PT95729B - Metodo para humidificacao dos tecidos, nomeadamente de celulas epiteliais de mamiferos - Google Patents

Description

MÉTODO PARA; HUMIDIPICA.CÃO DCS TECIDOS, NOMEADAMENTE DE CÉLULAS EPITELIAIS DE MAMÍFEROS

MEMÓRIA DESCFITIVA (E3UMQ

O presente invento diz respeito a ura método para a preparação de uma composição e método para humidificar tecido memoranoso de mamífero» 0 método para preparar a composição consiste em se incorporar na referida composição âgua, um polímero bicadesivo como o aqente humidificador, e de preferência, um agente gue aumenta a consistência. 0 bicadesivo é um polímero com um qrupo funcionai carboxi, de ligação cruzada, fibroso, em partículas, dilatável pela agua mas insolúvel na égua contendo (a) uma série de unidades de repetição de entre as quais pelo menos cerca de 80 por cento contêm pelo menos um qrupo funcional carboxilo, e <b) cerca de 0,05 a cerca de 1,5 por cento de aqente de ligação cruzada substancialmente livre de poliaigueni1-poliéter. D aqente que aumenta a consistência, quando presente, é um polímero aniónico ou não iónico, solúvel ou dispersável na água. A composição é feita covitactar com o tecido a ser humidificado, e esse contacto é mantido durante um período de tempo suficiente para humidificar a superfície contactada.

Uampc écη ico método

Este invento rslacicna-sã· com unta composição a oara humidificaçSo de células e oi tel iais, e par ti cu. 1 armen te cont um método e composição para humidificação que inclui áqua, um bioadesivo especial e, de oreferência, um agente oue aumenta a consistência. Este invento também. =ε relaciona oom um método de oreoaração da composição humidificadora.

.rd ame

Várias situações ambientais e patolópicas produzem secura ou. dessacação dos tecidos memoranosos do organismo dos mamíferos. Estas condições produzem boca seca (xerestomia), olho •seco (ccndiçoes sicca) e mucosa vaginal seca, oucosa nasal seca ou mucosa rectal seca, e/ou pele seca que são estéticamente desagradáveis e/ou irritativos para os indivíduos padecendo des = as si tuacões,

Um metooo para a humidificaçáio dos tecidos secos utiliza uma substância oleosa como o Principal ingrediente sob a forma de cremes, loções, peles ou unguentos que são ap1 içados aos tecidos afectados numa tentativa cara evitar a desr.idratação dos :idcs. Essas substancias oleosas actuam colocando uma barreira icidrof óbica impermeável & áqua sobre o tecido tratado. Petrolatum, óleo minerai, lanolina e miristato de isopropilo são exemolos de materiais hidrofóbicos assim utilizados. Estas preparações apresentam uma utilidade limitada quando utilizadas durante um oeríodo de tempo prolongado, Além disso, comunicam uma sensação gordurosa, pegajosa à pele e mancham as roupas.

Um outro método oe humidificação utiliza moléculas hidrofί1icas aue podem atrair água. Pequenas moléculas hidrofílicas tais como glicerina e misturas de g1icer.ina;âgua, ureia, e oropileno qiicol são humidificadores conhecidos referidos como sendo úteis r-a humidificação 2a pele.

Vários- materiais hidrofílicos sintéticos, que na presença da âgua aderem â pele e/ou membranas mucosas, têm sido usados sor sí orócríos ou em conjunção com um ou mais agentes de tratamento activos em várias situações patológicas, mas não têm sido usados- co^mo humidificadores, para a secura de células eoiteliais tais como as ca peie e das mucosas. Estes materiais hidrofílicos sao frequentemente referidos na técnica co«o hidroP e 1es.

Certos qolímeros cc-m carboxi funcionai, hidrofílicos, nomeadamente os que contêm agrupamentos de ácido carboxílico, são conhecidos qela sua utilização como veículos para agentes de tratamento. A Patente dos E.U.A. Fio. 4.615.697 a presen ta o polímero preferido poiicarbofil usado neste invento utilizado como Lu”, agente de tratamento. 0 veículo polimérico hidrogel da Patente dos E.U.ft. No. 3.€'74.352 é referido co^mo sendo um polímero da Patente dos E.U.A. tio. 2.798.053. 0 polímero com ligação cruzada exemplificativo é referido como CAR3u'F'CL.’^a 934. é referida que o polímero de particular interesse na Patente dos- E.U.A. No. 3.0/4.352 se apresenta sob a forma de ácido, sendo descrito mais detalhadamente na Patente dos E.U.A. No. 2.909.462. Esse polímero descrito dotaihadamente é de novo referido como sendo o material vendido como CA3QP0L^R 934 por 3.P. Goodrich Chemical Company.

A Patente dos E.U.A. No. 4.226.343 apresenta uma composição para a aderência de uma preparação fa? macêutica à mucosa das cavidades oral ou nasal. Um polímero acrílico

exemoI i »'icativo ali aoresentado é o cooolímero sucrose ácido acrílico-alilo de ligeira ligação cruzada disponível sob o nome comercial de CAFtSGFOi/' 934 de 5.F. Goodrich Chemical Co. , que é referido como formador de u.nta disoersão na água sente 1 hante a gel de e1evada νiscosicaJe.

A Patente dos E.U.A. No. 4.54Õ.990 apresenta uma composição para fornccimanto da droga con libertação controlada cuja oorção polimérica de ligação cruzada é preparada a partir de fitur.ómeros gue incluem 50 a 93 por cento de um monómero ounoolefínicc insolúvel na. água ou mistura.ê. referido gue o polímero incha :·ιΊΊ etanoi e na água i.om uma taxa de te ; a.. _au de 2:1 a 22:1 .

Um copo1ímero de ácido policarboxíiico particularmente terapêutica ou cosmética è descrito no requerimento da. Patente Europeia No. Θ8112198.2, de B.F. Goodrich Gompany, Publicação No. 3 331532, o polÍmero preferido da Patente dos E.U.A. No. 4.615.697 e cobrindo possivelmente Carbopol 976. 0 polimero de acida acrílico, em ρά, lanugento e preparado num meio de polimericacác solvente não orgânico, não aquoso tal como diótúdo de carbono. □ polímero tem uma ligação cruzada de cerca de 3,1 a cerca de 6 por cento em peso. G copolímero é substanciaJíssnte insolúvel na ôgua mas è dilatável na água, s referido gue uma dispersão a 3,2 por cento em peso em áqua destilada tem uma viscosidade muci1aginosa de pelo menos segundo (cps> .

ciclos par

Têm sido usados ε? formulacaes cosméticas polímeros solúveis na água, ccs carboxi funcional, hidrofί1icos. A Patente dos E.U.A. Mo. 4.863.75? apresenta um copolímero de glicerol e metacrílico solúvel na água e, nomeadamente metacrilato de polig1icerol. A patente Alemã No. 24 19 346 descreve polímeros lineares e de ligação cruzada contendo grupos carboxilo e aldeido r 11 a i.o

No. PCT/2589 publicada em oftálmica de •jsmolaridade c f t é 1m ica.

como cumaosições cosméticas. A Publicação da Patente Jaoonesa 61-7270* revera-ss a um polímero de ácido ssna- ou di-hidroxiprouol iacrí lico de ligação cruzada. D Reauerimento PCT 03421, Publicação Internacional No. NO 89/36964 lõ de Agosto, 1989, refere-se a uma preoaração ácido policarboxilico com um pH, viscosidade e esoeciiiçados, para utilização numa composição

Nenhuma das apresentações da técnica. anteriormente discutidas snsir.a uu sugere que um polímera de ácido policarboxíiicc· bioadesivo de liqação cruzada dilatável pela áqua mas insolúvel na áqua tal como policarbofi1 ou um polímero semelhante coesa ser usado especialmente co* um pH acídico como um aqente de hu.Tii dif icação numa composição para células epiteliais secas, tais como as da pele e mucosas tal como é indicado aqui a sequir. Contudo PCT/US 89/03451 refere-se a uma formulação para olho seco/que substitui as láqrimas compreendendo Carbopcl 976 em áqua.

Pssume do I fι vento □ presente invento inclui, uma composição e método para a humidificação das células epiteliais. De acorde; com este método, as células epiteliais são feitas contactar oom uma quantidade humidificadora eficaz de uma composição humidificadora aquosa que conten áqua, uma quantidade humidificadora de um polímero de ácido ool .icarboxi 1 ico bioadesivo de liqação cruzada dilatável na áqua mas insolúvel na áqua, uma quantidade espsssante-amaciadora e um agente que aumenta a. consistência. 0 polímera bioadesivo é um polímero com carboxi funcional de ligação cruzada, em partículas ou fibroso, dilatável pela áqua 'as insolúvel

na éaua. 0 polímero é usadc .cara contactar as células eoiteliaií da um sauífsro tal como ura ssr humana.

D polimero bioadesivo contem de oreferência (a) uma série cs unidades oe rspsticàa das quais pela rasr.os csrca de 80 oor certa, e de preferência pelo menos 9© oor cento, contêm pelo menos uma Tuncicnalidade carda:·;i 1 o , de 6 oor cento, de oreferência cerc ) cs-rca de 0,01 a cerca de 0,01 a cerca de 2 por y,05 a cerca de 1,5 por ;nto, oom xaior jreterência cento, e cort: a maior oreferência cerca de 0,0o a cerca de 1,0 por cento, de aoents ce lipacao cruzada que so apresenta suostancial mente livre de ooliêter oo1ialqueni1 o, tendo como base os oesos ce .materiais de partida não po 1 imerizasos; isto s, unidades de rene tição e aaente de 1icação cruçada. 0 agente aue aumenta a consistência ã um polímera não iónica ou aniónico, dispersívsl na áoua e de oreferência solúvel na áoua.

campaste bioadesivo é insolúvel na ãgua, mas é dilatável oela água. Um oolímero que seja tantot? insolúvel na água :dissolvs-so na água menos de 1 por cento) como dilatável es água, geralmente oode absorver cerca de 40 a cerca. de 100 por cento do seu peso es água, es contraste com os polímeros solúveis na água pue oodera absorver considerávelmente em escasso 100 vezes o seu peso zr água.

Numa, prática preferida, o pc-límero bioadesivo seco é dimensionado de modo a passar através de um crivo de malha 400, U.S. Standard Sieve Series, é também preferido que a partícula bioadesiva seja dispersa num diluente fisiologicamente tolerável, e particuiarmente um líquido que inclua água. A solução pode também incluir outros ingredientes conhecidos para utilização nos líquidos para aplicação ao epítélio.

α resen t.e inven to

eroDorcioíis

.. aosns e

Uma van taqem do aresente invente censists na facto das jAdb _íjiT^yOb.i’_oe;j i *-·t_i μίϋ¹ erι t£*men te *.mtativas sm relação as mucosas cc?¹ as quais entram em contacto.

Uma outra vantagem ds presente invsr.to consiste no facto do polímero humidificador bioadesive ter um valor aparente da ρΗ acídico e uma capacidade de actuar como tarnsâo relativaments elevada que ajuda a manter o valor de pH acídicc· dos tecidos o;.·.pe·:· — leiais 0 efeito humidificador das presentes composições pode ser de duração relativamente longa, por exemplo 2-3 dias, devido •á insolubilidade do polímero bioadesivo.

Ainda um outro benefício do presente invento consiste nc· facto das comocc-iições serem fabricadas co^,n relativa facilidade „

Ainda outros benefícios e vantaqens do presente invente tornar-se-ão aparantes para os espacialistas nesta técnica a cartir da descrição detalhada, Exemplos e Reivindicações que se seguem.

ο 3οs vooenhos

Nas fiouras que fazem parte desta aoressrttaçSo,

A Figura 1 .ilustra uma vista lateral diagramática de um tensiómetro suoerficiai cc^erciaImente disponível, modificado, utilizado para modir a força adesiva dos bioadssivos;

A Figura 2 representa uma ilustração gráfica da força (dines 1© “/cm*·) para seearar um polímero bicadesivc produto de reacção de ácido acrílico polimerizada com ©,3 por cento em peso de 3,4-dihidra?;i-i ,,5-he:<adieuc tendo uma densidade de 1,56 qramas/ceritimetro cúbico (g/cc) versus o valor do pH; e

A Figura 3 ê um gráfico da viscosidade, η, em cps de 1 ©.©©€♦-1 .úúú, indicada por conveniência como 1-1« XI© , versus taxa ds oisa 1 haíDenf ο , η , am rpm para duas compcsicaes de humidif icação feitas cecaradamente creoaradas tal como foi descrito no Exemplo 4. Qs resultados foram obtidos usando um viscómetro haake ROTOVhEuG Modelo RV-12 tal como é discutido no Exemplo 6, e os dados para uma composição são indicados cr círculos fechados, anquanto que os dados para a ou.tra são indicados em círculos abertos.

ϋ e s c: r i c ã ο ^{.; e c a 1 had a d»:; Invento

D prsssnts inventa relaciona-se com uma composição e método ciara humidificar células eoiteliais tais como as de uma super-ficie áe membrana cucasa da boca (cavidade decai), olho, vagina, stc. administrando essa cemaosição humidi f-icadora a um mamífero hospedeira. Estas comoosiçães são composiçoes aquosas que cornareendem uma quantidade humidiPicadora eficaz de um bicadssiva e de prsier a, um agente polimérico çue aumente a c or.

-“SE istencia, solúvel na áqua ou disoersível na água. Distinguemdo inventa ia Patente dos E.U.ft. Ho. 4.S15.697 e

Ιί38?/θΘ431 pelo facto de não terem um agente oe tratamento r.ào seja um líquido relativaas.ite inerte tal comc áqua ou são cioa 1 mente utilizáveis em situações tíe tecido seco.

□ biaadesivo deste invento é de preferencia insolúvel na áaua mas é dilatável oela água. A expressão insolúvel na água significa que o bioadesivo (não tendo impurezas áaua) não aoresenta viscosidade aoreciável na sua aqui usada solúveis na forma ácida com ç rior a. cerca de Z pela áqua significa áoua, absorve uma

H a cerca de numa concentração não ;upea cerca de 3u om peso. A expnassSc dilatável que a preparação, embora não seja solúvel na quantidade aoreciável de água, tíoicamente srca de ód a cerca de 1Θ0 vezes o seu peso»

A comoosição humidiPicadora é indicada para utilização sobre as células epiteliais, nomeadaísente a pele e membranas mucosas (mucosa), de um mamífero, tais como a de um cavalo ou de um ser humano, às quais a composição adere na presença de uma quan tidade suficiente de? água a fim de dilatar o bioadesivo. A composição assim aderida ao epitélio humidifica a superfície corporal contactada durante períodos de tempo relativamente longos,. Esses períodos de tempo são mais longos do que o tempo de iy ι'τΊΠΙαΟχ í ±<_u*._uO pa Γ U (ΤΊ a C Ο ίΤί Ρ Ο ~· 1 -Ξ'Ο -.ΟιΤίΟ-i- ha·, i tcx CUO hS bioadesivo tal como ê aqui indicado. Na verdade, cara ~’.?>...— des epiielios, o hurrii.dificador 'jiosdesivo no seu lugar e activo durante um período de tempo de de 2® horas; isto e, o tempo de turn-over para mucina □e cerca de dois cu três dias.

ι c i u a i.t;η a humidifi— permanecer lu a cerca ou tecido.

Uma composição útil neste invento é substanoialmente não tónica para os animais em que ou sobre os quais seja coloca-A método do presente nvento utiliza uma composição bstanciais de ôqua em contacto hiorogel que mantém quantidades juperfície eoiteliaí de um mamífero hospedeiro durante uum a períodos de tempo prolongados. Esta composição funciuna adiciona Imen ts como um po1ielectro1ito restrinpe o efluxo de iSes aqua associada pode levar a áqua a sair dos tecidos. Além disso.

o bioadesiva humidificador quando dilatado ele próprio um polielectroiito» e produ2 um efeito de equilíbrio de Donr.an, resultando numa f ac.il .ideação do influxo iónico para o tecido contactado. Esta composição é retida s« contacto com o tecido epitelial durante períodos do tempo prolongados como resultado das propriedades substanciaimente bioadesivas e mucoadesivas do polímera de liqacão cruzada.

por um me?.o aquoso

O método de humidificação do presente invento é eficaz para a humidificação de várias tecidos secos tais como alho seco, sele seca, vaqina seca, vias nasais secas, passaqem rectal toSCZcí çç? ljOÚÍcA 'õêC3

De acordo com este método de humidificação, uma composição contendo ãgua, uma quantidade humidificadora eficaz de um

agente ds hum ic)!? λ cação e ds pretsrisncia. Lima ijuantidade «spes— sante-amacLadcra de u® aqents que aumenta a consistência polimérico disqersivel na água s progarcionada, tal como fc-ι descrito an ter iorme tte .

O contacta z realizado oa presença 2e ãgua suficiente uara dilatar c áicadesivo e para levar a composição contendo bioadesivo a aderir à superfície contactada. □ contacto á mantido durante um período de tempo suficiente para humidificar as células cçitcliais contactadas, c tecidos circundantes se deseja□ inétodo casta invento diminui o valor do pH local. Por exemolo, durante um periodo de tretamento de cinco dias em pue os indivíduos /cooperam tratamentos diários oom ama composição deste invento, ou com outro humidificador vaginal comercialisado sem um bioadesivo, verificou-se uma diferença no valor do pH vaginal de cerca de θ,õ unidades de pH ou mais entre as mulheres oue receberam os dois produtos. '0 valor do pH vaginal observado cm mulherES usando um produto deste invento foi de cerca de 4,S» com um valor de pH diminuído e? relação ao valor não trataao de cerca de 5,6, sendc mantido durante cerca de 46 horas aoós o tratamento ter terminado.

As leveduras, fungos e outros micróbios comuns que originam infecções vaginais não crescem bem com um valor de pH de 5 ou inferior. Consequentemente, o método de humidificação anteriormente descrito também proporciona um método para inibir infecções vaginais oor leveduras e fungos.

Cada uma das composições descritas aqui a seguir pode ser administrada de acordo co¹⁷· este método

Uma comoosição deste invento pode ser admir:istrada par vários meios para proporcionar c desejada contacta sntre as células eoiteliais e a cumoosição. Por exemplo, a comoosição pode ser aplicada friccicnando a composição sabre a superfície a ser humidificada. A comoosição pode ser aolicada por oulverização, aar.ua 1 men te, com pinça, supositório, êmbolo de bomba, duche ou com outro instrumento aorooriado. Quando se ocetende contactar o apitélio da conjuntiva, a composição descrita aqu.i a seguir pode ser instilada nas bolsas orécorneanas dos olhos. Quando se pretende contactar os apitei ias bocal, nasal, anal e/ou vaginal, a coBiDnsiçSo pode ser aolicada por oulverização, manualmente, com suposi >r;

duc:hε ou outro instrumento apropriada.

A cumoosição é deixada no local (contacto mantido) durarts um período de tcmcc suficiente para humidificar a superfície contactada (tratada) proporcionando assim a sua função cosmética ao mamífero. Na maior parte dos casos, a composição administrada é eliminada do organismo por meio de u.m mecanismo orgânica natural, tal como por dispersão au erosão causada mecanicamente ou. oor meio de um líquido orgânico aquoso tal como as secrãcSes vaginais, ou por lavagem, ft composição contendo polímero humidificador dioadesivo poue também ser eliminada por acção mecânica no local do contacto, tal como pala acção das oáloeóras sobre o globo ocular ou pela acção da linqua na cavidade bocal. Para a mucosa, um polímero humidificador bioadesivo adere à. inucina que cobre a membrana ou à própria membrana. A mucina ê substituída (turns ovsr) no espaço de cerca de 10 a cerca de 20 horas, usualmente de 17 em 17 horas, e o polímero humidificador bioadesivo pode ser perdido com a mucina.

orincicial ingrediente da composição de humidif icação desta invento é um polímero bioadesivo.

humidificsdor sciivo ·._oniure9dde o po 1 ímeru bioedssi de preferéficià c- aqente que aumenta a consistência r-a água. Podem estar presentes adjuvantes ou diluenco^o outros ingredientes que são conhecidos para

H> composiçSes humidifioadoras.

Ο vo, áqua, e dispersível tes, assim U t Í 1 .ί Z cl Ç ã O '-Λ

di1atável	pe 1 a	áqu.a	mas
tal como	o e r á	aqui	a
preferênc	ia (a)	uma	sér
quais pel	o meno	s Θ0	por

Este polímero bioadesivo compreende um polímero com carboxi funcional de ligação cruzada, em partículas ou fibrosa, vsolúvel na áqua que apresenta bioadesão eguir discutido. 0 polímero contém de de unidades de repetição de entre asmenos Θ0 por cento contêm uma funcionalidade carboxilo e (fc) 0,01 a oerca. de 6, de preferência cerca de 0,01 a cerca de 2, com maior preferência de cerca de 0,05 a cerca de 1,5 por cento de aqente de liqação cruzada e de preferência substancial*shM mente livre de polieter polialqueni1 o, tendo as percentagens como ta.se os pesos das unidades de repetição não pol imerizadas e do aqente de ligação cruzada, respectivamente. De preferência, pelo menos cerca de 90 por centc- das unidades de repetição contêm pelo menos uma funcionalidade carboxilo, ainda com maior preferência peio menos 9o por cento dessas unidades de repetição contêm pelo menos uma funcionalidade carboxilo. Também, na prática mais preferida, o bioadesivo contem cerca de 0,05 a cerca de 2 por cento em peso de agente de ligação cruzada polimerizado.

Um bioadesivo pode ser amplamente defenido como um material que adere a uma superfície biológica viva ou morta recentemente tal como uma membrana mucosa cu a pele. A Bioadesão, tal como é aqui usada para definir um polímero de humidificação bioadesivo útil, é ensaiado pelo processo descrito aqui a seguir no Exemplo 2 da Patente dos E.U.A. No. 4.615.697 que mede a força requerida para separar duas camadas de tecido gástrico de coe 1 ho coligidas recentemente que são aderidas entre sí oor um aqsntx adesivo.

Usandc· c· crocesso da ratsnte dos E.LÍ.A, Nd. 4.615.697, um bioadesivo pode ser defenida como um material que requere unta ι sí' o a de pelo ítodos ca bines/cm para separar duas peças recente mente colhidas de tecido gástrico, seguindo o processo do Exemplo 2. Com maior preferência, a força é de pelo menos 38Θ dinesz /cm^-. ’Jma forca média observada para pol icarbof i 1 é de cerca Pe 1.073 dines/cs*·. Qs limites superiores para as forças requeridas oara seoarar o tecido de coelho colhido recentsmente são oresentsments desconhecidos, mas pensa-se que têm pelo mcrios um valor —n de cerca cie 2.000 dines/cs*·.

menos 60 αreferido atingir o i0501úvel de repeti e incluem ácido .Dal

Tal como foi indicado prèviamente, de or e ferência nele: or cento das unidades de repetição de um bioadesivo contêm nele menos uma. funcionalidade carboxilo a fim de nível desejado de dilatação pala áqua no polímero na. áqua. Os monómeros que orooorcionam estas unidades áo incluem oe monómeros insaturados concetiolsnicamente •ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido fumárico, ico, anidrido maltico que pode ser hidrolisado na sua forma ácida durante ou após polimerização, ácido itacónico, ácido crotónico, etc. Cada u/n destas ácidos pode ser usado isoladamante ou em combinação com outros destes ácidos ou com um ou mais sais destes ácidos farmacêuticamente ou cosméticamente aceitáveis. 0 ácido acrílico é um monómero carticularmente preferido para proporcionar as undidades de repetição contendo grupo carboxilo do polímero bioadesivo.

Um polímero submetido a liçaçSo c cruzada tal como e con bioadesivo preferido útil nest ruçada por meio de um agente hscido nesta técnica. D agents invento é de ligação de ligação

I

cruzada aoresenta-se de srsTersncia suístanc caimente livre da poliétsres pol ialqueni ϊ>::·=, e apresei¹ ta-se particularmente livre ds pclieteras ρο.ι laiQuenilos tais como sucrose poliaiilo ou pentaeritritol paliaiilo contendo uma média de peia menos grupos alilo oor molécula tal como é descrito para o CAR3OFOL 934. São exarolos de agentes de ligação cruzada úteis três

R divinildenzeno, N,N-d ia1i1acri1amida,

2,5-dimeti 1-1,S-hexadisno, etc.

3,4—dihidroxi -1, d—hexadierio, grau de ligação cruzada do dioadesivo tem uma certa importância. Quando esta presente a um nível inferior a 9,95 por cento s.-k peso de u<t: agente de ligação cruzada aorooriado, o dioadesivo tsm tendência para se tornar solúvel na água, ou dispersível na água, perdendo desse <noci»i; a sua característica desejaoa ce insolubilidade na água, dilatabilidade pela agua , gue é imooratnte para o invento. Quando superior a cerca de 1 ou 2 por cento de agente oe ligação cruzada, dependendo do polímero, oara um agente de ligação cruzada divinilbenzeno ou. dinidroxi ou hsxadisno substituído cem dimetilo, a dilatahilidade pela áqua do

,'i .L G <0. O cc? tó? XV G	começÃ	a d i m i n u i r a or ec i é v e 1 m e n t. e .	De ur	o ferência,
agents de	1 igação	cruzada está presente a um	η í v e 1	de cerca
8,00 a cerca de 1	ou 2 por cento. Contudo,	G Pi V	el orefer
variará in	ter alca	ι cem a natureza do polímero.	com a	natureza

agente de ligação cruzada e com o grau de ligação cruzada. As quantidades de agente de ligação cruzada refsrem-ss às percentagens dos monómeros não pol imerizados, antecessores, na. mistura da reacção a partir da gual o dioadesivo c polimerizado.

Um polímero dioadesivo aqui útil oode assim ser em parte defenido cor-o um produto de reacção da copolissrizacão de oelo menos 30 por cento em peso de monómero com carboxi funcional insaturado c.onoeti 1 tnicamsnts e cerca de ®,01 a cerca de 2,9 porcento em oeso de um agente de ligação cruzada livre de ooliéter

uol ialquenilo. Ds iiiunóinsí os restantes oue oodsiR estar cresentes para zsnstituir 1O0 por cento s’ pesa dos .τ,οιί0.τ.βγο5 sào discutiΟ Ο lí} < τ s ·τ*. IL 'í? È? <5.2. ζ·. O

Para além dos dois ingredientes referidos ar.teriorment.e, o oolíiiterc! áioatíesivc uode também incluir unidades de reoetiçào insatjradas xonoeti1ênicaras: ί te poliserizadas tais oomo ésteres C^-C^ alguilo de um ou. mais oe entre os ácidos descritos anteriormente tais como acrilato de h.e.xilo, metacrilato de butilo e crotunato de metilo; ésteres oom hidroxialquileno funcional dos ácidos anteriormente descritos que contem uma média por molécula de 1 a cerca de 4 grupos oxialquileno contendo Ξ-3 átomos de carbono tais como metacrilato de hidro:·; ieti lo, acrilato de hidroxipropi1 o e munoacrilato de tetrastileno glicol; metacrilamida, acri acri1amida Ν, N-d i me til como sendo lamida e oí de W-met.i.lo, seus derivados di-alquí1 ices tais como metacrilamida de N-butilo e acrilamida de estireno; eto. tal como são conhecidos na técnica copal imeri záveis com os mur.àmeros contendo : .tonalidade carboxilo descritos anteriormente e aqentes de ligação cruzada. Os polímeros bioadesivos mais preferidos sào preparados a partir de apenas o monómero com carboxi funcionai insaturado monoetilenicamente e do agente de ligação cruzada.

Um polimero humidificador bic-adesivo útil aqui pode ser preparado por meio de tsunicas de polimerização convencionais descritas na bibliografia. Exemplos de preparações de bioadesivos úteis são proporcionados aqui a seguir e podem também ser encontrados nas patentes dos; E.U.A. Nos. 2.810.716 e 3.202.577.

Um polímero deste inventa pode também ser preparado tal como é descrito no Requerimento da Patente Europeia NQ 88112198.2, publicado como O 301 532 A2 em 1 de fevereiro, 1989. De acordo com essa apresentação detalhada, ácido acrílico e um agente de “7 ligação cruzada são feitos solvente r.a presença de um uma temperatura de cerca de uma pressão acima do ponto de 1-25® libras por poleoada. ouadrada a reagir em dióxido de carbono como nioiador radical livre apropriada a 45 orau.s a cerca de 63 graus C sob , por exemplo cerca

4o graus C para proporcionar um polímera lar.uqeota, fino,

D bioadesivo útil aaui aaresenta-se eu: partículas ou é fibroso, s dilatável pela água, cas ê insolúvel na água. Referência às orooriedades dos polímeros oio-adesivos deste invento como sendo di1 atáveis cas insolúveis na agua significa gue o polimero □ode absorver água, tipicamente cerca de 1 a cerca de 1O0 vezes o seu peso a- água mas gue é suficientecante insolúvel para propor— cionar unta viscosidade mensurável com um oH de 6,3 numa concentrapa o d e or :er:to água .

Os polímeros oioadesivos deste invento são dilatáveis pela água; isto e, as partículas do polímero sorvem, água íadsorvem ou ã.osorvem? tornando-se assim maiores na presença, de água. A água usada para essa dilatação, é tipicamente a proporcionada □ela composição aquosa do presente invento ou pode en parte ser prcpcrcicnada pelo organismo do animal tratada, au seja pela transoiraçãa ou. secreção através da pele, Dor transpiração mu.cosa =m secrscúes, tais como saliva ou secrecoes mucosas vaginais, ou por secreção de lágrimas eto olho. é. contudo indicado gue gue estas ultimas sccrecóes orgânicas não ss encontram norma lrns.-i te presentes ou então encontram-se presentes em quantidades relativamente pequenas facto gue dá origem à necessidade de utilização da. composição.

tamanho das partículas bioadesivas tem um efeito sobre as composiçSes deste invento. Torna-se evidente que as partículas bioadesivas não devem ssr tão grandes gue a composição

. * t?> íú p O izi 'X· Cl	se r a d m ί. . -1 s t r u d a	SeiTl L	t m a di í ic u i d a d e .1	Pevida.	De um
sTicdc ze^el	han te, particulas	C C‘m	um tamanho maior	do que	c das
p ct t J. CZ Lí x dí Z	discutidas mais	d Ρΐ9 Σ >-	o podem por vezes	causar	d Ο Γ z

irritação quando adminis-tradas cara utilização ocular, bocal cu vaginal. -* 1 êm disco, parfjcs que as par ticul as com um tamanho tal c o mo o d i sc u t i d o ma i s a ba i crooorcionam uma função melhorada composição hum id i. f icadora em comparaç :m sa;· „ίcu j. as com um tamanho maior; isto é, na dimensão longitudinal

Tipicamente, no máximo, um polimero Pioadesivo útil tem um tamanho ce particulas uai que passam através de um crivo de malha 4-yb «U.S. Standard Sieve Series); isto e, uma abertura de 33 microns. De preferência, as particulas do polimero bioadesivo são ainda mais pequenas e tem um tamanha tal gue a dimensão ionqitudinal é de cerca de microns. com a maior prereréncia, pai- ticulas tem um tamanho médio de cerca de 2 microns cerca de 5 microns na dimensão longitudinal. Particulas com o tamanho desejado podem ser obtidas, por exemplo, por moagem, esmagamento cu. por meio de qualquer outro processo do fraqmentação de partículas maiores, assim como por polimerização directa.

Hs partículas índc· um tamanho relativamen te menor têm uma maior superfície por unidade de peso, di.1 atam-se mais rápidamente, e parece aderirem melhor do que as particulas com um tamanho relativamente maior, e asssim, ô preferido um tamanho relativamente pequeno para as particulas. fis medições da bioadesão discutidas anteriormente e no Exemplo 2 aqui a seguir são realizadas por razões de conveniência usando um bioadesivo com particulas com um tamanho tal que passem através de um crivo de malha 30 e que sejam retidas num crivo de malha 40 <l).S. Standard Sieve Series); isto é, crivo de malha 30/4Θ.

Verifi.ccu-se que a Pioedesão s uma função do peso molécu1 ar do bieadtaeivo. Consegue’ί temeu ts , o bioadesivo ocde ter

suosta;	: íu χ a 1 mei í ts qu a. t. q ue r peso	molecular, ra media a κ·ιίί que a	sua
adesão	nc teste de adesão aqui	descrito a seguir tenha um	valor
ie oe	io menos 5© dines/c·”*·	e de oreferência cerca	de

δ O d i π s s / c m

Tal como foi indicado anteriormente, os bioadesivos oodeitt ser oreoarados por dcTimerização num meio aouoso.Nunta técnica proferida, esse mei.o aquoso é uma soluoão saturada de sal oe metal terrosa alcalino tal como sulfato de magnésic. □ sal de metal terroso alcalino satisfaz pelo menos duas funções. Em arineirc lugar, aumenta a densidade ao meio de poii:nsrizaçãa de mode a que o bioadesivo polimerizada flutue sobra a superfície do meio aquoso e oassa ser dele removido fácilmente. Em segunda lugar, a utilização de sulfato de magnésio, en particular, reduz a dilatação do bioadesivo no meio aquoso de modo a. facilitar a

pol imenz		e a recuperação.
	ϋΐ=ϊ	bioadesivos assim	L) Γ Γ- edO OS	contêm tíoicamente
cerca de	0,5	a cerca de 1 por	cento do ião	ι de metal terroso
a lealino	0Λ Í)C/S	várias lavagens da	oolímero com	água. Estes políme-

ros diferem assim daqueles s- oue á usado um hidróxido de metal terrosa atcaii.no oara neutralizar os gruoos carboxilo tal como na policarbofi1 de cálcio ou magnésio.

Bioadesivos oarticularmente ore feridos que se encontram comerclai izados sãc» os materiais vendidos com o noas de policarbofil por A.H. Robins Co. de Richmond, Virgínia, e CAPBOPDL^ Ei35 também conhecidos como GAPBOPOL^R 97ó por B.F. Goodrich Ghernical Co. de Cleveland, Ohio, o fabricante de CARBOPOL^ 934 que é também aqui discutido. The United States Fharmacopgja (U.S.P.) 198© ed. , United States Phaf macopeial Cor.vention, Inc.,

ι·Όί.κνιile, Maryland, ra pág j.na 60Θ, .indiua gue o pCiii-arbufil e um ácido ooi .iacrí 1 ico com ligação cruzada com divinil glicol que tam um cerca w W í£* Γ* « c a 1 c ί o

ΓΠ c\ u. £? Γ’ .L resíduo de i de 60 vezes o h edição de 1 que corstem 1 al descrito na gnição inferior a seu peso original

935 de L). S . P . in d ic 8—22 por cento de edição da 1980.

, ··.? q u r no teste c a a pena s cálcio e cento e absorve 3 sob Absorbinq policarbofi1 de ê diferente do

U material indicado co^mo LXbb da tí.F. Goodrich Co., anteriorraente referido, tem uma gravidade especifica de cerca de 1,4 e sorve (absorve e adscrve) cerca de 63 a cerca de 100 vezes o ssu peso de ãgua. Este valor de sorpção á semelhante à capacidade de sorocão da mucina natural. Em contraste, ê referido que o

P

CAK£-L)I-'C-L’ 934 sorvs varias cent 2m, b ioadesivo úti.1 e também u, densidade de carga semelhante á

Polímeros bioadesivos

quanto às	suas deus	idades, que
1,30-1,70	M Γ <Á .Ti bõ / CZ	en time tro o;
específica	de cerca	de 1,30-1,7
de xigação	cru zada	apresenta um
resultante	de poli	meros sinte

indicado no Quadro a sequir. 1 Coluna 11 da Patente dos E.U.fi.

inas de vezes o seu peso de áqua. t polimero polianiónico com uma da mucina.

deste invento foram examinados /ariam tipicamente entre cerca de ibico (q/cc), ou uma gravidade ). Verificou-se que a percentaqem pequeno efeito sobre a densidade lizados ilustrativos tal como é ambém indicado nesse Quadro na

No. 4.615.697.

□ agente de humidificação bioadesivo está presente nas composiçoes deste invento numa quantidade que è suficiente para proporciunar humidificação durante um período de tempo desejado durante o qual a compcsição deste invento vai ser administrada, e essa quantidade è aqui referida oomo uma quantidade humidificadora eficaz'¹. Como é bem sabido, quantidades eficazes de aqentes variam com o aqente particular utilizado, oom a condição a ser tratada e com a taxa à qual a composição contundo -o agente é eliminada do organismo, assim ccto variam com o animai no qual se utilizam. Cunsequentemente, quantidades eficazes de agentes de humidificação não podem ser definidas ρ-ara cada agente.

Assim, uma quantidade humidificadora eficaz e a quantidade, que numa composição deste invento, proporciona uma quantidade suficiente do agente de humidificação para proporcionar a humidificação requerida no organismo do mamífero tratado durante o período de tempo desejado. Uma quantidade eficaz pode assim ser também defenida como uma quantidade humidificadora.

Uma composição humidificadora utilizada no método do presente invento tem como oojeotivo proporcionar cerca de ©,25 qramas a cerca de 15 qramas (g) de bioadesivo por 100 mililitros (cerca de 0,25 a cerca de 15 por cento em peso) da composição. Com maior preferência, um polímero bioadesivo esta presente a de cerca de 2 a cerca de 5 qramas por !€»€’ ml de composição (cerca de 2 a cerca de 5 por cento em peso).

A áqua de humidificação pode ser proporcionada pela composição ou pelos epitelios contactados, au por ambos. Assim, o agente de humidificação bioadesivo pode ser disperso e pé-dilatado num meio aquoso antes da aplicação, ou pode ser aplicado seco e livre de áqua cu pode ser aplicado disperso num veículo que contenha áqua suficiente para hidratar parcialmente o agente de humidificação bioadesivo em partículas.

Fara além da áqua e do polímera bioadesivo anteriormente mencionado, uma composição do presente invento contem de preferencia uma quantidade espessante-amaciadora de um aqente que aumenta a consistência que é um polímero solúvel na água ou dispersível ra áqua.

Um agente que aumente a consistência útil agui possui suficiente solubilidade ou discersibilidade na água de tal modo que mesmo pequenas ou an c. dsdes ροΰ3·π siterar ~ ac? c a..! men te a viscosidade de uma comcosição aquosa. Esses materiais podem apresentar bioadesão, mas devido à sua sol ub.il idade ou dispersibilidade e® meio aquoso, têm tendencia íí ser perdidos com u.ma relativa rapidez a partir cie uma composição nao pi* opor uionandu desse modo a humidificacão de relativamente longo termo que é proporcionada por um polímero bioadesivo discutido anteriormente.

Para facilidade de expressão, um agente que aumente a Cunsistencia sera qeralmente referido aqui como sendo dispersivel rf a á q u. a .

I ndapenden tsms-its do facto do agente que aumenta a consistência cer disperso ou realmente dissolvido, uma. composição de um tal agents presente ate cerca cie 1© por cento e.T. água dssiúnizada ou destilada forma uma fase simules oara o olho nú a. 2© graus 2, ?:·. uma vsz preparado não apresenta separação guando mantido a 2© graus centíorados durante 24 horas. Quando o agente que ajusta a consistência e um ácido, catiões tais como iSes de sódio, ootássio e amónio aue sao usados oara disoersar ou dissolver o agente que ajusta a ccnsistencia podem também estar presentes n a c o m o' : s i ç á o .

Exemplos de agentes cue aumentam a consistência incluem uolímeros aniónicos (contendo grupo carboxilo) e uotímeros não iónicos fais como os que contém uma série de grupos carboxilo e os que contêm uma série de grupos C-.-C-. hidroxialquilo. Agentes poliméricos que aumentam a consistência preferidos, específicos incluem carboximeti1 celulose, hidroxipropil celulose, derivados do amido hidroxietí 1 ico, hidroxiet.il celulose, gomas tais como tragacanto, acrilato ou metacrilato de hidroxietilo.

poliacrilamida, e polímeros do ácido poliacrí1ico com ligeira ~ R ligação cruzada,tais como o úAEBOFOL 934 anteriormente descrito,

o qual é	pa;	•tic u 1 a r men te p r e f e r ido.	□ CARBCF‘f?LR 9	34 é referido
comc· um	POl:	.mero de ácido acrílico	que é submet	ide a ligaçãc
cruzada .	c om	uma sucrose polial.ilo	(uma sucrose	polialquenila)
con tende	uma	média de pelo menos tr'é	s qrupos a1i1o	por molécula.

Verifica-se assim que os polímeros agentes de aumento da consistência derivam de polissacáridos e de ácidos poliacri1icos; isto hidroxisti 1icos. Agentes poliméricos adicioconsistencia incluem polivinil pirrolidona, e oxido de poxietileno· que aumenta a consistência funciona numa ri.ta tal como o sou nome da a entender; isto ê serve para aumentar a consistência da composição. Este aumento refere-se a dois aspectos; viscosidade e textura.

amidos e esteres nais que aumentam a àil OO ί ϊ3ϋ λ 1. V j. Π i 1 í C O

Um agente ompos ι cão a o u s d es viscosidade de ou que o bioadesivo relativamente mal composição con tendo

Tal como já foi indicado, um agente que aumenta a consistência útil aqui £ dispersível na água e uma quantidade relativamects pequena desse material pode aumentar grandemente a espessar uma composição aquosa, ris medida em confere efeitos produtores de viscosidade controlados a uma composição aquosa, uma apenas um agente polimérico humidificador bioadesivo pode ser demasiadamente delgada e corredia ou demasiadamente rígida. para uma determinada finalidade tal como por exemplo num produto vaginal.

Quandc- misturados fias quantidades e nas condições aqui referidas anteriormente, um polímero humidificador bioadesivo e um polímero que aumenta a consistência combinam-se entre sí para proporcionar uma composição humidificadora aquosa apropriadamente espessada um efeito earticuιar mente inesperado da mistura de um polímero humidif icador bioasesivo útil e de um aqerite polimérico ciue aumenta a consistência consiste no facto da textura da compcsicSo espessada resultante se tornar mais macia do que quando se utiliza apenas o oolíinero humidif icador nioadesi vo.

A

Assim, uma composicào aquosa que contem apenas um polímero humidi ficador bioadesivo oode dar origem a uma. sensação de rigidez 2 areenta, podendo assim tornar-se desconfortável num aroduto vaginal esoecialmente durante a relação sexual.

Por outro lado, a presença de um agente polimérico que aumenta a consistência amacia inesoeradamente a comousição aquosa ds modo a não apresentar ãuSstancialmente rigidez ou sensação de areia. C amaciamerito da. textura também proporciona á. comocsição lubricidade aumentada.

tf

A utilização de uma única quantidade de agente polimérico qu.e aumenta a consistência proporciona tanto a espessura como o amaciamento requeridos. Assim, a quantidade desse material uti lizado s descrita como uma quantidade ospessan te—amar iadora. □ agente que aumenta a consistência pode ser um polímero simples ou uma mistura oe polímeros tais como as discutidas anteriormente.

D agente polimérico que aumenta a consistência está presente numa quantidade que espessa-amacia, a qual, juntamente com os outros componentes que podem estar presentes numa composição aquosa proporciona uma consistência semelhante a gel com uma viscosidade do produto variando entre cerca de 4.000 e cerca de 40.000 cps a 25 graus C, medidos tal como é discutido no Exemplo 6. Tal como é discutido com maior detalhe aqui a sequir, a viscosidade da composição é uma função de diversas variáveis, cada uma das quais pode ser mudada para alterar ou viscosidade desejada.

manter a

Uma composição típica pode conter cerca Oe ú,2b a cerca de lú por cento em peso de um agente polimérico que aumenta a '..Cnijisterioiân riais garticu.iarments, e utilizada Lima quantidade de cerca de 0,5 por cento em qeec a cerca de 5 por cento em peco.

UiTia maior quantidade de um agente que aumenta a consistência e qeralmente utilizada com uma quantidade mais pequena de polímero bioadesivo, e vice versa. For exemplo, uma composição com um valor de pH de 2,2-2,5 contendo 0,25 por cento em peco de policarbof.il como o bioadesivo requere cerca de 8-10 por cento em peso ce 2P.R£OPOL.^R 934 para ss atingir uma viscosidade apropriada □ara introdução mecânica na vagina.

A água Ce humidificacào pode sor fornecida pela composição ou peias células editeiiais cuncactadas, ou por ambas, ambora tipicamente, a água seja fornecida pala composição. Assim, o bioadesivo humidificante e os agentes oue aumentam a consistência de preferência presentes podem ser misturados s pré-dilatados num meio aauoso antes da aolicação, ou podem ser aolicados misturados num veículo agueso que contenta água suficiente para hidratar oarcialmente as partículas do agente de humidificação bioadesivo e do agente que aumenta a consistência.

Uma comoosição aquosa útil pode ter uma consistência à temperatura ambiente variando entre a de um líquido que se pode verter e a de um gel, sendo esta última preferida, sendo a consistência uma função das quantidades relativas de água, de polímero humidificador bioadesivo, de agente polimérico que aumenta a consistência (quando presente), da osmocidade e do valor do oH da composição formada. Uma. quantidade relativamente baixa de polímeros r.uma determinada quantidade de áqua produz uma comoosição relativamente ma.is delgada, do que a que se obtém com

uma maior quantidade de polímeros, sendo o valor do pH mantido

D oi<._ de um polímero humidificador bioadesivo é de â _x cerca de 3 a 4. Consepuentemente, quando uma composição tem um valor de pri ae cerca de 5 a ó ou superior, substancia3sente todos cs protões acídicos são neutralizados e a compos-ição contendo polímeros apresenta a sua consistsncia mais espessa para essa concentração. Per outro lade, com valeres de pH tais como 2, abaixo do valor pí< do polímero, a composição é relativamente ií*acelgada, para uma determinada concent.racão.

Os valores de pK„ para cs aqentes que aumentam a cansistencia contendo ácido carboxi lico tais côísp o ChPBGPQL ' 934 particularmente preferido são semelhantes aos de um pelímero bioadesivo. Corsequer temente, a utilização de uma composição com um valer de pH de cerca de 5 cu superior proporciona a composição mais escassa, enquanto que a utilização de um valer de pH de cerca de 2 proporciona a composição mais delgada, para uma ci’ ni.Lvada i.oncsntração de aqente que aumenta a consistência sendo todos os outros comoc-entes mantidos constantes. Gs aqentes pus i-.umentam a consistência não iónicos alteram menos a sua viscosidade e a. da composição numa qama ampla de valeres de pH do que os materiais aniónicas.

Além disso, a osmocidade de uma composição pode também desempenhar um papel na viscosidade da composição. Típicamente, concentrações mais elevadas do soluto diminuem a viscosidade de uma composição quando as quantidades de polímero bioadesivo, de polímero que aumefita a consistência (quando presetite), de áqua e o valor do pH sáo mantidos constantes. Assim, a viscosidade de uma composição anteriormente discutida tendo um valor de pH em excesso de S pode ser reduzida passando da viscosidade de um qel

rsssonante para a viscosidade de um líquido pue ce pode verter aumentando a csraecidade da composição.

iso tónico tem Lima osmocitíade ίε cerca de 2Θ0 sendo essa osmocidade aqui útil,. A osmocida— de humidi ticação pode ter '- ai ores que vão até cerca de 430 a cerca de 500 mísM.

um pfi.jui.a a cerca de 320 mOsM, de de uma comoosicão ” .P*» \

Ε1sctro1itos e não-electrolitos farmacêuticamente aceitáveis (referidos colectivamente coto solutos) são usados para ajustamento da osaocidade e viscosidade de uma composição útil. Exemplos de electrclitos farmaceuticamente aceitáveis incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de sódio, fosfate· de potássio, sulfatos de sódio e potássio, e bicarbonatos de sódio = potássio. Exemplos de não··eioctrol itos «sr macêuticamente aceitáveis incluem glicerina, açucares tais como glucose e sucrose, sorbitol e ureia. Assim, esses solutos que são bem conhecidos cara o ajustamento da osmclaridade ou esmolai idade sSo aqui úteis.

A osmot io idade de uma determinada composição é um valor mensurável gue é obtido usando um osmó,metro de fase de vapor.

Assim, uma composição contendo um polímero humidificador biaadesivo com ou sem um agente polimérico que aumenta a consistência contende um qrupo carbóxi a ou próximo do valor mais elevados das concentrações anteriormente discutidas e com um valor de pH de cerca de 5 ou mais elevado apresenta mais propriedades semelhantes às de gel. Essas composiçoes podem, contudo, ser submetidas a extrusão sob a forma de gotas a partir de um cunta gotas ocular, partieularmente quando está presente uma quantidade suficiente de electrolito ou de outro soluto a fim de aumentar a osmocidade até próximo de cerca de 450 mOsM.

«scíprocamente, uma composição a ou próximo do limite inferior das concentrações anteriormente referidas e cc·™ um valor de pH abaixo de cerca de 3 comporta-se tipicamente como um líquido com pouca possibilidade de se verter, a não ser que esteja presente uma. grande quantidade de polímero bioadesivo.

Em exemplos específicos, uma composição para humidificação vaginal pode apresentar uma. viscosidade de cerca de 4.0OO a cerca de 40.€>00 cps a 25 qraus C, enquanto que uma composição para humidificação bocal pode apresentar uma viscosidade de cerca de 1 a cerca de 4.000 cps a 25 qraus C. As composições mais espessas apresentam tipicamente características de fluxo r.ão-Newtonianas. A viscosidade dessas soluções é assim medida com um viscémstro que è especiaimente criado para essas composições. 0 viscómetrc utilizado para as medições) de viscosidade aqui discutidas e um Haake RO7OVTSCO Modelo RV-12 disponível comercialmente, fornecido por Haake, Inc., 244 Saddle Brook Road, Saddle Brook, New Jersey 07662. A máquina utiliza uma taça SV e um rotor SVII para a determinação da viscosidade em centipoises (cps) com —S ;· otaçoes por minuto (rpm) e a uma taxas de cisaidamento de temperatura de 25 qraus. C.

Tendo em mente estes remos de

C Cj ιi'Ξ- X SS u ’ό'Π C1 â 5

LUTi técnico especializado pode formular rápidameute uma composição de humidificação tendo uma consistência desejada. Deve também ser compreendido que o valor do pH de uma composição de humidificação pode variar uma vez a composição contactada com os tecidos epitsiia.is como resultado do valor local do pH da superfície à qual a composição é aplicada.

A composicãc- humidificadora é aplicada aos epitelios numa quantidade suficiente para formar uma camada de partículas bioadesivas hidratadas que seja substancialmente contínua sobre a suoerfície de adicação. Tipicamente, esta camada tem uma espessura abrangendo várias partículas. Considerando o agente humidificador bioadesivo seco, o agente humidificador oioadesivo é aplicado numa quantidade de esrea de 1 a cerca de cú miligramas (mg? por centímetro ouadrado (cm2) de células eoit.e.1 iais contactadas. A aplicação aos epitéiios pode ε s de preferencia realizada em excesso do necessário a fim de proporcionar humidificação.

A quantidade aplicada é também uma função da localização da aolicação. Por exemplo, a ao!icação ao olho requere uma quantidade reiativamente pequena de composição humidificadora total devido ao possível incómodo gue pode surgir guando se □lho qualquer corpo estranho. Recíprocamente, a pele e ao eoitélio vaginal pode ser realizada em excesso do necessário para proporcionar humidificação» encontra no

Por exemplo, utiliza-se cerca de 0,02c a cerca de 1,0 •“S (Tig/cm de um polímero humidif icador (cerca de 25 a cerca de 50 microlitros de uma composição contendo cerca de cerca de cor cento e<n peso do polímerc para composições humidificadcras <7, do olho, enquanto gue se utiliza cerca de 10 a cerca de 50 mg/οιΓ de polímero humidificador para humidificação da pele.

rara aolicação aos eoitélios bocal, nasal, rectal e vaginal, é mais conveniente fazer referência à quantidade de polímero humidificador bioadesivo aplicado em termos do peso tDtal de polímero aplicado. Assim, para □ epitélio bocal, é aplicada uma composição contendo cerca de 0,25 a cerca de 5 por cento em peso ío polímero humidificador bioadesivo. Para eoitelio vaginal em particular, a quantidade da comoosição é de cerca de 0,25 a cerca de 3 por cento em peso do polímero bioadesivo. Esta última quantidade é em excesso da necessária para humidificação, mas o excesso é útil para proporcionar

L U. U I ί.

·ζ< 55 £3 5j U. Γ'μΓϊ Ϊ5κ Ο -5i_tO ϊρζΞ

Η 'ϋ Ό1 (ΤΙ • ι«.υϊί ό?.’ Γ'ϊ ΐ! Ί. Ο Ο 1 ά t Ο _? LI ίΠ c\ composição líquida contem cerca de 3,25 a cerca de o por cento em peso de polímero bioadesivo ou de aqente humidificante.

Para além de aqente humidificador polimérico bioadesivo e de agente que aumenta a carsistencia, uma composição útil neste invente oode também conter um ou mais aditivos farmacêuticamente ou cos.-eticamen te aceitável<veis) que são aqui referidos como adjuvantes;, que ajudam a proporcionar tempo de vida de armazenamento e aceitação por parte do consumidor cie um produto Oumidificador. Exemplos de adjuvantes incluem preservativos, adstringentes, tcnificadores da pele, agentes condicionadores da pele, agentes gue melhoram j c d r 1.1 icantes, a g er tede coloração e agente a sensação da pele, emolientes, óleos de emulsif icação, íiumidificadoras, agentes gue proporcionam cheiro (aromatizantes).

Os preservativos típicos cunhacidos para utilização com humidificadores incluem álcool, palmitato de ascorbiio, ácido benzoico, hidrox.ianisole butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutanol, etilenediamina, etilparabsn, eti vanilin, glicerina, ísatilparaben, monotioql icerol , fenol, álcool f eniletí lico, nitrato fenilmercúrico, propiiparaben, óleo de sassafrás, benzoa, to de sódio, sulfoxiiato formaldeído de sódio, metabissulfito de «W '1 sódic·, ácido sórbico, dióxido de enxofre, ácido maleico, e gaiato de propilo. ôbviamente, na medida e«, gue esses preservativos atrás referidos sejam irritativos para os tecidos sensíveis, tanto menos preservativas irritativos se deverão escolher.

Ϊ

Adstringentes típicos conhecidos para utilização com humidificadores são (1) os sais de alumínio, zinco, manganésio, ferro, e bismuto, (2’ certos outros sais que contem estes metais (tais como peraanganatos) e ?3) taninos ou compostos polifenólicos afins.

Emolientes típicos conhecidos ciara So substancias suaves, gordas usadas conte amaciadores, uara tornar a pele através 2a penetrarão do amoiiente nas ramadas □Iso ds castor ul-fatado, manteiga is cacau mí

ca	çao	com
ol	sagino	sas
	3 —. . ! Z \ 1 .1 o. . ·. 1 v	el ,
U. íZ	iais -	us
íU	ó 1 eo	de
H	óleo	de
em	en tes	de

côco, creme ds limceca, óleo de milhe, óleo ds semsntes algodão, unguento ce água de rosas ítambém conhecido como crese os limpeza), combinações ds cera branca e ds astral atum branco, combinacòas ce sulfato álcool estearί1ico óleo de de sód:

jropi 1 ano glicol sésamo, óleo ds teobroma, álcool ie rigado Ce tacarão.

Agentes ds lubrificação tíoicos ou óleos conhecidos a utilização com humidificaacres são petroiatum, cera branca amarela, manteiga ds cacau, ácido oleico, azeite, óleo de oba, parafina, glicsrito ce amido, lanolina, parafina, petroum hidrofílico, óleo mineral, álcool cetílico, ihunostearato de cerilo, lanolina, ácido ssteárico, polietilene glicóis, earatc ds oolioxilo 40, oolisorbatc, colesterol s líoidos de vado peso molecular.

ís ementes e es lubrificantes proporcionam produtos para o tratamento da -pele com as propriedades apropriadas de deslizamento, sensação táctil e de fricção para aumentar a facilidade de utilização e para encorajar o consumidos a utilizar o produto mais líberalmente e mais frequentemente. Certos compostos quaternários permitem que substancias como o petroiatum sejam combinadas com glicerina e em produtos de utilização pessoal sem sensação gordurosa. A combinação patrolatum-glicerina é mente eficaz no alívio da peie seca.

especial-

Aoentes smulsificadotes tíoicas con.i tecidos cara utili™ zação com humidificaceres carooximetii celulose de

ScttJ sódio, oelu 1ose, hidroxiprspil pe sodio, carbumsrc , musgo da irlartda, gelatina, luloss„ hidroxipropi1 metileelulose, octoxinol 9, álcool oleilico, álcool polivinílico.

estearílico, tragacanto, e ooma xantani. Agentes de emulsificação são utilizados para produzir emulsões do tipo ó1eo-sm-agua e aodem ser classificados ent três tipos: monortioleculares, multimo™ laculares e pe partícula sólida. Agentss pe smulsificação ponomolecuiares cunhecidos incluem laurato de ootássio, monooleato sorbitan polioxietileno. Aqentss de emu1sifícacão multimoiscula— res inc 1 ue.o acacia e aelatina. Aoent.es de emulei ficação de maonésio. Os agsntes de emulsificação podem ser classifiçados pu í mi c ame;· ι ts? s™ aniónicos., catiónicos ;·:.· não iónicos.

Agentes de hidratação conhecidos oara utilização com aqsntes de humidificacão cão glicerina, propileno glicol, ácido carboxílico pirrolidona, lactato de sódio, ureia, e certas misturas ce lípides naturais. Outros agentes de hidratação conhecidos incluso certas proteínas, gelatina, ácido hialurónico, vitaminas o alguns ingredientes naturais. Algumas cas proteínas usadas são colaçénio, acido hialurónico, elastina, oroteinas da. placenta e proteínas des tecidos spidermiccs de mamíferos. Em geral os agentes de hidratação actuam uenetrando no stratum corneum e aumentando a quantidade de humidade que é retida em íntima associação com os 1 ípidos ou. oroteinas do stratum corneum.

hs preparapoe* sao :ornadas estere:

por meio de um autoclave com ocessões e temperaturas elevadas oara se atingir um nível suficiente e durante um periodo de tempo suficiente para

matar todos os contaminantes bacterianos ou então são preparadas sm condicSes assépticas.

A preparação fica livre de aqentes pirogénicos pela utilização de água sem agentes oirogénicos que se oocie obter coma produto laboratorial comercializado.

As frases tais como farmacãuticamente aceitável, “cosméticamentE aceitável ou fisioláqicasente aceitável são aobi usadas para significar que o material assim descrito pode ser usado para tratamentos am ou seres humanos ou neutros mamíferos sem causares efeitos adversos, tais como toxicidade, formação de bolhas ou embranquecimento da mucosa ou dos tecidos da pele, e que esses materiais não sao eles próorios agentes humidificadores bioadesivos, na medida es gue essas palavras são aqui usadas» Exemolos de adjuvantes podem ser encontrados no Caoítulo 67 de Reminqton s Pharmaceutical Science, 16th ed., Dsol, et al., eds, hlack Publishing Company, Easton, PA (198Θ), assim ccmo no Capítulo 64 da sua Sétima edição.

•± indicado que os adjuvantes anteriormente mencionados podem estar presentes numa quantidade que é superior à do polímero bioadesivo. Mesmo que tal aconteça, os adjuvantes não proporcionam a humidificação da composição

v.ulsif icação ou lubricidade mas proporc conam sim etc., e tipicamente auxiliam a aplicação das composiçSes. Isto acontece quando um composto tal como a glicerina ou o sorbitol que é um humificador conhecido esta presente viste? esses materiais sere« solúveis na água, não bioadesivos que são tipicamente perdidos com a transpiração, etc. Os óleos lubrificantes e os aqentes de emulsificação proporcionam lubricidade a uma composição para o acto sexual.

pode ser aplicaUma i-omposicão hu.midi vílsii te iqu.i u z i....

da de mcdc· a contactar os eoitelic-s sob a forma de um pó seco, de uma suspensão aquosa ou de uma suspensão não aquosa. Essa aplicação pode apresentar-se sob a forma de um spray do pó ou de uma

,._x suspensão, para gotas, para uma composição tendo um consistência cremosa ou semelhante a gel.

Numa apresentação, o polimero humidif.icador bioadesivo seco é dilatado num meio aaqueso com um valor desejado de pH, sendo aplicado para contactar o tecido desejado sal como o olho. A palavra seco é agui usada em relação a. um polimero humidificador bioadesivo para significar que o políumero não adere quando tocado co« um dedo dentro de um luva de borracha, e que se apresE-nta substancialmente nao dilatado·

Um Pioadesivo pode também ser utilizado com supositórios para administração rectal ou vaginal, casos esses em que o bicadesivc é neles disperso. Uma dispersão aquosa delgada das particulas humidificadoras bioadesivas e também útil como um duche vaginal ou rectal. έ preferida uma consistência semelhante ao gel para um humidificador vaginal, sendo a composição aplicada por meie de um aplicador do tipo embolo de bomba como ê bem conhecido para utilização na aplicação de produtos vaginais.

Numa outra apresentacão ilustrativa, o agente humidificador bioadesivo é infimamente misturado num veículo aquoso farmacêuticamente aceitável como diluente para utilização fio olhe· □ bioadesivo é de preferência fragmentado ou dividida de outra maneira até um tamanho médio de cerca de 2 a cerca de 5 microns na dissensão mais longa para utilização no olho. A composição assim preparada pode então ser instilada como gotas na bolsa précorneal do olho para contactar a superfície conjunctival, e desse modo proporcionar contacto da composição humidificadora com a membrana, mucosa.

¹ * i a 1 Ç- ρ r ss í e i o s _ ρ a r a - sa. 1ι z a r o ~; ^sn t.o

EXEMPLO 1 : P r e p a r a :' a c· do r o 1 ·. mero 2 i π a desi ν o

3s polímeros bioadesivos aqui úteis foram preparados sequindo o processo qeral sintético discutido imediatamente a sequir. Os polímeros bioadesivos específicos formados de acordo com o processo qeral s3o ilustrados no Quadro 1, aqui a sequir.

lima solução contendo 100 mililitros de âgua destilada e SOO qramas de sulfato de maqnésio (MgSD,~7h_G> foi aquecida até refluxo cem agi tação. U^ma mistura de 1 grama de iniciador dissolvido em 100 gramas de unidade de repatição com carboxi funcional monoméricc· e a quantidade de agents de ligação cruzada indicada no Quadro 1 foi adicionada à solução aquosa sob refluxo com agitação continua. A composição de polimerização asssim preparada foi agitada e aquecida até à temperatura indicada no Quadro í para o periodo de polimerização inicial e de oura com péspolime' i zsção.

No finai do tempo de cura, a composição polimerizada foi diluída com 150 mililitros de âgua destilada aquecida até uma temperatura de cerca de 93^CC sendo então esticado através de um crivo g_e aç_O .inoxidável com crivo de malha 40 (U.S. Standard Sieve Series). D bioadesivo esticado que permaneceu no crivo foi lavado uma porção de 1 litro de áqua aquecida até uma temperatura de cerca de SO°C sequindo-se cinco lavagens separadas de 1 litro usando âgua tépida. 0 bioadesivo lavado assim preparado foi então seco num forno de ar forçado a uma temperatura de 90°C durante um período de 4Q horas.

v.\

US bl-Oôd t a 1 ou f raq meπ tado tamanho qossiado d ivos as;-;.m preparados foram então usados coito s passados por um crivo para proporcionar uma partiou1a.

QUAi/jíC 1

Adesivo;

Unidade	Aqen te	I n i c	i- Tempo	T emDer.	Temoo	ώ Fíend
de	d©	sdor	de			men t<
heoo ticao	·. - i. d © d cí o		. 4 ro um.
com	/ u.1 Z ολ
Carboxi
. 1 h tt n C 2. Q η β. 1
.A)	(a > y.2	í 1 )	1	95	o	83
(A)	íb) I.V	( 1 )	•“ter	95	IS	67
(B)	ía) 1.0	í 1 )	30	95	48	CT“T wJ-->
<B)	( Η } 1 „ u?	( 1 )	30	.— £77 ; ·—í	43	87
(C)3	í a) 1 . ?	í 1 )	—	65	24	11
(D)8	! a ) 0.2	(2)	20	95	~γ	10
(A)	íc) 0.2	( 1 )	10	95	4	98
( B )	(c ) 0.2	( 1 )	10	95	20	93
Forênu	uti 1 i ?.ados	100	qramas das	unidades de	repet	ição ci
carboxi tu	ncional que	se s	eguem: (A)	= ácido acrílico;
í A) -- ác	;ido metarrí	1 ico;	(C)	- ácido itacónico;

e (D) = anidrido maleico.

Os números do Quadro indicam o número de gramas da aqente de ligação cruzada particular utilizado. Os agentes de liqaçãa

cruzada particulares foram: (a) = 3,4-dihidraxi-1, o—hexadieno;

íb) = divinil bsnzsna; a íc> = 2 , õ-dimm ti 1 -1 ,5-hexad icno..

Foi utilizada um grama dos iniciadores oue ss seguem:

(1? = peróxido de benzoilo; e Í2> - azudisisafautironitri. lo«

Tempo em minutos cia. polimerização inicial»

Temperatura em graus C da. polimerização inicial e do processo cura, pós-polimerizacão.

Tempo do processo de cura sm horas da pós-pol imerizacão.

F:&í’,tíi,T.er;to oo bioadesiva seco baseaao uartida e no oioadesivo recuperado.

pesos ;s materiais

Utilizou-se aspersão de azoto durante a polimerizacão enquanto se dssarejava ãgua destilada p;· eparada por ebulição da água destilada durante um período de 10 minutos.

Embora a optimização das condições de polimerizacão não se reflita nos dados do Quadro 1, pode constatar-se a partir desses dados que os oicadesivos aqui úteis são preparados fácilmente em quantidades úteis. Verificou-se que o primeiro bioadesivo indicado no Quadro 1 tem uma bioadesão e outras propriedades físicas e químicas que são substancialmente idênticas ás dos bioadesivos comercializados vendidos sob a denominação policarbofil por ft.H. Robins to. de Richinond, Virgínia, assim co^mo às dos vendidos sob a denomiçação EX55 por 3.F. Goddrich Chemical Co. de Clevei and, Ohio»

EXEMPLO riorbs; i ts, um polímero um oolímero carboxi am partículas, insolúvel tem quantidades esoecifiqents de ligação cruzada, oadesivo útil oor definiduas porções de tecido de zele menos cerca de esoecificatías no Exemplo

Tal comc foi indicado ants humidificador bioadesivo deste invento é . u í í ·—l u π a ι 0 e c .·. q a ç a o z r u z a c- a , τ i or □ s o , na água, mas tíilatável pela áqua que cun cadas ca funcionalidade carboxilo s ds a rara além desta definição química, um bi çào dsvs apresentar uma adesão entre aástrico de coelho recentemente extraído 50 dines/cm*^- quando medida em condições 2 Ca Patente dos E.U.A. Ho. 4.615.697.

Exewplos de resultados usando a técnica de medição anteriormente referida são ilustrados para quatro bioadesivos úteis nc· Uuad.ro 2 aqui a sequir indicado» Us bioadesivos foram preparados tal como foi descrito no Exemplo 1 com a excepção de se utilizar O,3 por cento em peso de aqente de liqação cruzada. Após a preparação, os bipadesivos foram passados por crivo sendo utilizadas para estas medições partículas secas passando por um íU.S, andara bieve se t?ries)

QUADRO 2

Medicões da__Sicadgsãc

-dímero'

Fase c-ara

Cj úc U β Γ 8 r~ '::lOos**

Forca para

Seoarar

Número de

Medições '-ç #>

S5'õ+;io

S64±56

876±57

306+45

1061±68 1072+68 1066+71

380±56 ·_'

7.

P o 1 .ϊ. ϊγι e r o 1 3,4-dihidroxi-l * i qso 5o cr ll z ada poliacrilico co - ácido pol i.-.et

- ácido ρο 11 ac rí 1 i c o oom liqaçáo cruzada com ,õ—nexadieno; polímero 2 = ácido pc1iacrí1ico com com 2,5-dimeti1-1,5-hexadieno; polímero 3 = ácido ::: 1 icação cruzada com divic.i 1 benzeno; e polímero 4 acrílico com ligação cruzada com divini1benzeno.

Js pesos miligramas ± erro padrã d a média ;3.Ε.M.) .As forcas são referidas er dines/cm^ ± S.E.M.

Usando a técnica de medição anteriormente referida, p-HEMA comercial içado por Aldrich Chemical Co. de MiIwaukee, wisconsin, requereu uma força de 29 dines/cm^ para separar os tecidos, enquanto que a resina de permuta catiánica AiOER1_ITE^R 200 de Rohm and Haas Cc·. de Philadelf ia, Pennsvlvania, requereu quase nenhuma força para separar os tecidas.

4®

~. aEHPLQ ύ χ u ΰ. oad esiao comu u.iTící ί-’-ίΊΣ3ϋ do ta, ior □□ uH

A forca medida cara separar um polímero bioadesivc que 5 ο ρ r o duto d a rsaccáp da cc i l m e r i z a ç a o de acido ac r x i iu o l cm ®, -a· por cento em peso de 3,4~dihidroxi—1,5—hexadieno que tinha uma densidade de· 1 ,56 g/cc e indicada na Figura 2. Tal como se verifica a oartir da Fiqura, a adesão máxima foi observada com um valor de pH de cerca de 5 a cerca de 6. Este valor máximo foi o dofcrc? da força adesiva requerida cara a separação com valores de pH de 3,46, 1,42 ou 2,9. Como também se pode verificar, a adesão proporcionada cor esse polímero dioadesivo foi substancialmente reduzida com um valor de pH de 7. Essa redução foi. estatisticamente significativa num teste-t de Student, p inferior a ®,®1. As forças tioadesivas foram medidas tal como foi discutido previamen te η ο Ξ ;·, em o lo 2 .

EXEMPLO 4:

TCtod;

dum cd ificacão da V a gin a__S eç a composição humidif icadora contende policarbofil B.F„ Goodrich EX55) com um tamanho para passar

Uma seco (2® g, através de um crivo de malha 40® (U.S. Standard Sieve series) e longas médias são interiores a 2® microns, cuj as

CArtíUAUl.

imensdes maií

R r-.-,

734

Goodrich' iin dispersante qlicerido de óleo de palma hidrooenado Cl® a, MYVEROL 18-04K (Eastman)], óleo minerai pesado (U.S.P. pesado; 5® ml, Purepac), glicerina U.S.P. ( 1®® ml, Fureoac), metil paraben (1,® g) e água. oesionizada, destilada, até 1.®®® g, foi preparada misturando com agitação sob a forma de uma. emulsão. G valor do pH foi ajustado para. pH 2,4 com uma solução de citrato de sõdio em HCl.

Cerca de 4 g da composição atrás referida são colocados num aplizador do tipo bomba de êmbolo,. □ aplicador e seu conteúdo são inti-oduzidos na vagina de uma mulher pós-menopausica sofrendo de vagina seca s de vaginite, e carrega—se no embole de modo a expelir a composição para a cavidade vaginal dessa mulher para desse modo entrar e® contacto com a mucosa. vaginal A composição assim aplicada humidifica a mucosa e proporciona também lubrificação c-ara o acto sexual.

EXEMPLO 5; Estudo Comaarativa da Viscosidade

Foram preparadas três composiçoes humidificadoras vaginais aquosas substancialmente idênticas à composição do Exemplo 4, inas em que as quantidades de policarbofiI como polímero humidificador cicadesivc variaram e em que o CARBOPOL^ 934 como aqents que aumenta a consistência foi mantido constante, sendo usada, mais ou menos áqua para completar a. comoosição.

As três composições continham 1 por conto em peso de CARBOPOL ^R 934., A, composição 1 continha 1 por cento em peso ds polioaf— bofil. A composição 2, tal como a rio exemplo 4, continha 2 por cento em peso ds policarbofi1, enquanto que a composição 3 continha 3 oor cento sm peso de golicarbofi1. A comoosição 1 foi considerada demasiadamsfite delgada para utilização embora tivesse uma consistência cremosa. A comoosição 3 era demasiadamente espessa para ser aplicada. A composição 2 tinha uma viscosidade aorooriada para ser administrada com um aparelho do tioo èinbolct de bomba a proporcionava uma boa sensação quando friccionada na oe 1 s.

EXEMPLO 6:

jt'S da qsidade

Uma csmoosiçâo humidificadora do prasants inventa ã viscosa, tendo de oreferência uma consistência do tiao ael que é um pouca aai» aspassa au mais viscasa do pue a mayunnacsa. Essa comoosiçSc soresenta características de fluxo não-Newtonianas que podem sar descritas como tixotrópicas; isto ê, o fluxo é caractaricado por 1) um limite de resistência, 2) comoottamento oseudopiastico, 3) uma rsducão aa viscosidade com cisaihamsnta contínuo, visível ao longo de um oeríodo de tempo finito, e 4) uma viscosidade ε/au limite da rasisLínasncca para recons· t e nc i a a. o r' e o o u s a r .

Devida aa caracter r.ào-Newtofiiano de uma determinada comoosição humidificadora, as medições da viscosidade sSo feitas rum viscametra aue ê especia 1 mente criado para esses fluidos. Os valores da viscosidade são assim referidos a uma determinada temperatura a com uma determinada taxa de cisalhamsnta, usando um 'viscosimetro especial .

viscíisetra utilizado para as medições da viscosidade aoi.ii discutidas é um Haake RGTCVISCG Modelo RV-12 comercializado, fornecida par Haake, Inc., 244 Saddle Brook Road, Saddle Brook, NJ 07662. P máquina utilizava uma taca SV e um rotor SVII para dstarainacSo da viscosidade centipoises (cps de ccsainamento de 1-8 rotações nor minuto (rpm) e a unia temperatura de 25 praus C.

Foram feitos: seqaradamente por pessoas diferentes dois preparadas tal como foi exemplos de composiçoes humidificadoras discutido no Exemplo 4. hs viscosidades de ambas as composições foram medidas separadamente com taxas de cisaihamento de 1,2, 4 e 8 rpm, sendo então comparadas.

Os resultados 3 em que a viscosidade,

-dítcl U ::--:í 1 Πάί»8. 1 to η 7' e fechados oara indicar desta comoaração são ilustrados na i-iaura o n, em cos Xlu e reçistada -·ζ:ΐ: relação à am rpm. 3âo utilizadas círculos abertos pontos de partida oara oualouer uma das composições..

EXEMPLO

Hum ici i vaqioai

Um estudo duplarnente cego sobre a humidificaoão vaginal foi realizado sob a orientação de médicos qualifiçados usando um : omposmétodo de humidificação 'an to xemplo 4) um oroduto de lubrificação vaginal comercializado que é descrita cel:

seu -atncants como uma geleia so. ue se esoalha fácilmente e que uidas no estudo um total mulheres oa agua, nao gerduroé irritativa. Foram psri- s pósmenepausicas. Um total de oito d iversas.

indivíduos retirou-se do estudo oor azoes

Fez-se oara. cada um dos elementos do grupo antes do início do estudo, urna história médica e um a:···ame físico completos. Foi realizado um exame vaginal fazendo-se um esfreqaço PAP para exame ritológico vaginal» Fez-se uma astermir.ação do índice de secura vaginal, incluindo uma medição do valor do pH,

Uma dose fixada de 2,3 gramas de qualquer uma das composições foi inserida todas as noites na vagina de uma componente do grupo durante cinco dias consecutivos. Não se administrou cosposicãa nos dias 6 a 8.

Qs índices de secura vaginal, os valores do pH vaginal e os esfreqaçcs PAP foram determinados nos dias 5 a 8. As componentes do grupo usaram a outra composição nos dias 9 a 13 e os ciadas anteriores foram registados de novo nos dias 13 a 16,. Pediu—se tamfcjêm âs componentes do grupo para fazerem um diário

duran te	o p e r £ o d u d e	estudo» para. manterem os seus hábitos
s e x u a A. s	usuais durante	o tempo do estudo, e foram instruídas
quanto ί	ι utilização de	medicações vaq inais, incluindo duohes,
d u r a n t e	q estudo.
	A maior parte	das componentes <57,5 por cento) já tinha
usaae or	•éviamen te 1 uciri	ficantes vaginais, com a maioria (71,4 oor
cento) r	•afãrindo dor vaginal como a razão para essa utilização. A

secura vaginal foi referida como uma constante om 37,6 por cento

das compcrifeíit	as co grupo, ep	isódlca	em 31,8 por cento.	a tinha
começado por	s->r eoisódira r	endo act	us. 1 men te c on s can te	em 30,ó
por cento.	Os resultadas	foram d	ete reinadas usando	métodos
pe;tst í =. i· ; r ..
Os	resu1tados deste	estuda	podem ser resumidos	como se

seoue:

•Wsí (1) Houve uma diminuição estatisticamente significativa (ao nível 0,01? do pH vaginal quando se utilizou uma comoosição deste invento, mas não se verificou diminuição do valor do pH quando se utilizou a oeleia comercializada. 0 valor do oH vaginal manteve—se com um valor de cerca de o ou inferior durante aproximadamente 48 horas aoós a ultima administração da comoosição.

(2) □ efeito humidificador da composição gel deste invento tem tendencia para durar mais tempo do que o produzido pelo produto comercializada ίp< 0,001). Uma humidificação superior a 12 horas foi referida para mais comuunentes do grupo gue usaram α gel deste invento, enquanto gue uma duração de menos de 3 horas foi referida mais freguentemente com a geleia comercializada.

(3) Quarteio se perguntou, á.s comDonertt.es do grupe que composição tinham preferido, 61,5 par cento favoreciam a composição deste invento, enquanto que 25,6 por cento favoreciam a geleia c o me r c i a i i z. afla.

(4) Verificcu-se humidificação vulvar total ou parcial na maior parte das mulheres que recebeu a comcosição gel deste invento. Mais componentes do estude referiram maior derrame do produto com a geleia lubrificante comercializada do que com a composição deste invento. Nenhuma das componentes referiu excessiva humidificação vulvar com o gel deste invento, enquanto que 40 por cento referiu demasiada humidificação vulvar quando utilizaram a geleia lubrificadora comercializada.

(5) Dez mulheres referiram que a sua situação era pior guando usavam geleia lubrificadora em comparação com uma mulher que usou o gel deste invento. Cinco mulheres referiram que a sua situação tinha piorado com ambas as composiçoes. Não foi referido qualquer resíduo pelas mulheres que utilizaram a geleia lubrificante comercializada em comparação com 7,8 por cento gue referiram resíduo ao utilizarem o gel deste invento.

(6) A altura da mucosa foi considerada maior com a utilização do gel deste invento em comparação com a geleia comercializada. A diferença entre a utilização das duas composiçoes não foi estatisticamente significativa embora existisse uma diferença estatisticamente significativa entre a utilização da composição gel e o valor de controlo antes do tratamento.

(7) Os níveis de humidade tiveram valores mais elevados estatisticamente siqnificativos usando a composição gel deste invento em comparação tanto com o valor de controlo como com o valor obtido usando qeieia lubrif icati te comercializada.

□ índice de Secura Vaginal avaliou cinco dando cada uat um rapiâto numérico is 1-5,, sendo 5 Assim, ouantc mais baixe c registo, tanto maior será lubrificação vaqinal.

sarâmetros, o melhor, i falta de

Os· cincc· parâmetros s foram os sequintes:

seu registo (entre parenteses) »·: Λ :cei ente

Elasticidade Vaginal Íotí 1 ) nen huma, ( 2) τ raca.

Tipo & Co··isistêreia

Cl) nenhuma, (2’ escassa delaada amarela.

camada supei· -'icial branca delgada, (4) camada moderada branca delgada, ( 3 ) η or ma 1 C br a r»a f 1 α cosa ] ;

3. Valor do pH (1) A,1 ou superior,

4,7-5,0, (5) 4,6 ou inferior;

. M u c c s a V ag ina1

Cl) petéauias notadas antas do contacto, C2> 10 hemorragias oca; contacto elevado, (3) hemorragias com rasoaaem, (4) mucosa delgada-não friável, (5) mucosa normal não friável; e

5. Humidade vaginal

Cl) nenhuma, mucosa inflamada, (2) nenhuma, mucosa não nflamada, C3’ mínima, (4) moderada, normal

LXEMPLO 9 í Método de Humidificação da rela_seça

Uma comocsicão áe policarbofi1 seco (5 q, B.F. Goodrich 1X52) com oartículas cara passarem através de um crivo de malha

49H ,U.b'. Standard ianes) c cuja dimaosâo cais ionqa oedxa é inferior a cerca de 2© mícrorts, partículas de micro-si 1 icatei (3,75 g de Syloid 244 FF, Davison Chemical Division, h„ R. Grace & Co., Saltimore, Maryland), óleo mineral ligeiro (5© ml), etanol 95 (25© cl) c água íq.. b. para água desionizada destilada 1.©©© mi) é orecarada cor mistura c<:

:ompcsicào assim preparada espa1hada superfície da pele seca numa, quantidade de cerca.

un—.

ím de ceie a ser humidificada, e deixada aderir sobre a 0,5-1 q por h compt siçâo oolimérica adere ã. suoer fície contactada contacto com a superfície da pele seca.

etsm áaua em

EXEMPLO 9: Método de Humidificacão da rale beca é preparada uma composição misturando com agitação policarbofil seco (5,0© g; B.r. Goodrich EX55) tendo um tamanho médio de oarticula de cerca de 2 a cerca de 5 microns e CARSuPOL 934P (2,5© q), Syloid 244 FP (3,75 g) com Siso cinerai ligeiro (5©,Θ0 ml), 95a de etanol (2o©,oo ml), ureia (1©©,©© meti 1paraben (1 g), propi1paraben (©,5 g) sendo diluída até !©©© ml com água desionizada, destilada. A composição resultante tem uma ‘ t Ll Λ tà ίΣ r‘tÁf?735â <o3CÍat«

Esta composição é utilizada tal como foi descrito anteriormente no Exempl, para o tratamento da pele seca. A R presença do óleo mineral de do CARBQPOL 934 na composição melhora a sua textura e quando aplicada à peie.

lOfíífl cA

..omposi^ão ff:ais lubrifiLadura (XEMPLO ido de i fít .1. Cl .1. T 1 c

PiPiid.il

Uma comocsição preparada a partir de poiicarofil seco <3 g ) cio Exemplo 3, metil paraben '0,2 g). propilparaben (0,03 g) e áqua (100 ml) é misturada e agitada , sendo o seu pH ajustado para 2,4 com uma solução de citrato de sódio em HCl. A composição assim preparada tem uma consistência semelhante a qel.

Cerca de 4 g da composição anteriormente referida são colocados num aolicadcr do tipo ê«bolo de bomba. 0 aolicador e o seu cur-teudo são introduzidos na vagina de uma mulher pcsmenopausica apresentando vagina seca e vaqinite, e o êmbolo de bomba é pressionado de modo a expelir a composição para o interior da cavidade vaginal dessa mulher para desse modo contactar com o ep.itélio vaginal. A composição assim aplicada humidifica a mucosa e orooorciona também lubrificação para o actp sexual.

EXEMPLO 11: Método oara Humidificar a Boca seca

Uma composição preparada partir de policarbofil R

q), do Exemplo cs, sorbitol CÍMElíóORB Ρ1Θ0Τ (10 q, Roquette

-R, aromatizari te de

Corporation!], aspai tamo (0,06 g, NUTRASWEET* limão-baunilha (1,0 g), neti1paraben (0,20 g), propi1paraben (0,03 g) e áaua 8100 ml, é preparada por mistura e agitação, sendo o seu pH ajustado para 2,3 com citrato de sódio-HCl em HCl.

A comoosiçao é administrada oo interior da boca para humidificar o seu tecido sz-oo ou dessecada. Uma composição semelhante oode ser administrada sob várias formas de aplicação, tal como um çorav aquoso, um gel, um comorimido oara chupar, um pó seco, hóstia, pastilha, rsbuçaso s emulsão. As fcrnsas de aolicação adicionais sSo oreoaradas oor meio cie técnicas bem conhecidas necessitando apenas conter o polímero humidificador bioadesivo de entre os ingredientes anteriormente indicados.

Independeutemente da forma sob a qual a composição é usada, o polímero bioadesivo contacta o tecido memcranoso bocal e mantcm áqua no interior da mucosa orai..

EXEMPLO 12 Método aara Humidificar o Olho Seco

Policarbofi1 (B.F. Goodrich ΞΧ55) c seco, esmaqado e oasado por um crivo para proporcionar oart.icu.las gue passem através de um crivo de malha 4CC (U.S. Standard Sieve Series), e cuja dimensão mais longa média seja de cerca de 2~õ microns. Uma composição destas partículas Pe policarbofi1 (3,0 g) e água (100 ml) é oreoarada por mistura com agitação, e ajustada até um pH de cerca de 5,5. Adiciona-se um elactralito com posterior agitação a fim de orooorcionar um 1íguirio espessado. Esse líguido é aoliçada ao epitilio oftálmico numa quantidade de cerca de 0,025-0.05 ml com um conta gotas oftálmico. 0 contacto resultante com a. mucosa oftalmica é mantido até o indivídua tratado requerer outro tratamento o que é evidenciado por prurido no olho.

que se seque pretende ser ilustrativo do presente invento mas não limitativo. Numerosas variações e mod i. f icaçoes podem ser realizadas sem afastamento do verdadeiro espírito e âmbito dos novos conceitos rio invento.

τ Τ Μ*Γ' ^Τ

Claims (23)

15. - Método cara humidificação de células epiteliais de mamíferos, caracterizado por comorsander contacto das células sciteliais de mamíferos a serem humidifiçadas com uma quantidade humidificadora eficaz de uma composição aquosa que compreende áqua e uma quantidade humidificadora de um polímero humidificador bioadesivo tendo uma força adesiva de pelo menos cerca de 380 dines cor centímetro quadrado, compreendendo o referido polímero humidificador dioadesivo um polímero oom grupos funcionais caróc-xi, de liqação cruzada, diiatável pela áqua mas insolúvel na âgua e mantendo o referido contacto durante um per iodo de tempo suficiente para humidificar as referidas células epiteliais cur. tac taoas.

2à. ~ Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido polímero humidificador bioadesivo conter uma série de unidades de repetição de entre as quais pelo menos SO por cento contem pelo menos um grupo funcional carboxilo.

3ê. - Método de acordo co^m a reivindicação 2, caracterizado por o referido polímero bioadesivo conter cerca de 0,01 a cerca de 6 por cento de agente de liqação cruzada,

4ã. ~ Método de acorda com a reivindicação 3, caracterizado por o referido agente de liqação cruzada se encontrar supstancialmente livre de ρα1ialqueni1-poliéter.

5â. - Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida composição aquosa contem ainda uma quantidade escessan te-atnaciadora de um aqente que faz aumentar a c on s .l s t a n o i a.

òâ. ~ Mátodo para a humidificação de células epiteliais de mamíferos compreendendo p contacto entre as células epiteliais dos mamíferas a serem humidificadas com uma quantidade humidificadora eficaz de uma composição aquosa que compreende áqua, uma quantidade humidificadora de polímero humidificador bioadesivo tendo uma força adesiva de pelo menos 330 dines por centímetro quadrado e uma quantidade espessante-smaciadora de um aqente que faz aumentar a consistência, compreendendo o referide polímero numidificador bioadesivo um polímero de função carboxi, de ligação cruzada, em partículas, dilatável na água, mas insolúvel ra água que contém (a) uma série de unidades de repetição de entre as quais pele menos 30 por cento contêm pelo menos uma funcionalidade carboxilo, e (b) cerca de 0,01 a cerca de

6 par cento de acjei«ts de ligação cruzada e de aqente de ligação cruzada, fespactivamenta, sendo o referido agente que aumenta a consistência um polímero não iónico ou aniónico dispersível na áqua; e mantendo o referido contacto durante um período de tempo suficiente para humidificar as referidas células epiteliais de mamí feros.

7â. - Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por as referidas partículas poliméricas bioadesivas serem formadas com um tamanho tal que passem através de um crivo de malha 400, il.3. Standard Sieve Series, quando; secas.

85. - Método de acorda com a reivindicação 7, caracterizado por pelo menos cerca de ?0 por cento das unidades de repetição conterem pelo menos um grupo funcional carboxilo.

105. - Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por □ referido aqente gue aumenta a consistência ser um polímero aniónico tendo uma série de grupos carboxilo.

llé, - Método de acorde cont a reivindicação 7, caracterizado per o refaride aqefíts aue aumenta a consistência estar oresente numa ouantidade de cerca de O,, 22 a cerca de 10 oor cento em peso da referida eomposição.

12â. - Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por as referidas partículas do polímero bioadesivo serem disaersas num diluente fisiolóçicamente tolerável antes do referido contacto.

13ê, - Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por os epitélios contactados serem seleccionsdos de entre o qruoo consistindo em pele, mucosa vaqinal, mucosa bocal, mucosa nasal, mucosa anal e mucosa conjuntiva.

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14â. - Método para humidificar as células epiteliais da vagina.cafcateizado por compreender o contacto das células epiteliais da. vagina com uma quantidade humidif icadora eficaz de uma composição aquosa que compreende âgua, um polímero humidificador pioadesivo tendo uma força adesiva de pele menos cerca de 38Θ dines por centímetro quadrado e um agente que aumenta a consistência, compreendendo o referido polímero humidificador bioadesivo um polimero com grupos funcionais carboxi, de ligação cruzada, em partículas, dilatável peia áqua mas insolúvel na áqua a cerca. de 0,25 a cerca de 5 por cento em peso da referida composição, tendo as referidas particulas de polímero um tamanho tal que passem através de um crivo de malha 4C0, U.S. Standard Sieve Series e contendo ía) uma série de unidades de repetição das quais pelo menos cerca de 90 por conto contêm pelo menos uma funcionalidade carboxilo, e (b) cerca de O,05 a cerca de 6,0 por cento de agente de ligação cruzada, sendo as referidas percentagens baseadas nos pesos das unidades de repetição não polimerizadas e do agente de ligação cruzada, respectivamente, sendo o referido agente gue aumenta a consistência um polímero aniónico dispersível na áqua tendo uma serie de grupos carboxilo que está presente numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 5 por cento em peso da referida composição? e mantendo o referido contacto durante um período de tempo suficiente para humidificar as referidas células epiteliais contactadas.

15ã. - Método de acorda com a reivindicação 14, carac- terizado por a referida composição ter uma consistência do tipo gel . íóà, - Método de acordo com a reivindicação 15, carac- terizado por as células epiteliais da vagira serem con tactadas com csrc a de 1 a cerca de 5 gramas da referida composi ção que cuntem c erca de 0,25 a c erca de 3 por cento em peso do referido

polímero bioadesivo.

17â. - Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido aqente que aumenta a consistência ser ácida poliacrilico com ligação cruzada com a pol ia 1 i 1-sacarose· contendo uma média de pelo menos três qrupos alilo por molécula.

13ê. - Método para produzir urna composição humidificadora, caracterizada cior compreender a mistura de áqua e de uma quantidade humidificadcra de um polímero humidificador bioadesivo tendo uma força adesiva de pelo menos cerca de 330 diries por centímetro quadrado juntamente com adjuvantes conhecidos para utilização em composiçoes humidificadoras, compreendendo o referido polímero humidificador bioadesivo um polímero com grupos funcionais carboxi, de liuação cruzada, em oarticulas, dilatável pela áqua mas insolúvel na água.

19ê. ^— NétOdO de άι.ΟΓίΙΟ ã. reiVi.níiidiaÇãu 13? LàrãC' terizado oor o referido polímero humidificador oioadesivo conter uma serie de unidades de repetição das quais pelo monos 80 por cento contém peio menos um qrupo funcional carboxilo.

20ã. - Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado oor o referido polímero bioadesivo conter cerca de €>„01 a cerca de 6 por conto de agente de ligação cruzada.

21ã. - Método de acordo co?> a reivindicação 19, caracterizado por o referido agente de ligação cruzada se apresentar substancialnente livre de polialquenil-poliéter.

22ê. - Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser seguindo pela esterilização da mistura.

23â. - Método de acordo oom a reivindicação 18, caracterizado por ser seguido pelo teste relativo à não existência de agentes pí;· oqénicos.

24â. - Método de acordo co^m a reivindicação 18, terizado por incluir a adição de um ou mais conservantes.

carac25 â. terizado por inc

Método de acordo cc-^m a reivindicação 18, uir a adição de um ou. mais lubrificantes carac2óâ. - Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender a adição de um agente que aumenta a consistência e de um lubrificante.

Método de acorda com a reivindicação 26, caracterizado oor se apresentar livre de substâncias irritativas

28ã. - Método de crenaraçSo de uma comoosição humidifi~ cadora da vagina, caracterizado por compreender a mistura de uma auantidade humidificadora de um polímerc humidificador bioadesivo tendo uma farça adesiva de pelo menos cerca de 38® dines por centímetro quadrado e uma quantidade esDessante-amaciadora de um agente espsssante-amaciadar, compreendendo o referido polímero hu.midif icador bioadesivo um polímero com grupos funcionais carboxi, de ligação cruzada, dilatável pela ãgua mas insolúvel na

água que contem (1) uma série de ur cidades de reoe tição í de entre «í»¹ as quais peio menos 30 por' cento contêm pelo menos um grupo funcional carboxilo, e (b? cerca de 0,01 a cerca de ά oor cen to

de agente de ligação cruzada, respecti^- vamente, sendo o referida agente oue aumenta a consistência um aniónico disperaível na água., polímero não iónico ou 29â. - Método de acordo com a reivindicação 28, carac- terizado por as referidas partículas de polímero bioadesivo

serem, quando secas, formadas com um tamanho que ciasse através de um crivo de malha 433, 'J.S. Standard Sievs Series.

339. - Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por as referidas partículas de polímero bioadesivo terem uma dimensão mais lonca média de cerca de 2 a cerca de 5 microns.

31é. - Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado oor oelo menos 90 oor cento das referidas ur;idades de repetição conterem pelo menos um grupo funcional carboxilo.

32é. - Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o referido agente que aumenta a consistência estar presente em cerca de 0,25 a. cerca de 10 por cento ?m oeso da referida composição.

33â. - Método de tratamento do “olho seco de um mamífero, caracterizado cor compreende o contacto das células epiteliais do olho de mamífero a serem humidificadas com uma quantidade humidifícadora eficaz de uma. composição aquosa que compreende água e uma quantidade humidifícadora de um polimero humidificador bioadesivo tendo uma força adesiva de pelo menos cerca de 380 dines por centímetro quadrado, compreendendo o referido polimero humidificador bioadesivo um polímero co^m grupos funcionais carboxi, de ligação cruzada, em partículas, dilatável pela áqua mas insolúvel na áqua e mantendo o referido contacto durante um período de tempo suficiente para humidificar as referidas células epiteliais contactadas.

34ã. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado cor o tecido epiteiial ser constituido por células epiteliais vaginais.

35ê. - Método de acordo cc-^m a reivindicação 1, caracterizado por o tecido epiteiial ser constituido por células epiteliais bocais.

Lisboa, 29 de Outubro de 1990