JP2510052B2 - 組織与湿組成物及び方法 - Google Patents

組織与湿組成物及び方法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は上皮細胞を与湿（moisturizing）するための
組成物及び方法、詳しくは水、特定生体付着性物質（bi
oadhesive）及び、好ましくはコンシステンシー増強剤
を含む与湿のための方法及び組成物に関する。本発明は
また与湿組成物の製法に関する。
背景技術 若干の環境及び病理学的状態が哺乳動物身体の膜組織
の乾燥又は脱水を生ずる。これらの状態は乾燥口腔（口
内乾燥症）、乾燥眼（sicca状態）及び乾燥膣、乾燥鼻
又は乾燥直腸の粘膜並びに（又は）乾燥皮膚を生じ、そ
れはそのような状態もつ個体にとって不快であり、また
（又は）いらただしい。
乾燥組織を与湿する方法の１つは、油性物質を主成分
として組織の一層の脱水を防ぐための試みに疾患組織に
適用されるクリーム、ローション、ゲル又は軟膏の形態
で使用する。それらは処理された組織上に水不透過性の
疎水性バリヤーを置くことにより作用する。ワセリン、
鉱油、ラノリン及びミリスチン酸イソプロピルはそのよ
うに使用される疎水性物質の例である。これらの調製物
は長時間にわたり限られた有用性である。さらに、それ
らはグリース様の粘着性感触を皮膚に与え、衣類を汚
す。
与湿のための他の方法は水を引きつけることができる
親水性分子を用いる。親水性小分子例えばグリセリン及
びクリセリン／水混合物、尿素、並びにプロピレングリ
コールは皮膚の与湿に有用であるといわれる既知湿潤剤
である。
水の存在下に皮膚及び（又は）粘膜に粘着する若干の
合成親水性物質が独力で、あるいは１つ又はそれ以上の
活性又は処理剤と組合せて種々の病理学的状態に使用さ
れたが、しかしそれらは上皮細胞例えば皮膚又は粘膜の
細胞の乾燥に対する与湿剤として使用されなかった。こ
れらの親水性物質はしばしば当該技術においてヒドロゲ
ルとして示される。
一定の親水性のカルボキシ官能ポリマー、すなわちカ
ルボン酸基を含むものが処理剤に対する担体としての使
用に対して知られている。米国特許第4,615,697号は処
理剤とともに使用される本発明に使用される好ましいポ
リマーポリカルボフィルを開示している。米国特許第3,
074,852号のヒドロゲルポリマー担体は米国特許第2,79
3,053号のポリマーであるといわれる。代表的な架橋ポ
リマーはカルボポル（CARBOPOL）（登録商標）934であ
るといわれる。米国特許第3,074,852号中の殊に関心の
あるポリマーは酸形態であるといわれ、米国特許第2,90
9,462号中により詳しく記載されている。その特に記載
されたポリマーはまたBF・グッドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー（B.F.Goodrich Chemical Company）によりカ
ルボポル（登録商標）934として販売される物質である
と報告されている。
米国特許第4,226,848号は口腔又は鼻腔の粘膜に薬学
的組成物を付着させる組成物を開示している。それに開
示された代表的なアクリル酸ポリマーは、水中で高粘度
ゲル様分散系を形成するといわれるBF.グッドリッチ・
ケミカルから商標カルボポル（登録商標）934で入手で
きる軽架橋アクリル酸−アリルスクロースコポリマーで
ある。
米国特許第4,548,990号は架橋ポリマー部分が水不溶
性モノオレフィンモノマー又は混合物50〜99％を含むモ
ノマーから製造される制御放出薬物供給組成物を開示し
ている。該ポリマーはエタノール中又は水中で2:1〜22:
1の膨潤比で膨潤するといわれる。
治療又は化粧使用に殊に有用なポリカルボン酸コポリ
マーがBF・グッドリッチ・カンパニーの欧州特許出願第
88112198.2、公表第0301532号中に記載され、米国特許
第4,615,697号の好ましいポリマーであり、おそらくカ
ルボポル976を包含する。該フラフ状、粉末状アクリル
酸ポリマーは非水性、非有機溶媒重合媒質例えば二酸化
炭素中で製造される。該ポリマーは約0.1〜約６重量パ
ーセント架橋をもつ。該コポリマーは実質的に水水溶
性、しかし水膨潤性である。蒸留水中の0.2重量％分散
系は少くとも1000回転毎秒（「cps」）の粘質物粘度を
もつといわれる。
親水性の、カルボキシ官能、水溶性ポリマーが化粧品
配合物中に使用された。米国特許第4,863,725号はグリ
セリンとメタクリルの水溶性コポリマー、すなわちポリ
グリセロールメタクリレートを開示している。ドイツ出
願公開公報第24 19 046号はカルボキシル及びアルデヒ
ド基を含む線状の、架橋したポリマーを化粧組成物とし
て記載している。日本特許公表61-72706号は架橋したポ
リアクリル酸モノ−又はジ−ヒドロキシプロピルアクリ
レートポリマーに関する。PCT出願No.PCT/US89/00451、
国際公表No.WO 89/0694（1989年８月10日公表）は眼用
組成物中に用いる規定されたpH、粘度及びオスモル濃度
のポリカルボン酸眼用調製物に関する。
前記技術の開示はいずれも、水膨潤性しかし水不溶性
の架橋した生体付着性ポリカルボン酸ポリマー例えばポ
リカルボフィル又は類似ポリマーを、殊に酸性pHで、乾
燥上皮細胞例えば皮膚及び粘膜の細胞のための組成物中
の与湿剤として後記のように使用できることを教示又は
示唆していない。しかし、PCT/US89/00451は水中のカル
ボポル976を含む乾燥眼／涙置換配合物に関する。
発明の概要 本発明は上皮細胞を与湿する組成物及び方法を包含す
る。この方法によれば、上皮細胞を、水、与湿量の、水
膨潤性しかし水不溶性の架橋生体付着性ポリカルボン酸
ポリマー及び、好ましくは粘稠化−平滑化量のコンシス
テンシー増強剤を含む水性与湿組成物有効与湿量に接触
させる。生態付着性ポリマーは水膨潤性しかし水不溶性
の、粒状又は繊維状の、架橋したカルボキシ官能ポリマ
ーである。該ポリマーは哺乳動物例えばヒトの上皮細胞
の接触に使用される。
生体付着性ポリマーは、好ましくは（ａ）生体付着性
与湿ポリマーを形成する多割合の反復単位が、反復単位
の少なくとも80％、好ましくは少なくとも90％が少なく
とも１つのカルボキシル基を有するものであり、（ｂ）
未重合出発物質；すなわち反復単位及び架橋剤、の重
量を基にして、約0.01〜約６％、好ましくは約0.01〜約
２％、より好ましくは約0.05〜約1.5％、最も好ましく
は約0.05〜約1.0％の、実質的にポリアルケニルポリエ
ーテルを含まない架橋剤を含む。コンシステンシー増強
剤は水分散生で、好ましくは水溶性の、非イオン又はア
ニオン性のポリマーである。
生体付着性ポリマーは水溶性、しかし水膨潤性であ
る。水不溶性（１％未満が水中に溶解する）であるポリ
マーは、水中で重量の100倍をかなり越えて吸収できる
水溶性ポリマーとは対照的に、一般に水中でその重量の
約40〜約100倍を吸収できる。
好ましい実施において、乾燥生体付着性ポリマーは40
0メッシュふるい（米国標準ふるい列）通過に分粒され
る。生体付着性粒子を生理学的に許容される希釈剤、殊
に水を含む液体中に分散させることもまた好ましい。溶
液はまた、上皮に対する適用のために液体中の使用に知
られた他の成分を含むことができる。
本発明は若干の利点及び利益を与える。
本発明の利点の１つはその組成物が、それを接触させ
る粘膜に対して著しく刺激しないことである。
本発明の他の利点は生体付着性与湿ポリマーが、表面
組織の酸性pH値の維持に役立つ明らかな酸性pH及び比較
的高い緩衝容量をもつことである。
本組成物の与湿効果は、生体付着性ポリマーの不溶性
のために比較的長く、例えば２〜３日持続できる。
本発明のなお他の利点はその組成物を比較的容易に製
造できることである。
本発明のなお他の利益及び利点は以下の詳細な説明、
実施例及び請求の範囲から当業者に明らかになろう。
図面の簡単な説明 この開示の一部を形成する図面中、 図１は生体付着性物質の付着力の測定に用いた変形市
販表面張力計の略側面図を示し； 図２は0.3重量％の3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキサ
ジエンと共重合したアクリル酸の、1.56グラム／立方セ
ンチメートル（g/cc）の密度をもつ生体付着性ポリマー
反応生成物を分離するための力（ダイン×10-2／cm
2（ニュートン×10-1／m2）対pH値を示すグラフであ
り； 図３は実施例４に記載したように製造した別々に作っ
た２つの与湿組成物に対する、便宜上１〜10×104とし
て示される粘度η、cpsで10,000〜100,000、対せん断速
度ｎ、rpm、のグラフである。結果は実施例６に記載し
たようにハーケ（Haake）ロトビスコ（ROTOVISCO）モデ
ルRV-12粘度計を用いて得られ、１組成物に対するデー
タは閉円で示され、他の組成物に対するデータは開円で
示される。
発明の詳細な説明 本発明は上皮細胞例えば口（頬腔）、眼、膣などの粘
膜領域を、ホスト哺乳動物に与湿組成物を適用すること
により与湿する組成物及び方法に関する。組成物自体は
生体付着性物質の与湿有効量及び好ましくは、水溶性又
は水分散性の高分子コンシステンシー増強剤を含む水性
組成物である。それらは米国特許第4,615,697号及びPCT
/US89/00451の発明とは、それらが比較的不活性な液体
例えば水以外の処理剤を欠くか又は主に乾燥組織状態で
用いるためである点で区別される。
本発明の生体付着性物質は、好ましくは水不溶性、し
かし水膨潤性である。用いた水不溶性という語は生体付
着性物質（水溶性不純物のない）が約２〜約３重量％よ
り大きくない濃度で約pH3〜５におけるその酸形態でか
なりの粘度を示さないことを意味する。水膨潤性という
語は、調製物が水溶性でないけれども、かなりの量の
水、典型的にはその重量の約60〜約100倍の水を吸収す
ることを意味する。
与湿組成物は哺乳動物の上皮細胞すなわち皮膚及び粘
液膜（粘膜）、例えば馬又はヒトの上皮細胞に使用する
ように計画され、それに組成物が生体付着性物質を膨潤
するに足る量の水の存在下に付着する。そのように上皮
に付着した組成物は接触した身体領域を比較的長時間与
湿する。上記時間は開示生体付着性物質を含まない類似
組成物に対する与湿の時間より長い。実際に、上皮の与
湿のために生体付着性与湿剤は10〜約20時間；すなわち
ムチン又は組織に対する代謝回転時間ないし約２〜３日
の時間適所に活性に保たれることができる。
本発明において有用な組成物はそれが置かれる動物に
対し実質的に非毒性である。
本発明の方法は実質量の水を長時間ホスト哺乳動物の
上皮領域に接触して保持するヒドロゲル組成物を用い
る。この組成物はさらに高分子電解質として機能し、接
触した粘膜からのイオン流出を制限する。会合した水に
よるそのようなイオン流出は水を組織の外へ移動させる
ことができる。さらに、与湿生体付着性物質は水性媒質
により膨潤されるとそれ自体高分子電解質であり、ドナ
ン平衡効果を生じ、接触した組織中へのイオン流入の促
進を生ずる。この組成物は架橋ポリマーの実質的な生体
付着性及び粘膜付着性性質の結果、上皮組織に長時間接
触して保持される。
本発明の与湿の方法は、若干の「乾燥」組織例えば乾
燥眼、乾燥皮膚、乾燥膣、乾燥鼻内腔、乾燥直腸内腔及
び乾燥口腔の与湿に有効である。
この与湿の方法によれば、前記のように水、与湿有効
量の与湿剤及び好ましくは、粘稠化−平滑化量の水分散
性高分子コンシステンシー増強剤を含む組成物が提供さ
れる。
接触は生体付着性物質を膨潤し、生体付着性物質含有
組成物を接触した領域に付着させるに足る水の存在下に
行なわれる。その接触は、接触した上皮細胞及び望むな
らば隣接組織を与湿するに足る時間維持される。
本発明の方法は局所pH値を低下する。例えば患者が本
発明の組成物又は生体付着性物質を含まない他の市販膣
与湿剤の毎日処理を受ける５日の処理期間にわたって２
製品を受けた女性間に約0.5pH単位又はそれ以上の膣のp
H値の差が認められた。本発明の製品を用いた女性に認
められた膣のpH値は約4.8であり、約5.6の不処理値から
低下したpH値は、処理が終った後約48時間維持された。
膣感染を生ずる普通の酵母、真菌及び他の微生物は５
以下のpH値で十分増殖しない。その結果、前記与湿法は
また膣の酵母及び真菌感染を抑制する方法を与える。
後記組成物はいずれもこの方法により適用できる。
本発明の組成物は上皮細胞と組成物との間に所望の接
触を与える若干の方法により適用できる。例えば、組成
物は組成物を与湿する領域上でこすることにより適用す
ることができる。組成物はスプレー、手、鉗子、坐剤、
プランジャー、灌注法又は他の適当な器具により適用す
ることができる。結膜上皮を接触させる場合に後記水性
組成物を眼の前角膜ポケット中へ滴注することができ
る。頬側、鼻、肛門及び（又は）膣の上皮を接触させる
場合に組成物をスプレー、手、鉗子、坐剤、灌注法又は
他の適当な器具により適用することができる。
組成物は接触（処理）した領域の与湿に十分な時間適
所に（接触を維持して）残され、それによりその化粧機
能を哺乳動物に与える。多くの場合に、適用された組成
物は身体から自然な身体機能により、例えば機械的に生
ずる分散又はエロージョンにより、あるいは水性体液例
えば膣分泌物又は洗浄により除去される。生体付着性与
湿ポリマー含有組成物はまた、眼球上の眼瞼又は頬側中
の舌の作用によるような接触の部位における機械的作用
により失われる。粘膜に対し、生体付着性与湿ポリマー
は膜を覆うムチン又は膜自体に付着する。ムチンは約10
〜約20時間、通常約17時間毎に置換され（代謝回転）、
付着した生体付着性与湿ポリマーはムチンとともに失わ
れることができる。
本発明の与湿組成物の主成分は生体付着性ポリマーで
ある。
活性与湿剤は生体付着性ポリマー、水、及び好ましく
は水分散性コンシステンシー増強剤を含む。アジュバン
ト又は希釈剤並びに与湿組成物中の使用に知られた他の
成分が存在することができる。
この生体付着性ポリマーは後記のように生体付着性を
示す水膨潤性、しかし水不溶性の、粒状又は繊維状の、
架橋したカルボキシ官能ポリマーを含む。ポリマーは、
好ましくは（ａ）生体付着性与湿ポリマーを形成する多
割合の反復単位が、反復単位の少なくとも80％が少なく
とも１つのカルボキシル基を有するものであり、（ｂ）
0.01〜約６％、好ましくは約0.01〜約２％、より好まし
くは約0.05〜約1.5％の、好ましくはポリアルケニルポ
リエーテルを実質的に含まない架橋剤（百分率は未重合
反復単位及び架橋剤それぞれの重量を基にする）を含
む。好ましくは、反復単位の少くとも約90％が少くとも
１つのカルボキシル基を、なおより好ましくはそれらの
反復単位の少くとも95％が少くとも１つのカルボキシル
基を含む。また最も好ましい実施において、生体付着性
物質は約0.05〜約２重量％の重合した架橋剤を含む。
生体付着性物質は生体又は新たに殺した生体表面例え
ば粘膜又は皮膚組織に付着する物質として広く規定でき
る。有用な生体付着性与湿ポリマーを規定するために用
いた「生体付着」は付着性物質により付着された新切除
ウサギ胃組織の２層の分離に要する力を測定する米国特
許第4,615,697号の実施例２中の後記操作により検定さ
れる。
米国特許第4,615,697号の操作を用いると、生体付着
性は、ウサギ胃組織の２つの付着された新切除片の分離
に実施例２の操作に従い少くとも約５ニュートン／m2約
50ダイン／cm2の力を必要とする物質と規定することが
できる。より好ましくはその力は少くとも約38ニュート
ン／m2約380ダイン／cm2である。ポリカルボフィルに対
して観察された平均力は約107.3ニュートン／m2約1073
ダイン／cm2である。新切除ウサギ組織の分離に要する
力の上限は現在知られていないが、しかし少くとも約20
0ニュートン／m2約2000ダイン／cm2であると思われる。
上記のように、水不溶性ポリマー中に所望量の水膨潤
性を達成するために好ましい生体付着性物質の反復単位
の好ましくは少くとも約80％が少くとも１つのカルボキ
シル基を含む。これらの反復単位を与えるモノマーはモ
ノエチレン性不飽和を含み、アクリル酸、メタクリル
酸、フマル酸、マレイン酸、無水マレイン酸（重合中又
はその後にその酸形態に加水分解されることができ
る）、イタコン酸、クロトン酸などが含まれる。これら
の酸はそれぞれ、単独で、あるいは他のそのような酸と
あるいは１つ又はそれ以上の薬学的又は化粧品に許容さ
れるそれらの酸の塩と組合せて使用できる。アクリル酸
は生体付着性ポリマーのカルボキシル基含有反復単位を
与えるのに殊に好ましいモノマーである。
本発明において有用な好ましい生体付着性ポリマーは
当該技術において知られるように架橋剤により架橋され
る。架橋剤は好ましくはポリアルケニルポリエーテルを
含まず、殊にカルボポル（登録商標）934中の存在が報
告されたように平均少くとも３アリル基毎分子を含むポ
リアリルスクロース又はポリアリルペンタエリトリトー
ルのようなポリアルケニルポリエーテルを含まない。有
用な架橋剤の例はジビニルベンゼン、N,N−ジアリルア
クリルアミド、3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキサジエ
ン、2,5−ジメチル−1,5−ヘキサジエンなどである。
生体付着性物質の架橋の量はかなり重要である。約0.
05重量％未満の適当な架橋剤が存在するとき、生体付着
性物質は水溶性又は水分散性になり、それにより本発明
に対し重要であるその所望の水不溶性、水膨潤性特性を
失なう傾向がある。ポリマーに依存し、約１又は２％よ
り多い架橋剤がジビニルベンあるいはジヒドロキシ又は
ジメチル置換ヘキサジエン架橋剤として存在すると、生
体付着性物質の水膨潤性がかなり低下し始める。好まし
くは架橋剤は約0.05〜約１又は２％存在する。しかし、
好ましい範囲はとりわけポリマーの性質、架橋剤の性質
及び架橋の程度で変化する。架橋剤量はそれらの先行体
（predecessor）、生体付着性物質が重合される反応混
合物中の未重合モノマー、の百分率を表わす。
従って有用な生体付着性ポリマーは、部分的に少くと
も80重量％のモノエチレン性不飽和カルボキシ官能モノ
マーと約0.01〜約2.0重量％の、ポリアルケニルポリエ
ーテルを含まない架橋剤との共重合の反応生成物と規定
することができる。モノマーの100重量％を構成するた
めに存在できる残りのモノマーは次に記載される。
上記２つの成分に加えて、生体付着性ポリマーはまた
重合したモノエチレン性不飽和反復単位例えば１つ又は
それ以上の上記酸の（C1〜C6）アルキルエステル例えば
アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ブチル及びクロトン
酸メチル;2〜３個の炭素原子をもつオキシアルキレン基
を毎分子平均１〜約４個もつ上記酸のヒドロキシアルキ
レン官能エステル例えばメタクリル酸ヒドロキシエチ
ル、アクリル酸ヒドロキシプロピル及び５テトラエチレ
ングリコールモノアクリレート；メタクリルアミド、ア
クリルアミド及びそれらの（C1〜C4）モノ−及びジ−ア
ルキル誘導体例えばＮ−メチルアクリルアミド、Ｎ−ブ
チルメタクリルアミド及びN,N−ジメチルアクリルミ
ド；スチレン；並びに当該技術において上記カルボキシ
ル官能価含有モノマー及び架橋剤と共重合性であるとし
て知られるような類似のものを含むことができる。生体
付着性ポリマーは、最も好ましくはモノエチレン性不飽
和カルボキシ官能モノマー及び架橋剤のみから製造され
る。
有用な生体付着性与湿ポリマーは文献に記載された普
通の重合法により製造できる。有用な生体付着性物質の
代表的な製造は後に与えられ、また、米国特許第2,810,
716号及び第3,202,577号中に見いだすことができる。
本発明のポリマーはまた1989年２月１日に0 301 532
A2として公表された欧州特許出願第88112198.2中に記載
されたように製造できる。その開示によれば、アクリル
酸及び架橋剤は溶媒としての二酸化炭素中で適当な遊離
基開始剤の存在下に約45〜約65℃の温度で、混合物臨界
点より高い圧力で、例えば45℃で約87.9kg/cm2（約1250
ポンド毎平方インチ）で反応させると微小フラフ状ポリ
マーが得られる。
有用な生体付着性物質は粒状又は繊維状で、水中で膨
潤性で、しかし水中に不溶性である。水中で膨潤性、し
かし不溶性であるとして示される本発明の生体付着性ポ
リマーの性質は、ポリマーが水を、典型的には水中でそ
の重量の約１〜約100倍吸収できるが、しかし十分不溶
性で水中0.2重量％の濃度でpH6.5で測定可能な粘度を与
えることを意味する。
本発明の生体付着性ポリマーは水中で膨潤性であり、
すなわちポリマー粒子が水を収着（吸着又は吸収）し、
それにより水の存在下に寸法が大きくなる。膨潤に使用
される水は、典型的には本発明の水性組成物により与え
られるものであり、又はそれが一部、処理された動物の
身体により、例えば皮膚による水分蒸散又は分泌によ
り、分泌における粘膜蒸散例えば唾液又は膣粘膜分泌物
により、あるいは眼中の涙の分泌により与えられるもの
であることができる。しかし、後者の体分泌物が正常に
存在しないか又は組成物に必要を生ずる比較的少量で存
在することが注意される。
生体付着性物質粒子の大きさは本発明の組成物に影響
を有する。生体付着性物質粒子が組成物を過度の困難な
く適用できないほど大きくてはならないことが明らかで
ある。同様に、次に記載するものより大きく分粒された
粒子は眼、頬側又は膣使用に適用されると、ときどき痛
み及び刺激を生ずることができる。さらに、下記のよう
に分粒径された粒子が、大きさすなわち最長寸法の大き
い粒子に比べて改善された機能を与湿剤組成物に与える
ように思われる。
典型的には、有用な生体付着性ポリマーは最大で、40
0メッシュ（米国標準ふるい列）；すなわち38ミクロン
目、をもつふるいスクリーン通過に分粒される。好まし
くは生体付着性ポリマー粒子は一層小さく、最長寸法が
約20ミクロンであるように分粒される。最も好ましくは
粒子は最長寸法で約２〜約５ミクロンの数平均大きさを
もつ。所望の大きさの粒子は、例えば摩砕、粉砕又は他
の方法で大粒子を微粉砕することにより、並びに直接重
合により得ることができる。
相対的に小さい寸法をもつ粒子は単位重量当りに大き
い表面積をもち、より速やかに膨潤し、相対的に大きい
寸法をもつ粒子より良好に付着すると思われ、従って、
比較的小さい寸法が粒子に対して好ましい、前記及び実
施例２に記載される生体付着力測定は便宜上30メッシュ
ふるいスクリーンを通過し、40メッシュふるいスクリー
ン上に保持される大きさ（米国標準ふるい列）、すなわ
ち30/40メッシュ大きさ、の生体付着性物質を用いて行
なわれる。
生体付着力は生体付着性物質の分子量の関数であると
認められなかった。従って生体付着性物質は、後記付着
試験におけるその付着力が少くとも５ニュートン／m
2（約50ダイン／cm2）、好ましくは約38ニュートン／m2
（約380ダイン／cm2）である限り実質的に任意の分子量
であることができる。
前記のように、生体付着性物質は水性媒質中の重合に
より製造できる。好ましい実施において、その水性媒質
はアルカリ土類金属塩例えば硫酸マグネシウムの飽和溶
液である。アルカリ土類金属塩は少くとも２つの機能に
役立つ。第１に、それは重合媒質の密度を増大し、重合
した生体付着性物質が水性媒質の表面に浮かび、容易に
それから取出すことができる。第２に、殊に硫酸マグネ
シウムの使用は、水性媒質中の生体付着性物質の膨潤を
低下し、重合及び回収を容易にする。
そのように製造された生体付着性物質は、典型的には
ポリマーの数回の水洗浄後に約0.5〜約１％のアルカリ
土類金属イオンを含む。従ってこれらのポリマーはアル
カリ土類金属水酸化物がカルシウム又はマグネシウムポ
リカルボフィル中のようにカルボキシル基の中和に使用
されるものとは異なる。
市販される殊に好ましい生体付着性物質はバージニア
州リッチモンドのAH・ロビンズ（A.H.Robins Co）によ
り名称ポリカルボフィルで、及びオハイオ州クリーブラ
ンドのBF.グッドリッチ・ケミカル社（またこれに論議
されるカルボポル（登録商標）934の製造業者）により
カルボポル（登録商標）「EX55」〔またカルボポル（登
録商標）976として知られる〕で販売される物質であ
る。米国薬局方（U.S.P.）1980年版、United States Ph
armacopeial Canvention,Inc.,Rockville,Maryland,638
頁に、ポリカルボフィルが4.0％未満の強熱残留物をも
ち、吸収力（Absorbing power）下の試験Ｂでそのもの
と重量の約60倍を吸収するジビニルグリコールで架橋さ
れたポリアクリル酸であることを示している。U.S.P.の
1985年版には単に18〜22％カルシウムを含み、1980年版
中に記載された物質とは異なるカルシウムポリカルボフ
ィルが挙げられている。
上記BF・グッドリッチ社からの「EX55」と称される物
質は約1.4の比重をもち、その重量の約60〜約100倍の水
を収着（吸収又は吸着）する。その収着値は天然ムチン
の収着容量に類似する。対照的に、カルボポル（登録商
標）934はその重量の数百倍の水を収着すると報告され
ている。有用な生体付着性物質はまたムチンに類似する
電荷密度をもつポリアニオン性ポリマーである。
本発明の有用な生体付着性ポリマーがその密度に関し
て試験され、それは典型的には約1.30〜1.70グラム／立
方センチメートル（g/cc）、又は約1.30〜1.70の比重で
ある。架橋百分率は表１中に示されるような例示合成ポ
リマーの生ずる密度に小さな影響をもつと認められた。
また米国特許第4,615,697号の11欄中の表中に示され
る。
生体付着性与湿剤は本発明の組成物を適用させる所望
の時間の間与湿を与えるに足る量で本発明の組成物中に
存在し、そのような量が「有効与湿量」として示され
る。よく知られるように、試剤の有効量は、使用される
個々の試剤、処理される状態及び試剤を含む組成物が身
体から排除される速度で変化し、またそれが使用される
動物で変化する。従って、与湿剤の有効量は各試剤に対
して規定できない。
従って、有効与湿量は本発明の組成物中で、処理され
た哺乳動物の身体に所望の時間の間必要な与湿を与える
に足る量の与湿剤を与える量である。従って、有効量は
また与湿量と規定することができる。
本発明の方法に使用される与湿組成物は組成物100ml
当り約0.25〜約５グラム（ｇ）の生体付着性物質（約0.
25〜約15重量％）を与えるように計画される。より好ま
しくは生体付着性ポリマーは組成物100ml当り約２〜約
５グラム（約２〜約５重量％）存在する。
与湿水は組成物により又は接触した上皮により、ある
いはその両方で与えられることができる。従って、生体
付着性与湿剤は適用の前に水性媒質中に分散させ、予め
膨潤させることができ、あるいは乾燥及び水を含まず適
用することができ、又は生体付着性与湿剤粒子を部分水
和するに足る水を含むビヒクル中に分散して適用するこ
とができる。
水及び前記生体付着性ポリマーに加えて、本発明の組
成物は好ましくは粘稠化−平滑化量の、水溶性又は水分
散性ポリマーであるコンシステンシー増強剤を含む。
これに有用なコンシステンシー増強剤は少量でも水性
組成物の粘度を根本的に変えることができる十分な水溶
性又は水分散性をもつ。そのような物質は生体付着性を
示すことができるが、しかしそれらの水性媒質中の溶解
性又は分散性のために、それらは比較的速やかに組成物
から失われる傾向があり、それにより前記生体付着性ポ
リマーにより与えられる比較的長期間の与湿を与えな
い。
表現を容易にするため、コンシステンシー増強剤は一
般に水分散性であると示される。
コンシステンシー増強剤が分散されるか又は真に溶解
されるかどうかに関係なく、脱イオン又は蒸留水中に約
10％まで存在するそのような試剤の組成物は20℃で肉眼
には単相を形成し、製造されると20℃で維持されたとき
24時間分離を示さない。コンシステンシー調整剤が酸で
ある場合に、コンシステンシー調整剤の分散又は溶解に
使用される陽イオン例えばナトリウム、カリウム及びア
ンモニウムイオンもまた組成物中に存在することができ
る。
代表的なコンシステンシー増強剤にはアニオン性（カ
ルボキシル基含有）及び非イオン性ポリマー例えば多数
のカルボキシル基をもつもの及び多数の（C2〜C3）ヒド
ロキシアルキル基をもつものが含まれる。特定の好まし
いコンシステンシー増強ポリマー物質にはカルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシエチルデンプン誘導体、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ガム例えばトラガカント、ヒドロキシエチルアク
リレート又はメタクリレート、ポリアクリルアミド及
び、殊に好ましい前記カルボポル（登録商標）934のよ
うな軽架橋ポリアクリル酸ポリマーが含まれる。カルボ
ポル（登録商標）934は毎分子当り平均少くとも３個の
アリル基を含むポリアリルスクロース（ポリアルケニル
スクロース）で架橋されたアクリル酸のポリマーと報ぜ
られている。従って、好ましいコンシステンシー増強剤
ポリマーは誘導体化ポリサッカリド及びポリアクリル
酸；すなわち、アミド及びヒドロキシエチルエステルで
あると思われる。他のコンシステンシー増強ポリマー物
質にはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及
びポリエチレンオキシドが含まれる。
コンシステンシー増強剤は記載した組成物中でその名
が示すように、すなわち組成物のコンシステンシーを増
強するように機能する。その増強は２領域：粘度及びテ
キスチャー、においてである。
既に述べたように、有用なコンシステンシー増強剤は
水分散性であり、比較的少量の上記物質が水性組成物の
粘度を非常に高くするか又は粘稠化することができる。
生体付着性物質が水性組成物に対し比較的不十分に制御
された粘度構築効果を与えるので、生体付着性与湿高分
子物質のみを含む組成物は特定目的に対し、例えば膣製
品において薄く柔らかくすぎるか又は硬すぎることがで
きる。
後記の量及び条件下に混合すると、生体付着性与湿ポ
リマー及びコンシステンシー増強ポリマーを組合せて適
当に粘稠化された水性与湿組成物が得られる。
有用な生体付着性与湿ポリマーとコンシステンシー増
強ポリマー物質との混合の殊に意外な効果は、生ずる粘
稠化組成物のテキスチャーが、生体付着性与湿ポリマー
を単独に用いるよりも滑らかになされることである。従
って、生体付着性与湿ポリマーのみを含む水性組成物が
硬く、ほとんど砂のような感触を示すことができ、それ
故膣製品において殊に性交中不快であることができる。
一方、コンシステンシー増強ポリマー物質の存在は水
性組成物を予想外に平滑化するのでそれは実質的に硬さ
又は砂状感触を示さない。そのテキスチャーの平滑化は
また組成物に高い滑らかさを与える。
コンシステンシー増強ポリマー物質の単量の使用が必
要な粘稠化及び平滑化の両方を与える。従って、使用さ
れるその物質の量は粘稠化−平滑化量と記載される。コ
ンシステンシー増強剤は単一ポリマー又は前記のものの
ようなポリマーの混合物であることができる。
コンシステンシー増強ポリマー物質は粘稠化−平滑化
量で存在し、それは、水性組成物中に存在できる他の成
分とともに、好ましくは実施例６に記載するように測定
して25℃で約4,000〜約40,000ccの製品の粘度をもつゲ
ル様コンシステンシーを与える。以下により詳細に記載
するように、組成物の粘性は若干の変数の関数であり、
そのそれぞれを所望の粘度を変えるか又は維持するため
に変えることができる。
典型的な組成物は約0.25〜約10重量％のコンシステン
シー増強剤ポリマーを含むことができる。より特定的に
は約0.5〜約５重量％の量が使用される。
多量のコンシステンシー増強剤は一般に少量の生体付
着性ポリマーとともに使用され、逆もまた同様である。
例えば2.2〜2.5のpH値で0.25重量％のポリカルボフィル
を生体付着性物質として含む組成物は膣中の機械的配置
に適する粘度を達成するために約８〜10重量％のカルボ
ポル（登録商標）934を必要とする。
与湿水は組成物によるか又は接触する上皮細胞により
あるいは両方で与えられることができるが、しかし典型
的には水は組成物により与えられる。従って、生体付着
性与湿剤及び好ましくはこのコンシステンシー増強剤は
適用の前に水性媒質中に混合し、予め膨潤させることが
でき、又は生体付着性与湿剤粒子及びコンシステンシー
増強剤を部分的に水和するに足る水を含む水性ビヒクル
中に混合して適用することができる。
有用な水性組成物はやっと注ぐことができる（barely
pourable）液体ないしゲルの室温コンシステンシーを
もつことができ、後者が好ましく、コンシステンシーは
水、生体付着性与湿ポリマー、コンシステンシー増強ポ
リマー物質（存在するとき）の相対量、オスモティシテ
ィー（Osmoticity）及び形成された組成物のpH値の関数
である。一定量の水中の比較的少量のポリマーは、両濃
度で一定に保たれる。pH値で多量のポリマーより相対的
に薄い組成物を生ずる。
有用な生体付着性与湿ポリマーのpKaは約３〜４であ
る。その結果、組成物が約５〜６又はそれ以上のpH値で
ある場合に、実質的にすべての酸プロトンが中和され、
ポリマー含有組成物はその濃度に対する最も濃厚なコン
システンシーを示す。一方、ポリマーのpKa値より低いp
H値例えば２で、組成物は一定濃度に対し相対的に薄
い。
カルボン酸含有コンシステンシー増強剤例えば殊に好
ましいカルボポル（登録商標）934に対するpKa値は生体
付着性ポリマーのpKa値に類似する。その結果、約５又
はそれ以上のpH値における組成物の使用は一定濃度のコ
ンシステンシー増強剤及び一定に保持されるすべての他
の成分に対し最も濃厚な組成物を与え、一方、約２のpH
値の使用は最も薄い組成物を与える。非イオン性コンシ
ステンシー増強剤はその粘度及び組成物の粘度をpH値の
範囲にわたりアニオン性物質より少く変化する。
さらに、組成物のオスモティシティもまた組成物の粘
度に役割を演ずることができる。典型的には高い溶質濃
度は、生体付着性ポリマー、コンシステンシー増強ポリ
マー（存在するとき）、水の量及びpH値が一定に保たれ
るときに組成物の粘度を低下する。従って、５以上のpH
値をもつ前記組成物の粘度を、組成物のオスモティシテ
ィーを高めることにより丸まるゲルのそれから流し込め
る液体に低下させることができる。
等張製品は約280〜約320mOsMのオスモティシティーを
もち、そのようなオスモティシティーは有用である。与
湿組成物のオスモティシティーは約450〜約500mOsM程度
に高いことができる。
薬学的に許容される電解質及び非電解質（まとめて溶
質として示す）が有用な組成物のオスモティシティー及
び粘度の調整に使用される。代表的な薬学的に許容され
る電解質には塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナ
トリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム及び硫酸カ
リウム、並びに重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムが
含まれる。代表的な薬学的に許容される非電解質にはグ
リセリン、糖例えばグルコース及びスクロース、ソルビ
トール並びに尿素が含まれる。従って、オスモル濃度の
調整又はオスモル濃度によく知られた溶質が有用であ
る。
一定組成物のオスモティシティーは蒸気相浸透計を用
いて得られる測定値である。
従って、前記濃度の高端又はその近くで生体付着性与
湿ポリマーをカルボキシ基含有コンシステンシー増強ポ
リマー物質とともに又はそれなく、約５又はそれ以上の
pH値で含む組成物はよりゲル様の性質を示す。しかしそ
のような組成物は、殊にオスモティシティーを約450mOs
M近くに高めるに足る電解質又は他の溶質が存在する場
合に点眼器からしずくの形態で押出すことができる。逆
に前記濃度の低端又はその近くで、約３以下のpHの組成
物は典型的には、多量の生体付着性ポリマーが存在しな
ければやっと注ぐことができる液体として挙動する。
特定実施例において、膣与湿用組成物は25℃で約4,00
0〜約40,000cpsの粘度を示すことができ、一方、頬側与
湿用組成物は25℃で約１〜約4,000cpsの粘度を示すこと
ができる。濃厚な組成物は典型的には非ニュートン流特
性を示す。従ってそのような溶液の粘度は特にそのよう
な組成物のために設計された粘度計で測定される。こゝ
に記載される粘度測定に使用された粘度計は市販ハーケ
・ロトビスコ・モデルRV-12であり、ハーケ（Haake In
c.,244 Saddle Brook Road,Saddle Brook,New Jersey 0
7662）から入手できる。該機械は１〜８回転毎分（rp
m）のせん断速度で、25℃の温度で粘度をセンチポアズ
（cps）で測定するためにSVカップ及びSV11ロータを用
いた。
これらの極端なコンシステンシーを考慮して当業者は
所望のコンシステンシーをもつ与湿組成物を容易に配合
することができる。与湿組成物のpH値は、組成物を上皮
組織に接触させると組成物が適用される領域の局所pH値
の結果変化できることもまた理解されよう。
与湿組成物は適用表面上に実質的に連続する水和した
生体付着性粒子の層を形成するに足る量で上皮に適用さ
れる。典型的にはその層は数粒子厚さである。乾燥生体
付着性与湿物質に関して、生体付着性与湿物質は接触し
た上皮細胞毎平方センチメートル（cm2）当り約１〜約5
0ミリグラム（mg）の量に適用される。上皮に対する適
用は与湿を与えるために必要な量以上であることがで
き、それが好ましい。
適用される量はまた適用の位置の関数である。例え
ば、眼に対する適用は異質物質が眼中にあるときに生ず
ることができる可能な不快のために比較的少量の全与湿
組成物を必要とする。逆に、皮膚及び膣上皮に対する適
用は与湿を与えるために必要な量以上であることができ
る。
例えば、与湿ポリマー約0.025〜約1.0mg/cm2（ポリマ
ー約１〜約３重量％を含む組成物約25〜約50ミクロリッ
トル）が眼与湿組成物に使用され、一方、与湿ポリマー
約10〜約50mg/cm2が皮膚の与湿に使用される。
頬側、鼻、直腸及び膣の上皮に対する適用には、適用
される生体付着性与湿ポリマーの量を適用されるポリマ
ーの全量に関して示すことが一層便利である。従って、
頬側上皮に対し、生体付着性与湿ポリマー約0.25〜約５
重量％を含む組成物が適用される。殊に膣上皮に対する
組成物の量は生体付着性ポリマー約0.25〜約３重量％を
含む組成物約１〜約５グラムである。この後者の量は与
湿に必要な量以上であるが、しかし過剰は性交の間の潤
滑を与えるのに有用である。従って概括的に、液体組成
物は約0.25〜約５重量％の生体付着性ポリマー又は与湿
剤を含む。
生体付着性ポリマー与湿物質及びコンシステンシー増
強剤に加えて、本発明に有用な組成物はまた、与湿製品
の貯蔵期間及び顧客受入を与えるのを援助するアジュバ
ントとして示される１種又はそれ以上の薬学的又は化粧
品に許容される添加剤を含むことができる。代表的なア
ジュバントには保存剤、収れん薬、皮膚トナー、皮膚コ
ンディショニング剤、皮膚感触増強剤、皮膚軟化薬、潤
滑油、乳化剤、湿潤剤、着色剤、臭付与剤（付臭剤）が
含まれる。
与湿剤との使用に知られた典型的な保存剤にはアルコ
ール、アスコルビルパルミチン酸、安息香酸、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、
クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベ
ン、エチルバニリン、グリセリン、メチルパラベン、モ
ノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルア
ル、硝酸フェニル水銀、プロピルパラベン、サッサフラ
ス油、安息香酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキ
シル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン
酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピルが含ま
れる。明らかに、前記保存剤のいずれもある程度鋭敏な
組織に刺激性であり、刺激の少ない保存剤が選ばれるで
あろう。
与湿剤との使用に知られた典型的な収れん薬は（１）
アルミニウム、亜鉛、マンガン、鉄及びビスマスの塩、
（２）これらの金属を含む一定の他の塩（例えば過マン
ガン酸塩）、及び（３）タンニン又は関連ポリフェノー
ル化合物である。
与湿剤との使用に知られた典型的な皮膚軟化薬は表面
層中への皮膚軟化薬の浸透により皮膚を軟化し、一層柔
軟にするために使用される無刺激性、脂肪性又は油性の
物質である。使用に知られる典型的な皮膚軟化薬にはひ
まし油、硫酸化ひまし油、カカオ脂、ヤシ油、コールド
クリーム、とうもろこし油、綿実油、バラ水軟膏（また
コールドクリームとして知られる）、白ろうと白色ワセ
リンの組合せ、ラウリル硫酸ナトリウムとプロピレング
リコールとアテアリルアルコールとの組合せ、ごま油、
テオブロマ油、ミリスチルアルコール、並びに鮫肝油が
含まれる。
与湿剤との使用に知られた典型的な潤滑性物質又は油
はワセリン、白ろう又は黄ろう、カカオ脂、オレイン
酸、オリブ油、ホホバ油、パラフィン、グリセリンデン
プン、親水性ワセリン、鉱油、セチルアルコール、グリ
セリンモノステアレート、ラノリン、ステアリン酸、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシル40ステアレート、
ポリソルベート、コレステロール及び高分子量脂質であ
る。
皮膚軟化薬及び潤滑剤は、使用の容易さを増大し、顧
客に製品の一層気前よく一層頻繁な使用を刺激する適当
な滑り、触感感触及びすり込み性質をもつ製品を与え
る。一定の第四級化合物はワセリン様物質をグリセリン
と、及びグリース様感触のない身体保護製品中に組合せ
ることを可能にする。ワセリン−グリセリン組合せは乾
燥皮膚の軽減に殊に有効である。
与湿剤との使用に知られた典型的な乳化剤はアルギン
酸ナトリウム、カルボメル、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カラゲナン、ゼラチン、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、オクトキシノール９、
オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビド
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル類、
ステアリルアルコール、トラガカント、及びキサンタン
ガムである。乳化剤は水中油エマルションを製造するた
めに使用され、３型：単分子、多分子及び固体粒子、に
分類できる。既知単分子乳化剤にはラウリン酸カリウ
ム、ポリオキシエチレンスルビタンモノオレアートが含
まれる。多分子乳化剤にはアカシア及びゼラチンが含ま
れる。固体粒子乳化剤にはベントナイト、グラファイト
及び水酸化マグネシウムが含まれる。乳化剤はまた化学
的にアニオン性、カチオン性及び非イオン性に分類でき
る。
与湿剤との使用に知られた典型的な湿潤剤はグリセリ
ン、プロピレングリコール、ピロリドンカルボン酸、乳
酸ナトリウム、尿素及び一定の天然脂質混合物である。
他の既知湿潤剤には一定のタンパク質、ゼラチン、ヒア
ルロン酸、ビタミン類及び若干の天然成分が含まれる。
使用される若干のタンパク質はコラーゲンであり、ヒア
ルロン酸、エラスチン、胎盤のタンパク質及び哺乳動物
の上皮組織からのタンパク質もまた使用される。一般に
湿潤剤は角質層中へ浸透し、角質層脂質又はタンパク質
と密結合に保たれる水分の量を増すことにより作用す
る。
調製物はすべて細菌汚染を殺す十分なレベルに高い温
度及び圧力で十分な時間高圧滅菌により無菌にされるか
又はそれらが無菌状態下に製造される。
調製物は商業研究所から入手できる発熱物質を含まな
い水の使用により発熱物質を含まなくされる。
「薬学的に許容される」、「化粧品に許容される」又
は「生理学的に許容される」のような語はそのように記
載された物質が、ヒト又は他の哺乳動物中又は上皮に、
悪い効果例えば毒性、粘膜又は皮膚組織の水疱生成又は
白化を生ずることなく処理に使用できること、及びそれ
らの物質がそれ自体生体付着性与湿物質でないこと（そ
の語は使用されるので）を意味するためにこゝに使用さ
れる。代表的なアジュバントは「レミントンズ・ファル
マシューティカル・サイエンス（Remington's Pharmaco
utical Science）」、16版、オゾル（Osol）ほか編、マ
ック・バブリシング・カンパニー（Mack Publishing Co
mpany,Easton,PA）（1980）の67章中、並びにその17版
の84章中に見いだすことができる。
上記アジュバントは生体付着性ポリマーより多い量で
存在できることが認められる。そのような事情であるこ
とができても、アジュバントは組成物の与湿を与えない
で、むしろ乳化又は平滑性などを与え、また典型的には
組成物の適用を援助する。これは既知湿潤剤であるグリ
セリン又はソルビトールのような化合物が存在する場合
であり、それはそのような物質が典型的に発刊などで失
われる水溶性の非生体付着性物質であるからである。潤
滑油及び乳化剤は性交用組成物に平滑性を与える。
有用な与湿組成物は乾燥粉末、水性懸濁液又は非水性
懸濁液として上皮の接触に適用できる。その適用は粉末
のスプレーあるいは懸濁液ないし滴剤、ないしクリーム
又はゲル様コンシステンシーをもつ組成物の形態である
ことができる。
１態様において、乾燥生体付着性与湿ポリマーは水性
媒質中で所望pH値で膨潤され、次いで所望組織例えば眼
に適用される。「乾燥」という語は生体付着性与湿ポリ
マーに関連して、ポリマーがゴム手袋内の指で触れたと
きに付着せず、実質的に未膨潤であることを意味するた
めに使用される。
生体付着性物質はまた直腸又は膣適用用坐剤とともに
使用でき、その場合に生体付着性ポリマーはその中に分
散される。生体付着性与湿粒子の薄い水性分散系はまた
膣又は直腸灌注液として有用である。ゲル様コンシステ
ンシーは膣与湿剤に対して好ましく、組成物は膣製品の
適用における使用によく知られているようにプランジャ
ー型アプリケータにより適用される。
他の例示態様において、生体付着性与湿物質は眼に用
いる希釈剤のような薬学的に許容される水性担体中に均
質に混合される。生体付着性物質は好ましくは眼に用い
るために最長寸法で約２〜約５ミクロンの数平均大きさ
に微粉砕又は他の方法で分粒される。そのように調製さ
れた組成物は次いで滴剤として眼の前角膜ポケット中に
滴注し、結膜表面に接触させ、それによりその粘膜に対
する与湿組成物の接触を与えることができる。
発明を実施するための最良の形態 実施例1:生体付着性ポリマーの製造 有用な生体付着性ポリマー次に記載する一般合成操作
に従って製造した一般操作により製造された特定生体付
着性組成物は表１中に例示される。
蒸留水100ミリリットル及び硫酸マグネシウム（MgSO4
-7H2O）800グラムを含む溶液をかくはんして加熱還流し
た。モノマーのカルボキシ官能反復単位100グラム及び
表１中に示される量の架橋剤中に溶解した開始剤１グラ
ムの混合物を還流水溶液にかくはんを続けて加えた。そ
のように調製した重合性組成物をかくはんし、表１中に
示される温度に、初期重合及び後重合硬化の時間の間加
熱した。
硬化時間の終りに重合した組成物を約95℃の温度に加
熱した蒸留水150ミリリットルで希釈し、次いで40メッ
シュスクリーン（米国標準ふるい列）をもつステンレス
鋼ふるいを通して濾過した。スクリーン上に残ったろ過
生体付着性物質を約80℃の温度に加熱した水１リットル
１部で洗浄し次いで微温湯を用いて５回別々に１リット
ルで洗浄した。そのように洗浄した生体付着性物質を次
いで強制空気炉中で90℃の温度で48時間乾燥した。
そのように製造した生体付着性物質を次いでそのまゝ
又は所望粒径を与えるために微粉砕し、ふるって使用し
た。
1.次のカルボキシ官能反復単位各100グラムを用いた： （Ａ）＝アクリル酸；（Ｂ）＝メタクリル酸；（Ｃ）＝
イタコン酸；（Ｄ）＝無水マレイン酸 2.表の数字は用いた個々の架橋剤のグラム数を示す。個
々の架橋剤は：（ａ）＝3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキ
サジエン；（ｂ）＝ジビンルベンゼン；（ｃ）＝2,5−
ジメチル−1,5−ヘキサジエン、であった。
3.次の開始剤１グラムを用いた：（１）＝過酸化ベンゾ
イル；（２）＝アゾビスイソブチロニトリル。
4.初期重合の時間、分。
5.初期重合及び後重合硬化のための温度、℃。
6.後重合硬化時間、時。
7.出発物質及び回収生体付着性物質の重量を基にした乾
燥生体付着性物質の収率。
8.蒸留水を10分間煮沸することにより調製した脱気蒸留
水であったので窒素スパージを重合の間用いた。
重合条件の最適化が表１のデータ中に反映されていな
いけれども、それらのデータから、有用な生体付着性物
質が有用な量で容易に製造されることを知ることができ
る。表１中に挙げた最初の生体付着性物質は、バージニ
ア州リッチモンドのAH・ロビンズ（A.H.Robins Co.）に
より名称ポリカルボフィルで販売される市販生体付着性
物質及びオハイオ州クリープラントのBF・グッドリッチ
・ケミカル社により名称EX55で販売されるものと実質的
に等しい生体付着性並びに他の物理的及び化学的性質を
もつことが言及される。
実施例2:付着力の測定 前記のように、本発明の生体付着性与湿ポリマーは規
定量のカルボキシル官能価及び架橋剤を含む水不溶性、
しかし水膨潤性の、粒状、繊維状、架橋したカルボキシ
官能ポリマーである。その化学的規定に加えて、規定に
より有用な生体付着性物質はまた米国特許第4,615,697
号の実施例２中に規定された特定条件下に測定したとき
に少くとも約５ニュートン／m2（約50ダイン／cm2）の
新切除ウサギ胃組織の２片間の付着力を示さねばならな
い。
上記測定法を用いた代表的な結果が表２中に４つの有
用な生体付着性物質に対して示される。該生体付着性物
質は0.3重量％の架橋剤を用いたことを除いて実施例１
に記載したように製造した。製造後、生体付着性物質を
ふるい、30/40メッシュ大きさ（米国標準ふるい列）を
もつ乾燥粒子をこの測定に用いた。
1.ポリマー１＝3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキサジエン
で架橋したポリアクリル酸；ポリマー２＝2,5−ジメチ
ル−1,5−ヘキサジエンで架橋したポリアクリル酸；ポ
リマー３＝ジビニルベンゼンで架橋したポリアクリル
酸；ポリマー４＝ジビニルベンゼンで架橋したポリメタ
クリル酸。
2.重りはミリグラム±平均標準誤差（S.E.M.）である。
3.力はダイン／cm2±S.E.M.で報告される（数値を10-1
倍することによりニュートン／m2に換算される）。
上記測定法を用い、ウィスコンシン州、ミルウォーキ
ーのアルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemical Co.）
から市販されるｐ−HEMAは組織の分離に29ダイン／cm2
の力を必要とし、ペンシルバニア州、フィラデルフィア
のローム・アンド・ハース（Rohm and Haas Co.）から
入手できるアンバーライト（AMBERLITE）（登録商標）2
00陽イオン交換樹脂は組織の分離にほとんど力を必要と
しなかった。
実施例3:pH値の関数としての生体付着力 アクリル酸と3,4−ジヒドロキシ−1,5−ヘキサジエン
0.3重量％の重合の反応生成物であり、1.56g/ccの密度
をもった生体付着性ポリマーの分離に対して測定された
力が図２中に示される。図２から見られるように、最大
付着力は約５〜約６のpH値で観察された。その最大値は
0.46、1.42又は2.0のpH値において分離に要した付着力
の２倍以上であった。また見られるように、生体付着性
ポリマーは７のpH値で実質的に低下した。その低下はス
チューデントのｔ試験で統計的に有意であった、ｐ、0.
01未満。生体付着力は実施例２に記載したように測定し
た。
実施例4:乾燥膣の与湿法 400メッシュふるいスクリーン（米国標準ふるい列）
通過に分粒し、数平均最長寸法が約20ミクロン未満であ
る乾燥ポリカルボフィル（20g,BF・グッドリッチEX5
5）、カルボポル（登録商標）934（10g,BF・グッドリッ
チ）、水素化パーム油グリセリド分散剤〔10g,ミベロー
ル（MYVEROL）18-04K〔イーストマン（Eastman）〕〕、
ヘビー鉱油〔U.S.P.ヘビー;50ml、ピュアパック（Purep
ac）〕、メチルパラベン（1.0g）及び1000gまでの蒸留
脱イオン水を含む与湿組成物をかきまぜて混合すること
によりエマルションとして製造した。pH値はCHl中のク
エン酸ナトリウムの溶液でpH2.4に調整した。
上記組成物約4gをプランジャー型アプリケータ中に置
く。アプリケータ及びその内容物を、乾燥膣及び膣炎を
呈する閉経後の女性の膣中に置き、プランジャーを押し
下げて組成物を患者の膣腔内に排出し、それにより膣粘
膜に接触させる。そのように適用した組成物は粘膜を与
湿し、また性交に対する潤滑を与える。
実施例5:比較粘度研究 実施例４の組成物に実質的に等しい３つの水性膣与湿
組成物を調製したが、しかし生体付着性与湿ポリマーと
してのポリカルボフィルの量を変え、コンシステンシー
増強剤としてのカルボポル（登録商標）934を一定に保
ち、より多いか又はより少い水を用いて組成物を完成し
た。
３組成物はすべて１重量％のカルボポル（登録商標）
934を含有した。組成物１は１重量％のポリカルボフィ
ルを含有した。組成物２は実施例４のそれのように２重
量％のポリカルボフィルを含有し、組成物３は３重量％
のポリカルボフィルを含有した。組成物１は、それがク
リーム状コンシステンシーを有したが薄すぎると思われ
た。組成物３は分与のためには濃厚すぎた。組成物２は
プランジャー型装置による分与に適する粘度を有し、皮
膚上でこすったときに良好な感触を示した。
実施例6:粘度測定 本発明の与湿組成物は粘性であり、好ましくはマヨネ
ーズより多少濃厚又はより粘性であるゲル様コンシステ
ンシーをもつ。そのような組成物はチキソトロピーとし
て記載できる非ニュートン流特性を示し；すなわち、流
れは１）降伏点、２）擬似塑性挙動、３）有限時間にわ
たり見られる連続せん断に対する粘度の低下、及び４）
放置すると粘度及び（又は）降伏点を再構築する傾向、
に特徴がある。
意図与湿組成物の非ニュートン特性のために、粘度測
定はそのような流体のために特に設計された粘度計で行
なわれる。従って粘度値は特定粘度計を用いて、記載し
た温度及せん断速度で報告される。
記載した粘度測定に用いた粘度計はハーケ（Haake In
c.,244 Saddle Brook Road,Saddle Brook,NJ07662）か
ら入手できる市販ハーケ・ロトビスコ・モデルRV-12で
ある。機械は１〜８回転毎分（rpm）のせん断速度及び2
5℃の温度で、センチポアズ（cps）で粘度を測定するた
めにSVカップ及びSV11ロータを用いた。
実施例４に記載したように製造した２つの代表的な与
湿組成物が異なる人により別々に製造された。両組成物
の粘度が１、２、４及び8rpmのせん断速度で別個に測定
され、次いで比較された。
この比較の結果は粘度η、cps×104、をせん断速度
ｎ、rpm、に対してプロットした図３中に示される。開
円及び閉円が組成物のどちらかを示すために使用され
る。
実施例7:比較膣与湿 膣与湿の二重盲検研究を有資格医師の指導下に、本発
明の与湿組成物及び方法（実施例４）、並びに製造業者
により透明であり、容易に拡がり、無刺激性であるグリ
ースのない水溶性ゼリーと記載された市販膣潤滑製品を
用いて行なった。閉経近い及び後の女性合計89人が研究
に登録された。合計８被験者が種々の理由のために研究
から抜けた。
完全な医療経歴及び身体試験を各被登録者に対して研
究開始前に行なった。膣の試験を行ない、PAPスミアを
膣細胞学のためにとった。膣乾燥指標決定を、pH値の測
定を含めて行なった。
各組成物2.5gの固定量が５連続日に対し被登録者の膣
中へ毎夜挿入された。組成物は第６〜８日に適用されな
かった。
膣乾燥指標、膣pH値及びPAPスミアを第５〜８日に測
定した。被登録者は第９〜13日に他の組成物を用い、上
記データを再び第13〜16日に登録した。被登録者はまた
研究期間の間日記をつけることを求められ、研究時の間
彼女らの通常の性習慣を維持するようにいわれ、また研
究の間灌注液を含めて膣薬物を使用しないように指示さ
れた。
被登録者の大部分（57.5％）は前に膣潤滑剤を用い、
大部分（71.4％）は膣の痛みをその使用の理由として報
告した。膣乾燥は被登録者の37.6％に不変と、31.8％に
時たまと報告され、30.6％に時たまで始まったがしかし
現在不変であった。結果は統計的方法を用いて決定し
た。
この研究の結果は次のとおり総括することができる： （１） 本発明の組成物を用いたときに膣のpHの統計的
に有意な低下があった（0.01水準で）が、しかし市販ゼ
リーを用いたときにpH値の低下がなかった。値のpH膣は
組成物の最後の適用後約48時間約５又はそれ以下に保た
れた。
（２） 本発明のゲル組成物の与湿効果は市販製品を用
いたときよりも長く続く傾向があった（ｐ＜0.001）。1
2時間より長く続く与湿が本発明のゲルを用いた多くの
被登録者に対して報告され、一方、６時間未満の持続が
市販ゼリーで一層しばしば報告された。
（３） 彼女らがどの組成物を好むかを尋ねたとき、6
1.5％が本発明の組成物を好み、25.6％が市販ゼリーを
好んだ。
（４） 外陰の与湿が本発明のゲル組成物を受けた多く
の女性中に存在したか又は部分的であった。本発明の組
成物よりも市販潤滑ゼリーでより多くの被登録者が濡れ
を報告した。本発明のゲルで多すぎる外陰の与湿を報告
した被登録者はなく、市販潤滑ゼリーを用いたときに40
％が多すぎる外陰の与湿を報告した。
（５） 本発明のゲルの使用の１人の女性に比べて10人
の女性が市販潤滑ゼリーを用いると状態が悪いと報告し
た。５人の女性が両組成物で状態が悪いと報告した。残
留物は本発明のゲルを用いたときに7.8％がそのように
報告したのに比べて、水溶性市販潤滑ゼリーを用いる女
性により報告されなかった。
（６） 粘膜は本発明のゲルを用いたときに市販ゼリー
に比べて高くランクされた。２組成物の使用の間の差異
は統計的に有意でなかったが、しかしゲル組成物の使用
と処理前対照値との間に統計的に有意な差異があった。
（７） 水分レベルは本発明のゲル組成物の使用が対照
値及び市販潤滑ゼリーを用いた値の両方に比べて統計的
に有意に高かった。
膣乾燥指標は５つのパラメーターを評価し、各１〜５
の数値評点を与え、５が最良である。従って評点が低い
ほど膣の潤滑の不足が大きい。
５つのパラメーター及びその評点（括弧内）は次のと
おりであった： 1.総括膣弾性 （１）なし、（２）劣、（３）並、（４）良好、（５）
優秀； 2.膣の分泌物型及びコンシステンシー （１）なし、（２）不十分な薄黄色、（３）薄い白色の
表面層、（４）薄い白色の並層、（５）正常（白色綿
状）； 3.pH値 （１）6.1又はそれ以上、（２）5.6〜6.0、（３）5.1〜
5.5、（４）4.7〜5.0、（６）4.6又はそれ以下； 4.膣の粘膜 （１）接触前に認められた点状出血、（２）高接触で10
出血、（３）掻き取りで出血、（４）もろくない薄い粘
膜、（５）もろくない正常な粘膜；及び 5.膜水分 （１）なし、粘膜炎症、（２）なし、15粘膜炎症なし、
（３）最少、（４）中間、（５）正常。
実施例8:乾燥皮膚の与湿法 400メッシュふるいスクリーン（米国標準ふるい列）
通過に分粒し、数平均最長寸法が約20ミクロン未満であ
る乾燥ポリカルボフィル（5g,BF・グッドリッチEX5
5）、ミクロシリケート粒子〔3.75g,シロイド（Syloi
d）244FP,デビソン・ケミカル・ディビジョン（Davison
Chemical Division）、WR・グレース（W.R.Grace＆C
o.,Baltimore,Maryland）、ライト鉱油（50ml）、95％
エタノール（250ml）及び水（十分量、蒸留脱イオン
水、1000mlまで）の組成物をかきまぜによる混合により
製造する。
そのように製造した組成物を乾燥皮膚表面上に、与湿
する皮膚20〜30cm2当り約0.5〜1gの量に塗布し、付着さ
せる。ポリマー組成物は接触領域に付着し、水を乾燥皮
膚表面に接触して保持する。
実施例9:乾燥皮膚の与湿法 約２〜約５ミクロンの数平均粒径をもつ乾燥ポリカル
ボフィル（5.00g;BF・グッドリッチEX55）及びカルボポ
ル（登録商標）934P（2.50g）、シロイド244FP（3.75
g）とライト鉱油（50.00ml）、95％エタノール（250.00
ml）、尿素（100.00g）、メチルパラベン（1g）、プロ
ピルパラベン（0.5g）とをかきませで混合することによ
り組成物を製造し、蒸留脱イオン水で1000mlに希釈す
る。生ずる組成物は滑らかなクリーム状テキスチャーを
もつ。
この組成物は乾燥皮膚の処理のために実施例４に記載
したように用いる。組成物中の鉱油及びカルボポル（登
録商標）934の存在がそのテキスチャーを改善し、組成
物を皮膚に適用したとき一層滑らかにする。
実施例10:乾燥膣の与湿法 実施例４の乾燥ポリカルボフィル（3g）、メチルパラ
ベン（0.2g）、プロピルパラベン（0.03g）及び水（100
ml）から調製した組成物を混合し、かきまぜ、HCl中の
クエン酸ナトリウムの溶液でpH2.4に調整する。そのよ
うに製造した組成物はゲル様コンシステンシーをもつ。
上記組成物約4gをプランジャー型アプリケータ中に置
く。アプリケータ及びその内容物を乾燥膣及び膣炎を呈
する閉経後女性の膣中に置き、プランジャーを押し下げ
て組成物を患者の膣腔中へ排出させ、それにより膣上皮
に接触させる。そのように適用された組成物は粘膜を与
湿し、また性交に対して潤滑を与える。
実施例11:乾燥口腔の与湿法 実施例８の乾燥ポリカルボフィル（2.0g）、ソルビト
ール〔ネオソルブ（NEOSORB）（登録商標）P100T〔10
g、ロケット（Roquette Corporation）〕〕、アスパル
テーム〔0.06g、ニュートラスイート（NUTRASWEET）
（登録商標）〕、レモン−バニラ香味（1.0g）、メチル
パラベン（0.20g）、プロピルパラベン（0.03g）及び水
（100ml）から製造される組成物を混合及びかきまぜに
より調製し、HCl中のクエン酸ナトリウム−HClでpH2.3
に調整する。
組成物は口中へその中の乾燥又は脱水組織の与湿に適
用される。類似組成物を若干の適用形態例えば水性スプ
レー、ゲル、咀しゃく錠、乾燥粉末、カシェ剤、パステ
ル剤、口中錠及び乳剤で適用できる。他の適用形態はよ
く知られた方法により製造され、単に上記成分の生体付
着性与湿ポリマーを含むことが必要である。
組成物が使用される形態に関係なく、生体付着性ポリ
マーは頬側膜組織に接触し、水を口粘膜内に維持する。
実施例12:乾燥眼の与湿法 ポリカルボフィル（BF・グッドリッチEX55）を乾燥
し、粉砕し、ふるいにかけ、400メッシュふるいスクリ
ーン（米国標準ふるい列）を通過し、数平均最長寸法が
約２〜５ミクロンである粒子を与える。そのポリカルボ
フィルの粒子（3.0g）及び水（100ml）の組成物をかき
まぜで混合することにより製造し、約pH5.5に調整す
る。さらにかきまぜて電解質を加えて粘稠化した液体を
与える。その液体を眼の上皮に点眼器で約0.025〜0.05m
lの量に適用する。生ずる眼粘膜との接触は、処理患者
が眼のかゆみにより示されるように他の処理を必要とす
るまで維持される。
前記は本発明の例示として意図され、それを制限しな
い。多くの変更及び改変を、本発明の新規概念の真の精
神及び範囲から逸脱することなく行なうことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｚ 47/36 47/36 Ｚ 47/38 47/38 Ｚ

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水、与湿量の、少なくとも38ニュートン毎
    平方メートルの付着力をもつ生体付着性与湿ポリマー、
    及び粘稠化−平滑化量のコンシステンシー増強剤を含
    み、前記生体付着性与湿ポリマーが、水膨潤性であるが
    水不溶性の架橋したカルボキシ官能ポリマーの粒子を含
    み、前記コンシステンシー増強剤が、水分散性の非イオ
    ン性又はアニオン性のポリマーである、膣与湿組成物。
  2. 【請求項２】生体付着性与湿ポリマーを形成する多割合
    の反復単位が、反復単位の少なくとも80％が少なくとも
    １つのカルボキシル基を有するものである、請求項１に
    記載の組成物。
  3. 【請求項３】生体付着性ポリマーが0.01〜６％の架橋剤
    を含む、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】架橋剤が実質的にポリアルケニルポリエー
    テルを含まない、請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】水、与湿量の生体付着性与湿ポリマー及び
    コンシステンシー増強剤を含み、前記生体付着性与湿ポ
    リマーが、組成物の0.25〜５重量％で存在する水膨潤性
    であるが水不溶性の架橋したカルボキシ官能ポリマーの
    粒子を含み、前記ポリマー粒子が400メッシュ大きさの
    ふるい（米国標準ふるい列）通過に分粒され、（ａ）生
    体付着性与湿ポリマーを形成する多割合の反復単位が、
    反復単位の少なくとも80％が少なくとも１つのカルボキ
    シル基を有するものであり、（ｂ）0.01〜6.0％の、実
    質的にポリアルケニルエーテルを含まない架橋剤（前記
    百分率は未重合反復単位及び架橋剤それぞれの重量を基
    にする）を含み、前記コンシステンシー増強剤が、組成
    物の0.5〜５重量％の量で存在する多数のカルボキシル
    基をもつ水分散性の非イオン性又はアニオン性ポリマー
    を含む、与湿組成物。
  6. 【請求項６】組成物がゲル様コンシステンシーをもつ、
    請求項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】水及び与湿量の、少なくとも38ニュートン
    毎平方メートルの付着力をもつ生体付着性与湿ポリマ
    ー、並びに与湿組成物中の使用に知られたアジュバント
    を含み、前記生体付着性与湿ポリマーが、水膨潤性であ
    るが水不溶性の架橋したカルボキシ官能ポリマーを含
    む、与湿組成物。
  8. 【請求項８】生体付着性与湿ポリマーを形成する多割合
    の反復単位が、反復単位の少なくとも80％が少なくとも
    １つのカルボキシル基を有するものである、請求項７に
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】生体付着性ポリマーが0.01〜６％の架橋剤
    を含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】架橋剤が実質的にポリアルケニルポリエ
    ーテルを含まない、請求項７に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】１種又はそれ以上の保存剤、潤滑剤及び
    コンシステンシー増強剤を含む、請求項９に記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】水、与湿量の、少なくとも38ニュートン
    毎平方メートルの付着力をもつ生体付着性与湿ポリマ
    ー、及び与湿組成物中の使用に知られたアジュバントを
    混合することを含み、前記生体付着性与湿ポリマーが、
    水膨潤性であるが水不溶性の架橋したカルボキシ官能ポ
    リマーを含む、与湿組成物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】生体付着性与湿ポリマーを形成する多割
    合の反復単位が、反復単位の少なくとも80％が少なくと
    も１つのカルボキシル基を有するものである、請求項12
    に記載の方法。
  14. 【請求項１４】生体付着性ポリマーが0.01〜６％の架橋
    剤を含む、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】架橋剤が実質的にポリアルケニルポリエ
    ーテルを含まない、請求項13に記載の方法。
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