된 카르복시기 함유 중합체로 구성되는 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 증점 평활량(thickening smoothing amount)의 다수의 카르복시기를 갖는 수 분산성의 음이온성 중합체인 경점성 증강제(consistency-enhancing agent)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제2항에 있어서, 생체부착성 중합체 입자가 건조시 400 메쉬의 체(미국 표준 체 시리즈)를 통과하는 크기를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
제3항에 있어서, 생체부착성 중합체 입자의 가장 긴 치수의 수평균이 2 내지 5마이크론임을 특징으로 하는 조성물.
제3항에 있어서, 반복단위의 90 퍼센트 이상이 하나 이상의 카르복시 작용기를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제3항에 있어서, 경점성 증강제가 조성물 중에 0.25 내지 10 중량 퍼센트로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
제3항에 있어서, 생체부착성 중합체 입자가 생리적으로 허용되는 희석제 중에 분산됨을 특징으로 하는 조성물.
제1항, 제2항, 제3항 내지 제5항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상피조직이 피부, 질 점막, 구강 점막,비강 점막, 항문 점막 및 결막 점막으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
물, 380 dynes/㎠ 이상의 부착력을 갖는 생체부착성 보습 중합체 및 경점성 증강제를 포함하는 포유동물의 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물로서, 상기 생체부착성 보습 중합체가 상기 조성물 중에 0.25 내지 5 중량 퍼센트로 존재하며, (a) 90 퍼센트 이상이 한 이상의 카르복시 작용기를 갖는 다수의 반복단위 및 (b) 실직적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 0.05 내지 6.0 퍼센트의 가교제를 함유하는 (상기 퍼센트는 중합되지 않은 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로 함), 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상의 가교된 카르복시기 함유 중합체로 구성되고, 상기 중합체 입자가 400 메쉬 크기의 체(미국 표준 체 시리즈)를 통과하는 크기를 가지며, 상기 경점성 증강제가 상기 조성물 중에 0.5 내지 5 중량 퍼센트의 양으로 존재하는 다수의 카르복시기를 갖는 수 분산성의 음이온성 중합체인 조성물.
제9항에 있어서, 조성물이 겔 유사 경점성을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
제10항에 있어서, 상피조직 세포를 0.25 내지 3 중량 퍼센트의 생체부착성 중합체를 포함하는 조성물 1 내지 5그램과 접촉시킴을 특징으로 하는 조성물.
제10항에 있어서, 경점성 증강제가 분자당 평균 3개 이상의 알릴기를 함유하는 폴리알릴 수크로오스로 가교된 폴리아크릴산임을 특징으로 하는 조성물.
제9항 내지 제12항중의 어느 한 항에 있어서, 상피조직이 질점막인 것을 특징으로 하는 조성믈.
물, 380 dynes/㎠ 이상의 부착력을 갖는 보습량의 생체부착성 보습 중합체 및 보습 조성물용으로 공지된 보조제를 포함하는 포유동물의 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물로서, 상기 생체부착성 보습 중합체가 (a) 80 퍼센트 이상이 하나 이상의 카르복시 작용기를 갖는 다수의 반복단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 0.01 내지 6 퍼센트의 가교제를 함유하는(상기 퍼센트는 중합되지 않는 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로 함), 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상의 가교된 카르복시기 함유 중합체로 구성되는 조성물.
제14항에 있어서, 실질적으로 무균 상태임을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서, 실질적으로 발열물질이 없음을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서, 1종 이상의 방부제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서, 윤활제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제14항에 있어서, 1종 이상의 방부제, 윤활제 및 다수의 카르복시기를 갖는 수 분산성의 음이온성 중합체인 경점성 증강제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
물 및 380 dynes/㎠ 이상의 부착력을 갖는 보습량의 생체부착성 보습 중합체를 보습 조성물용으로 공지된 보조제와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 포유동물의 상피조직 세포를 보습시키기 위한 조성물의 제조방법으로서, 상기 생체부착성 보습 중합체가 (a) 80 퍼센트 이상이 하나 이상의 카르복시 작용기를 갖는 다수의 반복단위, 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 0.01 내지 6 퍼센트의 가교제를 함유하는 (상기 퍼센트는 중합되지 않는 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로 함), 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상의 가교된 카르복시기 함유 중합체로 구성되는 방법.
제20항에 있어서, 혼합물의 멸균단계가 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 발열물질의 부재가 시험됨을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 1종 이상의 방부제가 부가됨을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 1종 이상의 윤활제가 부가됨을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 다수의 카르복시기를 갖는 수 분산성의 음이온성 중합체인 경점성 증강제 및 윤활제가 부가됨을 특징으로 하는 방법.
제25항에 있어서, 자극성 물질이 없음을 특징으로 하는 방법.
물, 380 dynes/㎠ 이상의 부착력을 갖는 보습량의 생체부착성 보습 중합체 및 증점 평활량의 경점성 증강제를 혼합하는 단계를 포함하는 질 보습 조성물의 제조방법으로서, 상기 생체부착성 보습 중합체가 (a) 80 퍼센트 이상이 하나 이상의 카르복시 작용기를 갖는 다수의 반복단위 및 (b) 실질적으로 폴리알케닐 폴리에테르가 없는 0.01 내지 6 퍼센트의 가교제를 함유하는 (상기 퍼센트는 중합되지 않은 반복단위 및 가교제의 중량을 기준으로 함), 수 팽윤성이나 수 불용성인 입자상의 가교된 카르복시기 함유 중합체로 구성되고, 상기 경점성 증강제가 다수의 카르복시기를 갖는 수 분산성의 음이온성 중합체인 방법.
제27항에 있어서, 생체부착성 중합체 입자가 건조시 400 메쉬 크기의 체(미국 표준 체 시리즈)를 통과하는 크기를 가짐을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 생체부착성 중합체의 가장 긴 치수의 수평균이 2 내지 5 마이크론임을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 반복단위의 90 퍼센트 이상이 하나 이상의 카르복시 작용기를 함유함을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 경점성 증강제가 조성물 중에 0.25 내지 10 중량 퍼센트로 존재함을 특징으로 하는 방법.