KR20140088556A - 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 n-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 - Google Patents

만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 n-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR20140088556A
KR20140088556A KR1020147012362A KR20147012362A KR20140088556A KR 20140088556 A KR20140088556 A KR 20140088556A KR 1020147012362 A KR1020147012362 A KR 1020147012362A KR 20147012362 A KR20147012362 A KR 20147012362A KR 20140088556 A KR20140088556 A KR 20140088556A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
bcr
mutation
benzamide
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020147012362A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이온 윌리암 머레이
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR20140088556A publication Critical patent/KR20140088556A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 예컨대 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 예컨대 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드{N-METHYL-2-[3-((E)-2-PYRIDIN-2-YL-VINYL)-1H-INDAZOL-6-YLSULFANYL]-BENZAMIDE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA}
본 발명은 BCR-ABL 티로신 키나아제(tyrosine kinase)에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 예컨대 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 예컨대 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia)은 골수에서 골수 세포의 증가되고 조절되지 않는 성장, 및 과도한 백혈구의 축적에 의해 야기된 혈액학적 줄기 세포 질환이다. 아벨손 티로신 키나아제(ABL: abelson tyrosine kinase)는 세포 성장 및 증식에 관여된 비-수용체 티로신 키나아제이고, 일반적으로 엄격한 제어하에 있다. 그러나, 95%의 CML 환자는 염색체 22로부터의 절단점 군(BCR: breakpoint cluster) 유전자와 융합된 염색체 9로부터의 ABL 유전자를 가져서, 필라델피아(Philadelphia) 염색체로서 공지된 짧은 염색체를 생성한다. 이러한 필라델피아 염색체는 제어되지 않은 세포 증식을 일으키는 BCR-ABL 융합 단백질, 즉 구조적으로 활성인 티로신 키나아제의 생성에 책임이 있다. ABL 저해제인 이마티닙(imatinib)은 CML의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었고, 제1선 치료법으로서 현재 사용된다. CML 환자의 80%가 5년 이내에 질환 후기로 3% 진전하에 이마티닙에 반응하는 것으로 보고되어 있다[슈바르츠(Schwartz, P.A.) 등의 문헌 "Bioorg Chem 39: 192 (2011)"]. 그러나, 임상 반응의 지속성은 약물 치료법에 대한 내성의 진행에 의해 부정적으로 영향받는다. 2001년에, 제1 이마티닙 내성 돌연변이체는 T315I BCR-ABL "게이트키퍼(gatekeeper)" 돌연변이로서 보고되었다. 후속적 분석에 따라, 촉매 및 조절 도메인 전체를 통해 일어난 25개 이상의 기록된 점 돌연변이에 의해 재발이 발생되고, 대부분이 G-루우프(loop) 및 게이트키퍼 위치에 위치되는 것으로 밝혀졌다(상기 문헌.). 임상적 성공이 대부분의 돌연변이에 대해 달성되었지만, 게이트키퍼 T315I 돌연변이에 대한 승인된 제제는 존재하지 않는다[오헤어(O'Hare, T.) 등의 문헌 "Clin Cancer Res 17: 212 (2011)"].
하기 구조의 화합물, N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸은 액시티닙(axitinib) 또는 AG-013736으로 공지되어 있다.
Figure pct00001
액시티닙은 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor) 수용체 1, 2 및 3의 강력하고 선택적인 저해제이다. 이들 수용체는 병리학적 혈관신생, 종양 성장, 및 암의 전이성 진행에 관여한다. 액시티닙은 VEGF-중재된 내피 세포 증식 및 생존을 강력히 저해하는 것으로 보여졌다[후-로웨(Hu-Lowe, D.D.) 등의 문헌 "Clin Cancer Res 14: 7272-7283 (2008)"; 솔로위에즈(Solowiej, S.) 등의 문헌 "Biochemistry 48: 7019-31 (2009)"]. 간암, 흑색종, 중피종, 비소세포 폐암, 전립선암, 신장 세포 암종, 연조직 육종 및 고형 종양을 비롯한 다양한 암의 치료를 위한 액시티닙의 용도를 연구하기 위한 임상적 실험이 현재 진행중이다. 인라이타(Inlyta: 등록상표)(액시티닙)는 신장 세포 암종의 치료에 대해 미국, 유럽, 일본 및 다른 관할 구역에서 승인되었다.
액시티닙, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허 제6,534,524호에 기재되어 있다. 액시티닙을 제조하는 방법은 미국 특허 제6,884,890호 및 제7,232,910호, 미국 공보 제2006-0091067호 및 제2007-0203196호, 및 국제 특허출원 공개 제WO 2006/048745호에 기재되어 있다. 액시티닙의 투여형은 미국 공보 제2004-0224988호에 기재되어 있다. 액시티닙의 동질이상(polymorphic form) 및 약학 조성물은 또한 미국 공보 제2006-0094763호, 제2008-0274192호 및 제2010-0179329호에 기재되어 있다. 상기 열거된 특허 및 특허 출원은 본원에 참고로 인용되어 있다.
하기 기재된 각각의 실시태양은 본원에 기재된 다른 실시태양과 함께 조합될 수 있지만, 이는 조합된 실시태양과 일치하지 않을 수 있다.
몇몇 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시태양은 피험체가 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 상기 기재된 방법에 관한 것이다.
추가의 실시태양은 화합물이 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 기재된 방법에 관한 것이다.
다른 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물이 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화합물이 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인, BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시태양은 화합물이 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 상기 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물(이는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드임), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물(이는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드임), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시태양은 BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물(이는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드임), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있다: ABLtide(ABL의 C-말단에 기초한 합성 펩티드 서열([5-카복시플루오레세인]-EAIYAAPFAKKK-COHN2)); ADP(아데노신 디포스페이트); ATP(아데노신 트리포스페이트); BRIJ-35(폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르); BSA(소 혈청 알부민); DMSO(디메틸설폭사이드); 디티오트레이톨(DTT); EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산); ELISA(효소 연결된 면역흡착 검정); FBS(소 태아 혈청); HEPES(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산 또는 N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)); NADH(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드의 환원된 형태 또는 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 + 수소); RPMI[로스웰 파크 메모리알 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)]; SDS(나트륨 도데실설페이트); Tyr(티로신); Tyr 02 펩티드(펩티드 서열(EAIYAAPF)); 및 WT(야생형).
"약학적으로 허용가능한 염(들)"이라는 구절은, 본원에 사용되는 경우, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물로 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 천연적으로 염기성인 본원에 기재된 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 무독성 산 부가 염, 예를 들어 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산이다. 염기성 잔기, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은, 상기 언급된 산에 더하여, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
용어 "치료하는"은, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환이나 증상, 또는 이러한 질환이나 증상의 하나 이상의 증후의 진행을 역전, 경감, 저해하거나, 이를 예방함을 의미한다. 용어 "치료"는, 본원에 사용될 경우, 달리 지시되지 않는 한, "치료하는"에 대해 직전에 정의된 바와 같은 치료 작용을 지칭한다.
용어 "피험체"는, 본원에 사용될 경우, 인간 또는 인간 이외의 포유동물일 수 있다(예를 들어, 토끼, 래트, 마우스, 말, 원숭이, 다른 하등 영장류 등). 한 실시태양에서, 용어 "피험체"는 인간을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법 또는 경로에 의해 영향받을 수 있다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 경로(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 주입 포함), 국소, 및 직장 투여가 포함된다.
투여되는 투여량은, 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 질환에 따라 달라질 것이다. 투여량은 단일 투약량이거나 다중 투약량 섭생을 따를 수 있고, 단독으로 또는 다른 화합물, 제제 또는 물질과 조합될 수 있다. 당분야의 숙련가라면 피험체의 크기, 피험체 증후의 위중성 및 특정 조성물 또는 선택된 투여 경로와 같은 요인에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 0.1 mg 내지 250 mg, 더 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg의 범위에 속할 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 액시티닙, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 임의적으로 1일 2회 내지 4회 나눠져서 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 0.4 mg의 1일 투약량으로 투여될 경우, 만족스러운 결과가 수득된다. 총 1일 투여량은 1일 2회 약 0.1 내지 약 25 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 10 mg, 더 바람직하게는 약 2 내지 약 10 mg이도록 계획된다. 이러한 투여량 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 수 회의 분할된 투약량은 매일 투여되거나, 치료 상황의 요건에 의해 지시되는 경우 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다.
약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 제형, 용액, 또는 현탁액으로서의 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서의 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고 또는 크림으로서의 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제로서의 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 투여량을 단일 투여하기에 적합한 단위 투여형일 수 있다. 약학 조성물은 종래의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 또한, 다른 의료용 또는 약학 제제, 담체, 또는 보조제를 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태로는 멸균 수용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액이 포함된다. 이러한 투여형은, 바람직할 경우, 적절하게 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체로는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 약학 조성물은, 바람직할 경우, 추가의 구성성분, 예컨대 착향료, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 이와 같이, 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 고무와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르(elixir)가 경구 투여를 위해 요망될 경우, 본원의 활성 화합물은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합물과 함께, 다양한 감미제 또는 착향료, 착색 물질 또는 염료, 및 바람직할 경우, 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
실시예
실시예 1. ABL1 키나아제 분광광도 커플링 효소 검정(Spectrophotometric Coupled Enzymatic Assay)
이전에 기재된, ABL1 및 ABL1[T315I] 효소 활성을 측정하기 위해 사용되는 분광광도 커플링 효소 검정에서 액시티닙을 시험하였다[솔로위에즈(Solowiej, J.)의 문헌 "Biochemistry, 48: 7019-7031 (2009)"]. 인간 미니가스트린(minigastrin) 1 펩티드(LEEEEEAYGWMDF-NH2)에서 ATP의 γ-포스페이트의 티로신 잔기로의 포스포릴 전달을 수반하는 ADP의 키나아제-촉매화된 생성을, 피루베이트 키나아제(PK: pyruvate kinase) 및 락테이트 탈수소효소(LDH: lactate dehydrogenase)의 활성을 통해 NADH의 산화에 커플링시켰다. ADP의 생성은 β-NADH(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드의 환원된 형태)의 β-NAD+(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드의 산화된 형태)로의 전환을 수반하고, 이를 25℃에서 베크만(Beckman) DU800 분광광도계를 사용하여 340 nm에서의 흡광도의 감소로 모니터링하였다(ε = 6220 cm-1 M-1). 전형적인 반응 용액은 25 mM HEPES(pH 7.5)중 2 mM 포스포에놀피루베이트, 0.28 mM NADH, 50 mM MgCl2, 2 mM DTT, ATP, 미니가스트린, 15 유닛/㎖ PK, 15 유닛/㎖ LDH를 함유하였다. 운동 매개변수를 결정하기 위해, ATP는 5 내지 1000 μM로 다양하였다. 20 nM 전장 ABL1 또는 100 nM ABL1[T315I]을 첨가하여 검정을 개시하였다. 저해율 및 Ki 결정을 위해 동일한 커플링된 효소 검정 형식을 사용하였다. 액시티닙을 100% DMSO에서 제조하였다. 검정에서 DMSO의 최종 농도는 1%였다. ATP의 농도는 3× km이었다(165 μM ABL1 및 40 μM ABL1[T315I]). 미니가스트린의 농도는 500 μM이었다. 변수로서 효소 농도를 갖는, 경쟁적 저해를 위한 2차 방정식, 즉 "모리슨 식(Morrison equation)"에 대해 정합된 저해제 농도의 함수로서의 분해 속도(fractional velocity)의 그래프로부터 Ki 결정을 수행하였다[모리슨 (Morrison, J. F.)의 문헌 "Biochimica et biophysica acta, 185: 269-286 (1969)"].
표 1에 제시된 바와 같이, 액시티닙에 대해 생성된 저해율% 데이터는 ABL1[T315I] 돌연변이로의 경향에 있어서의 변화를 나타내었다.
Figure pct00002
실시예 2. ABL1 키나아제 이동성-변화 검정
액시티닙을 캘리퍼 랩칩3000(Caliper LabChip3000) 검정[캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Science), 미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재]으로 시험하였고, 이는 미세유동 환경에서 모세관 전기영동의 기본 원리를 합한 이동성-변화 검정(MSA: mobility-shift assay)이다. 액시티닙을 100% DMSO에서 제조하고, 20 mM HEPES(pH 7.5)에 의해 25% DMSO로 희석하고, 6%의 최종 DMSO 농도를 위해 반응물에 첨가하였다. 저해제 농도는 1.0 μM 내지 0.00003 μM로 다양하였다. 전형적인 반응물은 20 ㎕였고, 20 mM HEPES(pH 7.5)중 ABL1 또는 ABL1[T315I], ATP(ABL1; 25 μM 및 ABL1[T315I]; 5 μM), 1.0 μM ABLtide, 5 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.01% 트리톤(Triton: 등록상표) X-100[시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재], 6% DMSO를 함유하였다. 혼합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트중에서 실온에서 1 시간 동안 항온처리하고, 60 ㎕의 퀵스카우트 스크리닝 어시스트(QuickScout Screening Assist) MSA 완충액[카르나 바이오사이언시즈(Carna Biosciences), 일본 고베 소재]을 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 랩칩3000 시스템에 적용하고, 생성물/기질 펩티드 피크를 분리하였다. 생성물(P) 및 기질(S) 펩티드(P/(P+S))의 피크 높이로부터 계산된 생성물 비율에 의해 키나아제 반응을 정량화하였다.
표 2에 제시된 바와 같이, 액시티닙에 대해 생성된 데이터로부터 게이트키퍼 돌연변이 대 야생형 효소에 대한 효능에서 14배의 변화를 입증하였다.
Figure pct00003
실시예 3. ABL1 키나아제 Z'-라이트(Z'-LYTE: 등록상표) 스크리닝 검정
Z'-라이트 스크리닝 프로토콜[인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재]을 사용하여 액시티닙을 시험하였다. 액시티닙을 100% DMSO에서 제조하였고, 1%의 최종 DMSO 농도를 위해 반응물에 첨가하였다. 저해제 농도는 1.0 μM 내지 0.00003 μM로 다양하였다. 전형적인 반응물은 10 ㎕였고, 50 mM HEPES(pH 7.5)중 ABL1 또는 ABL1[T315I], ATP(ABL1; 10 μM 및 ABL1[T315I]; 5 μM), 2.0 μM Tyr 02 펩티드, 10 mM MgCl2, 1.0 mM EGTA, 0.01% BRIJ-35, 1% DMSO를 함유하였다. 혼합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트중에서 실온에서 1 시간 동안 항온처리하고, Z'-라이트(등록상표) 스크리닝 프로토콜에 의해 이용되는 현상 시약의 1:64 희석물 5 ㎕를 첨가한 후 30초 동안 진탕하여 종결시켰다. 현상 반응을 1 시간 동안 실온에서 항온처리되도록 허용하였다. 생성된 형광물질을 형광 플레이트 판독기 상에서 판독하고 데이터를 분석하였다.
표 3에 제시된 바와 같이, 액시티닙에 대해 생성된 데이터로부터 게이트키퍼 돌연변이 대 야생형 효소에 대한 효능에서 6.2배의 변화를 입증하였다.
Figure pct00004
실시예 4. BCR-ABL 조작된 BaF3 세포 자기인산화 ELISA
BaF3 WT BCR-ABL 및 BaF3-T315I 돌연변이체 BCR-ABL 세포주를 오레곤 헬쓰 앤 사이언스 유니버시티(Oregon Health and Science University)로부터 수득하고 10% FBS 및 1% 페니실린 스테렙토마이신(penicillin streptomycin)이 보충된 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다(100× 스톡(stock) = 5000 유닛의 페니실린 및 5000 μg의 스트렙토마이신/㎖). c-ABL 포스포-Tyr ELISA의 경우, 세포를 50 ㎖ 관으로 피펫팅하고, 1000 RPM에서 원심분리하고, 세포 펠릿(pellet)을 검정 배지(0.1% FBS, 0.05% BSA 중량/부피, 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 갖는 RPMI-1640)에 재현탁하였다. 이노바티스 세덱스(Innovatis Cedex) 세포 계수기를 사용하여 세포를 계수하고, 검정 배지중에서 96 웰의 평저 플레이트내로 웰당 40,000개 세포로 접종하고, 2 시간 동안 검정 배지와 함께 37℃, 5% CO2, 95% 공기하에 항온처리하였다. 액시티닙을 100% DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡을 제조하였다. 이어서 액시티닙을 3배 연속 희석을 사용하여 폴리프로필렌 96 웰 플레이트중 100% DMSO에 희석시켰다. 대조 웰은 시험 화합물 없이 100% DMSO를 함유하였다(저해되지 않은 대조군). DMSO 약물 희석 플레이트를 검정 배지(0.1% FBS, 0.05% BSA 중량/부피, 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 갖는 RPMI-1640)중에 40배 희석하여, 검정을 위한 5× 약물 공급원 플레이트를 수득하였다. 25 ㎕를 5× 공급원 플레이트로부터 세포 검정 플레이트로 옮기고, 검정 플레이트를 추가의 2 시간 동안 37℃, 5% CO2, 95% 공기하에 액시티닙과 함께 항온처리하였다. 이러한 항온처리 이후, 세포를 1500 RPM에서 5 분 동안 원심분리하고, 80 ㎕의 상청액을 제거하였다. 1% SDS, 프로테아제 저해제(시그마 P8340), 및 포스파타아제(phosphatase) 저해제(시그마 P0044 및 시그마 P5726)로 보충된, 신선하게 제조된 셀 시그날링 테크놀러지(Cell Signaling Technology) 용해 완충액(#9803)을 웰당 100 ㎕ 첨가하여 세포를 용해시켰다. 용해 완충액을 갖는 세포 검정 플레이트를 10분 동안 4℃에서 진탕시키고, 이어서 각각의 웰로부터의 100 ㎕의 세포 용해물을, 차단 완충액[피어스 스타팅블럭(Pierce StartingBlock)]중 1:200으로 희석된 토끼 항-c-ABL 항체(셀 시그날링 테크놀러지 #2862)와 함께 미리 항온처리된 염소 항-토끼 96 웰 ELISA 플레이트[피어스(Pierce) #15135]에 옮겼다. 세포 용해물을 항-c-ABL 코팅된 ELISA 플레이트와 함께 1 시간 동안 실온에서 항온처리하고, 이어서 셀 시그날링 테크놀러지 ELISA 세척 완충액(키트 #7903으로부터)으로 4회 세척하였다. 플레이트를 뒤집어서 최종 세척액을 제거하고, 1:5000으로 희석된 100 ㎕의 마우스 단일클론성(IgG2b) 항-포스포-Tyr 항체[산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology) SC508 HRP]를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 ELISA 플레이트를 45분 동안 실온에서 웰당 100 ㎕와 함께 항온처리하였다. 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 4회 세척하고, 최종 세척액을 제거하고, 100 ㎕의 TMB 기질(산타 크루즈 바이오테크놀로지 SC286967)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 색 전개 동안 655 nm에서 판독하거나, 웰당 50 내지 100 ㎕의 0.16 M 황산 정지 용액을 첨가하여 중단시킨 후 450 nm에서 판독하였다.
표 4에 제시된 바와 같이, 액시티닙에 대해 생성된 데이터로부터 게이트키퍼 돌연변이 대 야생형 효소에 대한 효능에서 8.6배의 변화를 입증하였다.
실시예 5. BCR-ABL 조작된 BaF3 세포 증식 검정(방법 A)
BaF3 WT BCR-ABL 및 BaF3-T315I 돌연변이체 BCR-ABL 세포주를 오레곤 헬쓰 앤 사이언스 유니버시티로부터 수득하고, 상기 기재된 바와 같이 10% FBS를 갖는 RPMI-1640에서 성장시켰다. 증식 검정을 위해, 세포를 50 ㎖ 관에 피펫팅하고, 1000 RPM에서 원심분리하고, 1% FBS, 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 갖는 RPMI-1640에 세포 펠릿을 재현탁시켰다. 이노바티스 세덱스 세포 계수를 사용하여 세포를 계수하고, 96 웰의 평저 플레이트내로 웰당 1,500개 세포로 접종하였다. 액시티닙을 상기 기재된 바와 같이 100% DMSO에 연속적으로 희석하고, 이어서 1% FBS 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 갖는 RPMI-1640으로 40배 희석하여, 5× 공급원 플레이트를 수득하였다. 25 ㎕를 5× 공급원 플레이트로부터 세포 검정 플레이트로 옮기고, 세포를 4일 동안 37℃, 5% CO2, 95% 공기하에 액시티닙과 함께 항온처리하였다. 약물 첨가 후 4일째, 세포 검정 플레이트를 1000 RPM에서 2 분 동안 원심분리하고, 각각의 웰로부터 80 ㎕의 상청액을 제거하고, 100 ㎕의의 신선한 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 1 mg/㎖ 레사주린(Resazurin)(시그마 R7017) 15 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 세포 검정 플레이트를 6 시간 동안 37℃, 5% C02, 95% 공기에서 항온처리하였다. 530 nm 여기 및 595 nm 발산 파장을 이용하여 형광 신호를 판독하였다.
표 5에 제시된 바와 같이, 액시티닙에 대해 생성된 데이터로부터 게이트키퍼 돌연변이 대 야생형 효소에 대한 효능에서 10배의 변화를 입증하였다.
Figure pct00006
실시예 6. 야생형 BCR-ABL CML 세포 증식 검정
실시예 5의 방법을 사용하여, 표 6은 야생형 BCR-ABL CML 세포주에서 액시티닙에 대해 생성된 데이터를 보여준다.
Figure pct00007
실시예 7. BCR-ABL 조작된 BaF3 세포 증식 검정(방법 B)
이전에 공개된 방법[르 쿠트레(le Coutre P), 몰로그니(Mologni L), 클레리스(Cleris L), 마르체시(Marchesi E), 부취던저(Buchdunger E), 기아르디니(Giardini R), 포르멜리(Formelli F), 감바코르티-파세리니(Gambacorti-Passerini C)의 "ABL 키나아제 저해제에 의한 인간 BCR/ABL-양성 백혈병 세포의 생체내 근절(In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibitor)"이란 표제하의 문헌 "J Natl Cancer Inst. 1999 Jan 20;91 (2):1 63-8."]을 사용하여, 완전 배지를 갖는 96-웰 환저 세포 배양 플레이트에서 증가하는 농도(10 내지 0 μM 범위)의 저해제의 존재하에 세포를 104 세포/웰(10% FBS)의 농도로 접종하였다. 이전에 기재된 바와 같이 3중수소화된 티미딘 혼입 검정을 사용하여 세포 증식을 72 시간에 측정하였다. 이전에 개시된 방법과의 유일한 차이는 표지 시간이 8 시간이라는 것이었다(접종 후 64 시간째, 세포는 3H 티미딘으로 표지화되고, 8 시간 동안 항온처리되고 수확되었다). 각각의 시험을 4중으로 수행하고, 적어도 2회 반복하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어를 사용하여 IC50 값의 계산을 수행하였다.
표 7에 제시된 바와 같이, 액시티닙에 대해 생성된 데이터로부터 게이트키퍼 돌연변이 대 야생형 효소에 대한 효능에서 8.4배의 변화를 입증하였다.
Figure pct00008

Claims (7)

  1. BCR-ABL 티로신 키나아제(tyrosine kinase)에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물로서 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    피험체가 인간인 방법.
  3. N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    피험체가 인간인 방법.
  5. BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물로서 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 갖는 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    피험체가 인간인 방법.
  7. BCR-ABL 티로신 키나아제에서 T315I 돌연변이를 저해하는 화합물로서 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 피험체에서 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 약학 조성물.
KR1020147012362A 2011-11-11 2012-11-05 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 n-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 KR20140088556A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161558915P 2011-11-11 2011-11-11
US61/558,915 2011-11-11
PCT/IB2012/056168 WO2013068909A1 (en) 2011-11-11 2012-11-05 N-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide for the treatment of chronic myelogenous leukemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140088556A true KR20140088556A (ko) 2014-07-10

Family

ID=47178246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147012362A KR20140088556A (ko) 2011-11-11 2012-11-05 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 n-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9205078B2 (ko)
EP (1) EP2776031A1 (ko)
JP (1) JP2014533262A (ko)
KR (1) KR20140088556A (ko)
CN (1) CN103917234A (ko)
AU (1) AU2012335254A1 (ko)
BR (1) BR112014011453A2 (ko)
CA (1) CA2855211A1 (ko)
IL (1) IL232427A0 (ko)
MX (1) MX2014005715A (ko)
RU (1) RU2014116407A (ko)
SG (1) SG11201401656PA (ko)
TW (1) TW201332548A (ko)
WO (1) WO2013068909A1 (ko)
ZA (1) ZA201403306B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11407745B2 (en) 2019-06-12 2022-08-09 Korea Institute Of Science And Technology Indazole derivatives and pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer containing the same

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
ES2899457T3 (es) 2014-02-04 2022-03-11 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer
WO2016032927A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
US10800846B2 (en) 2015-02-26 2020-10-13 Merck Patent Gmbh PD-1/PD-L1 inhibitors for the treatment of cancer
WO2016205277A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
IL265762B2 (en) 2016-10-06 2024-04-01 Merck Patent Gmbh Dosing regimen of avolumab for cancer treatment
GB201820450D0 (en) * 2018-12-14 2019-01-30 Z Factor Ltd Compound and its use for the treatment of alpha1-antitryspin deficiency

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
CA2520932A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Pfizer Inc. Dosage forms comprising ag013736
JP2008518904A (ja) 2004-11-02 2008-06-05 ファイザー・インク ６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの多形体形態
KR20070058690A (ko) 2004-11-02 2007-06-08 화이자 인코포레이티드 인다졸 화합물의 제조방법
WO2006048746A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Methods for the removal of heavy metals
CA2586176A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Srinivasan Babu Methods for preparing indazole compounds
CN101052633A (zh) 2004-11-02 2007-10-10 辉瑞大药厂 制备吲唑化合物的方法
EP1885338A1 (en) 2005-05-19 2008-02-13 Pfizer, Inc. Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor
NZ580126A (en) 2007-04-05 2012-03-30 Pfizer Prod Inc Crystalline forms of 6- [2- (methylcarbamoyl) phenylsulfanyl] -3-e- [2- (pyridin-2-yl) ethenyl] indazole suitable for the treatment of abnormal cell growth in mammals
CN101204367A (zh) * 2007-11-29 2008-06-25 济南帅华医药科技有限公司 一种治疗实体肿瘤的阿西替尼缓释植入剂
CA2775155A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Csl Limited Method of treatment of philadelphia chromosome positive leukemia
MX2014003886A (es) 2011-09-30 2014-05-13 Pfizer Composiciones farmaceuticas de n-metil-2-[3-((e) 2-piridin-2-il-vinil)-1h-indazol-6-ilsulfanil]benzamida.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11407745B2 (en) 2019-06-12 2022-08-09 Korea Institute Of Science And Technology Indazole derivatives and pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP2776031A1 (en) 2014-09-17
CA2855211A1 (en) 2013-05-16
JP2014533262A (ja) 2014-12-11
MX2014005715A (es) 2014-05-28
RU2014116407A (ru) 2015-12-20
IL232427A0 (en) 2014-06-30
SG11201401656PA (en) 2014-10-30
TW201332548A (zh) 2013-08-16
AU2012335254A1 (en) 2014-05-08
BR112014011453A2 (pt) 2017-05-02
WO2013068909A1 (en) 2013-05-16
ZA201403306B (en) 2015-05-27
US9205078B2 (en) 2015-12-08
CN103917234A (zh) 2014-07-09
US20140288125A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140088556A (ko) 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 n-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드
KR101122708B1 (ko) Ｓｒ 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 ｓｒ 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제
JP5735931B2 (ja) ストレス活性化蛋白質キナーゼ系をモジュレートするためのピリドン誘導体
US8546421B1 (en) Oncogenic-RAS-signal dependent lethal compounds
RU2350612C2 (ru) Ингибиторы гиразы и их применение
AU2012208388C1 (en) Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
TW200811185A (en) Fused pyrimidones and thiopyrimidones, and uses thereof
JPH10509708A (ja) プロテイン・キナーゼのインヒビターとして有用な医薬ピラゾール組成物
US20230044826A1 (en) Companion diagnostic tool for mutant p53 reactivating compounds
JP7109919B2 (ja) Ｕｓｐ７阻害剤化合物及び使用方法
TW200808311A (en) Use of a kinase inhibitor for the treatment of particular resistant tumors
US20240132485A1 (en) Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
JP6035334B2 (ja) 抗マラリア療法のための置換２−アルキル−１−オキソ−ｎ−フェニル−３−ヘテロアリール−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボキサミド
Jarusiewicz et al. Discovery of a diaminopyrimidine FLT3 inhibitor active against acute myeloid leukemia
EP1879584B1 (en) Pyrimidylaminobenzamide derivatives for hypereosinophilic syndrome
WO2020233618A1 (zh) 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
TW201902892A (zh) 化合物
CN111978311B (zh) 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
Boschelli Dual inhibitors of Src and Abl tyrosine kinases
CN102336715A (zh) 一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物激酶抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application