CN102336715A - 一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物激酶抑制剂及其用途，涉及一种新型三氟甲基哒嗪衍生物及其用途。该化合物具有意料不到的抑制蛋白激酶，尤其是抑制ALKorEGFR的效果。适用于治疗与蛋白激酶相关的疾病例如肿瘤、神经系统和精神系统疾病。

Description

一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物激酶抑制剂及其用途

技术领域

本发明涉及一种新的三氟甲基哒嗪衍生物，及其盐，溶剂化合物、水合物或多晶型化合物。本发明还涉及一种组合物，其中包含本发明所述的化合物；以及该组合物在制备治疗与蛋白激酶调节相关的疾病和病症的药物中的用途。

背景技术

蛋白激酶是用于催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸中羟基磷酸化的一类酶。细胞生命的很多方面（例如，细胞的生长、分化、增殖、细胞周期和生存）都与蛋白激酶的活性有关。而蛋白激酶活性异常也与许多疾病有关，例如肿瘤和炎症疾病。因此，人们已经做了大量努力，开发调节蛋白激酶活性的方法。尤其是，已经尝试开发了一些作为蛋白激酶抑制剂的小分子化合物。

间变性淋巴瘤酶（Anaplastic lymphoma kinase ，ALK）属蛋白激酶中的受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。在正常的成年动物组织中，ALK的表达受内皮细胞、周细胞和少数神经细胞的限制。在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中，由于t2;染色体易位的原因，存在致癌性的稳定活性的ALK融合蛋白表达。近来的研究揭示，ALK作为致癌基因与一小部分非小细胞肺癌和神经母细胞瘤有关(Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009)。

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是高度恶性非霍奇金淋巴瘤家族的一个亚型，具有清晰的形态学，免疫表型特征和预后。ALCL可能是由T细胞产生的，在极少数情况下，也表现出B细胞表型特征。此外，有40%的ALCL起源不明因而被归为“空值”类。ALCL最初由Stein 等人在CD30（Ki-1）表达的基础上描述为一种组织实体，表现为一种系统性的疾病，包括皮肤、骨骼、软组织和其他组织， 涉及或不涉及淋巴结的疾病。ALCL可以分成至少两个亚型，其特征在于，在间变性淋巴瘤酶（ALK）基因座位和各种融合配偶体如核磷蛋白（NPM）之间存在或缺失染色体重排。大约50-60%的ALCL病例与t(2;5;)(p23;q35)染色体易位有关，这就产生了一个杂合基因，这个杂合基因是由并排ALK酪氨酸激酶受体和NPM的细胞内结构域组成。所产生的融合蛋白NPM-ALK具备稳定的酪氨酸激酶活性，并在体外转化各种造血细胞和在体内支持肿瘤形成。其他少数融合配偶，例如原肌球蛋白-3和网格蛋白重链，也在ALCL和CD30-阴性的弥散型大细胞淋巴瘤中得以确证。虽然在信号通路和一些生物功能存在细微差异，所有的融合似乎都转化为成纤维细胞和造血细胞。对NPM-ALK在动物模型中具有的潜在诱发白血病的大量分析进一步证实了NPM-ALK和其他ALK重排在ALK阳性的ALCL及其他疾病发生中的重要性。 

在很多细胞株和/或代表各种肿瘤的初级样本（primary specimens ）中，包括炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）、神经外胚瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌瘤和食管鳞状细胞瘤中已经检测到ALK融合蛋白（参见Webb TR, Slavish J, 等，《间变性淋巴瘤酶: 在肿瘤发病机制中的角色和具有治疗作用的小分子抑制剂的研究进展》，Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331–356）近来的研究表明，ALK与少数乳腺癌和结肠癌有关 (Lin E, Li L等. 《外显子芯片分析检测乳腺癌、结肠癌及非小细胞肺癌中的EML4-ALK融合配偶》. Mol Cancer Res 2009; 7(9):1466–76)。

ALK还与神经系统疾病有关。对成年动物ALK纯合子的评估（其中ALK激酶结构域被移除），显示出一种年龄相关的基底海马前体增生和行为实验的改变，符合该受体在成年动物大脑中的作用(Bilsland JG, Wheeldon A, Mead A, 等，《缺乏间变性淋巴瘤酶的小鼠行为和神经化学的改变提示其具有潜在的治疗精神疾病作用》，Neuropsychopharmacology 2008; 33:685–700)。这些ALK敲除动物，在悬尾实验和Porsolt游泳测试中挣扎时间延长；在新奇事物认知测试中的表现得到改善。神经化学分析显示，选择性的额皮质多巴胺信号转导增加。这些结果说明ALK具有调节成年动物大脑额皮质及海马回的功能，ALK可以作为精神病新的治疗靶点，例如治疗精神分裂、抑郁症和物质（可卡因）成瘾。

2-氨基-吡啶类化合物，例如PF-2341066是已被报道的HGF受体酪氨酸激酶（c-Met）和ALK的强效抑制剂（J. G. Christensen, 等. 摘要 LB-271，AACR 2006 meeting; H. Y. Zou 等， Cancer Res 2007; 67: 4408；专利文献： WO 2004076412， WO 2006021881， WO 2006021886)。 

                Crizotinib

PF-02341066（crizotinib ）的I期临床试验显示，EML4-ALK 表达的NSCLC患者的放射学响应率（radiographic response）高达60%（Kwak EL, Camidge DR, Clark J等， 《口服c-met 和ALK抑制剂——PF-02341066剂量递增I期临床试验的活性研究》， J Clin Oncol 2009; 27:15s abstract 3509）。随后的放大试验证实了该药的活性：按照实体瘤疗效评价标准（RECIST），50名评价患者中，客观有效率（ORR）达到64%，疾病控制率达到90%（(Bang Y, Kwak KL, Shaw DR等，《ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者口服ALK抑制剂—— PF-02341066的临床活性研究》， J Clin Oncol 2010; 28:7s, suppl; abstr 3)。值得注意的是，该药对化疗和EGFR抑制剂难以治疗的患者表现出显著的疗效。而且，该药在大部分患者中表现出极小的副作用，这表明抑制ALK具有良好的耐受性。这些结果充分说明对于那些无有效替代系统治疗选择的NSCLC患者来说，ALK是一种安全有效的治疗靶点。 

遗憾的是， PF-02341066的显著疗效仅仅是暂时的。大多数患者在接受治疗后的约6-18个月出现耐药性，病情则进一步发展。尤其是，很大一部分患者出现脑转移，而PF-02341066 无法对此治疗。 

另一类化合物是二氨基嘧啶衍生物，代表化合物为TAE684（Galkin等， PNAS 2007, 104, 270）和Cephalon 18（Mesaros, EF等， Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 463），作为强效ALK抑制剂，具有显著的体内有效性。但是，由于毒性的原因（Cephalon 18抑制hERG离子通道的IC₅₀值为3.9μM），这些化合物没有得到进一步的开发。 

另一个已报道的ALK抑制剂是GSK1838705A （Sabbatini P等，Mol Cancer Ther 2009, 8, 2811–20），结构与TAE684相似。该化合物也未曾进一步开发。 

因此，目前仍有迫切的需求治疗激酶调节的疾病，例如上述ALK融合蛋白表达的NSCLC。本发明中，我们设计并合成了一系列新型三氟甲基哒嗪衍生物，作为ALK或其他激酶抑制剂，实现满足药物治疗的需求。

 

发明内容

 本发明涉及一种三氟甲基取代的哒嗪衍生物；及其组合物；以及所述的衍生物及其组合物的用途。所述的衍生物及其组合物可以有效的治疗或预防由蛋白激酶诱导的疾病或病症。 

为了解决上述存在的技术问题，本发明提供了一种下式（I ）表示的化合物， 

      （I）

或其盐，或其前体药物，或其前体药物的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型；其中：

X表示NR₇ 或 O；

每一个R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 分别独立的选自H，烷基，卤素，CN， NO₂， OR⁸， SR⁸， S(O)₂R⁸，NR⁸R⁹，C(O)OR⁸，C(O)NR⁸R⁹，OC(O)NR⁸R⁹， NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹， S(O)₂NR⁸R⁹， R⁸， C(O)R⁸，NR⁹C(O)R⁸，S(O)R⁸， O(CH₂)_mO R⁸， (CH₂)_mOR⁸， (CH₂)_mC(O)NR⁸R⁹， NR⁹S(O)₂R⁸， C₁-C₂ 的全氟烃基，C₁-C₂ 的全氟烷氧基，被任意0-3 个R⁸取代的芳基，被任意0-3 个R⁸取代的杂环基，被任意0-3 个R⁸取代的杂芳基；

R₁和 R₂ 一起连同与之相连的苯环可形成一个二环芳基，或二环杂芳基，或部分饱和的二环杂芳基，每个芳基或杂芳基可被任意0-3 个R⁸取代；

R₄和 R₅一起连同与之相连的苯环可形成一个二环芳基，或二环杂芳基，或部分饱和的二环杂芳基，每个芳基或杂芳基可被任意0-3 个R⁸取代；

 m 表示 0-4的整数，包括端值；

每个R⁸ 独立的选自氢、烷基、烯基、炔基、C₃-C₆ 环烷基、羟基, 羟基烷基, 烷氧基, 卤素, C(O)R_9, C(O)NR₉R₁₀, S(O)₂R₉, 芳基、杂环基、杂芳基，每个芳基或杂环基或杂芳基任意的被C₁-C₄烷基或C₃-C₆ 的环烷基取代；

每个R⁹、R¹⁰ 独立的选自氢、羟基, C₁-C₄ 烷基或C₃-C₆ 环烷基；

R⁸ 和R⁹ 一起连同与之相连的N可以形成杂环，可任意被C₁-C₄烷基、 C₃-C₆环烷基或杂环基取代;

或R⁹ 和R¹⁰ 一起连同与之相连的N可以形成杂环，任意被C₁-C₄烷基、 C₃-C₆环烷基或杂环基取代。

本发明所述的化合物，以及含有所述化合物的组合物，可以有效治疗或缓解蛋白激酶诱导的疾病、病症或症状，例如那些可以被激酶（如ALK及其融合蛋白——EML4-ALK和 NPM-ALK, EGFR 或其突变体）抑制剂有效治疗的疾病。

另一方面，本发明涉及一种治疗疾病或病症的方法，包括给予受试者有效剂量的本发明结构式表示的任一化合物，或其可药用的盐，溶剂化物或水合物（或组合物）。所述的疾病或病症可以被任意的蛋白激酶调节（如ALK及其融合蛋白——EML4-ALK和 NPM-ALK, EGFR 或其突变体）。所述的疾病或病症可以是，例如肿瘤或增生性疾病或病症（例如，包括本发明描述的那些疾病）。

 本发明所述的盐包括式（I）表示的化合物或其前体药物与有机酸或无机酸形成的盐，包括：盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、磺酸盐等。

  本发明所述的水合物是指一种化合物，含有以非共价分子间力与上述化合物相连接的化学当量或非化学当量的水。

 本发明所述的溶剂化物是指一种化合物，含有以非共价分子间力与上述化合物相连接的化学当量或非化学当量的溶剂，例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等。

 本发明所列化学基团中的变量定义包括任意单个基团或所列基团的组合。本发明涉及到任何一个变量的实施例包括任何单个实施例或任何多个实施例或部分实施例的组合。

 本发明所述的化合物可以含有一个或多个手性中心，并因此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、单一非对映异构体和对应异构体混合物的形式存在。本发明明确包括所有这些化合物的同分异构体。本发明所述的化合物还可以表现为多种互变异构体的形式，在这种情况下，本发明明确包括所述化合物的所有互变异构体。 本发明明确包括所述化合物的同分异构体形式。本发明明确的包含所述化合物的所有晶型。

本发明一方面提供了下式（I ）表示的化合物：

    

（I）

或其盐，或其前体药物，或其前体药物的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型；其中：

X表示NR₇ 或 O；

每一个R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 分别独立的选自H，烷基，卤素，CN， NO₂， OR⁸， SR⁸， S(O)₂R⁸，NR⁸R⁹，C(O)OR⁸，C(O)NR⁸R⁹，OC(O)NR⁸R⁹， NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹， S(O)₂NR⁸R⁹， R⁸， C(O)R⁸，NR⁹C(O)R⁸，S(O)R⁸， O(CH₂)_mO R⁸， (CH₂)_mOR⁸， (CH₂)_mC(O)NR⁸R⁹， NR⁹S(O)₂R⁸， C₁-C₂ 的全氟烃基，C₁-C₂ 的全氟烷氧基，被任意0-3 个R⁸取代的芳基，被任意0-3 个R⁸取代的杂环基，被任意0-3 个R⁸取代的杂芳基；

或R₁和 R₂ 一起连同与之相连的苯环可形成一个二环芳基，或二环杂芳基，或部分饱和的二环杂芳基，每个芳基或杂芳基可被任意0-3 个R⁸取代；

或R₄和 R₅一起连同与之相连的苯环可形成一个二环芳基，或二环杂芳基，或部分饱和的二环杂芳基，每个芳基或杂芳基可被任意0-3 个R⁸取代；

 m 表示 0-4的整数，包括端值；

每个R⁸ 独立的选自氢、烷基、烯基、炔基、C₃-C₆ 环烷基、羟基, 羟基烷基, 烷氧基, 卤素, C(O)R₉, C(O)NR₉R₁₀, S(O)₂R₉, 芳基、杂环基、杂芳基，每个芳基或杂环基或杂芳基任意的被C₁-C₄烷基或C₃-C₆ 的环烷基取代；

每个R⁹、R¹⁰ 独立的选自氢、羟基、 C₁-C₄ 烷基或C₃-C₆ 环烷基；

或R⁸ 和R⁹ 一起连同与之相连的N可以形成杂环，可任意被C₁-C₄烷基、 C₃-C₆环烷基或杂环基取代;

或R⁹ 和R¹⁰ 一起连同与之相连的N可以形成杂环，任意被C₁-C₄烷基、 C₃-C₆环烷基或杂环基取代。

在其中一个实施例中，本发明提供了如式（I）所示的化合物，其中X表示NH。 

表1描述了本发明具有代表性的化合物。本发明所述的化学结构，包括表1中列举的结构式，可以包括-NH-，-NH₂ （氨基）和–OH （羟基）的基团，其中相应的氢原子未在结构中描述，但是，根据具体情况，它们仍然表示-NH-，-NH₂和–OH。 

表1

.

如上表所述，本发明代表性的化合物包括：

N5-(2-异丙基磺酰基苯基)-N3-(2-甲氧基-4-吗啉基-苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺；

2-氟-6-[[6-(2-甲氧基-4-吗啉基-苯氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]胺基]-N-甲基-苯甲酰胺；

N3，N5-二(2-甲氧基-4-吗啉基-苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺；

N5-(2-异丙基磺酰基苯基)-N3-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-哌啶基]苯基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺；

N5-(2-异丙基磺酰基苯基)-N3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]- 6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺。

 

本发明所述的化合物的合成方法是本领域技术人员根据常规技术手段可以实现的。本发明提供了相关的制备过程和中间体的实例。任何专利、专利申请和公开文献，无论是传统杂志还是仅能通过网络获取的文献，均在此引述作为参考。

制备本发明化合物的一种方法如下流程所示：

其他制备本发明结构式的化合物的方法可以通过引述文献的方法制备。这些制备过程的变体及其优化是本领域技术人员的常规技术手段。

本发明还提供了一种组合物，包括有效剂量的本发明所述的任意结构的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物、多晶型或前体药物，和可接受的载体。优选的，本发明所述的组合物是药用制剂（“药学组合物”），其中所述的载体是药学可接受的载体。所述的载体“可接受的”是指与其他制剂中的成分相容，并且，作为药学可接受的载体，在通常用量范围内对受试者无害。

本发明所述的化合物还可与第二治疗药物联合使用，或与第二治疗药物制备成组合物使用，所述的第二治疗药物是与本发明所述化合物相互协同的药物。此时，所述的第二治疗药物和/或本发明化合物的有效剂量可能小于分别单独治疗时的有效剂量。药物联合治疗的优势在于降低了第二治疗药物或本发明所述化合物的毒副作用，协同提高了疗效，改善给药或使用的剂型，和/或降低制剂的整体费用。

在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或病症（例如本发明所描述的疾病或病症）的方法，包括给予所述受试者有效剂量的本发明所述化合物或其组合物。所述的疾病是本领域技术人员熟知的，并在此进行公开。

本发明因此提供一种本发明所述化合物或其组合物在制备治疗疾病或病症的药物中的用途。所述的疾病是本领域技术人员熟知的，并在此进行公开。

一方面，所述的疾病是指由蛋白激酶如ALK或EGFR 或它们的变体介导的疾病。

 另一方面，本发明提供一种治疗疾病的方法，包括给予受试者如本发明式（I）所示的化合物。

 另一方面，本发明提供一种治疗疾病的方法，包括给予受试者含有如本发明式（I）所示的化合物的组合物。

 本发明的另一个实施例中，所述的疾病是肿瘤或增生性疾病。 

本发明的另一个实施例中，所述的疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌和骨癌、消化道癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤和肝细胞瘤乳头状肾细胞瘤或头颈部鳞状细胞瘤。

本发明的另一个实施例中，所述的疾病或病症包括，例如通过蛋白激酶（如ALK 及其融合蛋白例如EML4-ALK和 NPM-ALK, EGFR或其突变体）介导的疾病或病症。所述的疾病或病症可以是例如，肿瘤或增生性疾病或病症。所述的疾病或病症可以是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌和骨癌、消化道癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤和肝细胞瘤乳头状肾细胞瘤或头颈部鳞状细胞瘤。

本发明所述的治疗方法包括确定需要特殊初始治疗的情况。这种情况通过对受试者评估，或健康护理专家的评估确定，可以主观评价（如判断）或客观评价（如通过实验或诊断方法评价）。 

 在另一个实施例中，本发明提供了一种调节细胞中蛋白激酶（如蛋白酪氨酸激酶、本发明所列的激酶）的方法，包括将本发明所述的一种或多种式（I）表示的化合物与细胞接触。

在另一个实施例中，上述治疗方法进一步包括联合给予所述的患者一种或多种第二治疗药物。 

一方面，本发明所述的方法进一步包括监测受试者对治疗的反应情况。所述的监测可以包括定期对受试者的组织、体液、样本、细胞、蛋白、化学标记物、遗传物质等取样，作为治疗阶段的标记物或指示物。另一种方法中，通过评估相关标记物或指示物来预判或确认受试者是否适合接受这样的治疗。

本发明引述的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机存储介质或其他形式，都在全部此引述作为参考，包括但不限于摘要、文章、杂志、公开出版物、课文、论文、技术资料、网站、数据库、专利、专利申请和专利公开文本。

 

具体实施方式

实施例 1：ALK、 InsR、IGF1R,  EGFR的生物化学检测（Biochemical Assays ）

激酶分析  按照Fabian 等（Nature Biotechnology, 2005, vol. 23, p.329）和Karaman等 （Nature Biotechnology, 2008, vol. 26, p.127）所述的方法分析。

通常的分析中，在被BL21衍生的E. coli宿主封闭的 24孔中平行培育生长激酶靶向的T7噬菌体株。E. coli被冻存T7噬菌体感染（感染复数~ 0.1）， 并处于对数期生长，32 °C 下震摇孵育至溶解（~90分钟）。细胞裂解物离心(6,000 x g)，过滤（0.2mm）移除细胞残片。剩余的激酶移至HEK-293细胞，接着用DNA标记，用于qRCR检测。在室温中用生物素标记的小分子配体处理抗生蛋白链霉素包衣的磁珠30分钟，产生用于激酶分析的亲和树脂。含有配体的磁珠用生物素封闭，并用封闭缓冲液（SeaBlock (Pierce), 1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT ）冲洗，移除未键合的配体，以及降低非特异性的噬菌体键合。键合反应是通过将激酶、配体亲和的磁珠与供试物在1x键合缓冲液（20 % SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05 % Tween 20, 6 mM DTT）中混合获得的。供试物置于100%的DMSO中制成40x的存储液，直接稀释用于分析。所有反应在聚丙烯384-孔板中进行，最终体积为0.04ml。检测板在室温下震摇孵育1小时，用冲洗缓冲液（1x PBS, 0.05 % Tween 20）冲洗磁珠。磁珠随后重新悬浮于洗脱缓冲液（1x PBS, 0.05 % Tween 20, 0.5 mM 非生物素化得亲和配体），在室温震摇孵育30分钟。用qPCR检测其中的激酶浓度。 

本发明大部分化合物均具有强效的ALK抑制作用，它们的IC₅₀<10 nM ，有些化合物IC₅₀<1 nM 。

实施例 2:  ALK融合蛋白的肿瘤细胞活性检测

在该试验中，ALK融合蛋白（H3122、H2228）表达的肿瘤细胞接种于96孔板，25-33%的融合，随后暴露于单独的药物或药物组合中。加入药物72小时后，加入Cell Titer Blue 试剂（Promega, Madison, WI ），用Spectramax分光光度计检测荧光（Molecular Devices, Sunnyvale, CA ），按照产品说明书操作。所有试验点建立在至少两个独立时间进行重复操作（hextuplicate replicates ）的基础上。GraphPad Prism version 5 （Windows版）处理计算IC₅₀。采用非线性回归模型绘制log（抑制剂）-反应率曲线。 

 在细胞活性检测中，本发明的一些化合物具有比PF-2341066更强的抑制H3122和H2228肿瘤生长的效果。因此，具有潜在的克服PF-2341066耐药性的作用。

实施例3:  ALK融合蛋白的肿瘤细胞凋亡试验

在该试验中，将细胞接种于12孔板，25%的融合，一式三份用ALK TKI处理。加药后72小时，收集细胞，用PBS洗涤，用annexin V 和碘化丙啶染色，按照生产说明书操作（Vybrant Apooptosis Assay Kit, Invitrogen, Carlsbad, CA ）。FACSCanto II （BD Biosciences, San Jose, CA ）收集 数据，WinList 流式细胞分析软件(Verity Software, Topsham, ME)处理。

实施例 4  人微粒体稳定性

收集人肝微粒体（1mg/ml），置于磷酸缓冲液（pH7.4）和供试化合物（1uM）中，37°C 下孵育。加入NADPH（1mM终浓度）诱发反应。于0、5、10、20、40、60分钟加入有机溶剂终止孵育。用LC/MS/MS 分析未变化的供试物。通过对残留在孵育样品中的未变化的供试物（峰值）占未经孵育的样品中未变化的供试物含量（0分钟）比确定 流动率（Percent turnover）。根据流动（turnover）数据计算半衰期。  

Claims (16)

1.一种由下述通式（I）表示的化合物:

 （I）

或其盐，或其前体药物，或其前体药物的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型；其中：

X表示NR₇ 或 O；

每一个R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 分别独立的选自H，烷基，卤素，CN， NO₂， OR⁸， SR⁸， S(O)₂R⁸，NR⁸R⁹，C(O)OR⁸，C(O)NR⁸R⁹，OC(O)NR⁸R⁹， NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹， S(O)₂NR⁸R⁹， R⁸， C(O)R⁸，NR⁹C(O)R⁸，S(O)R⁸， O(CH₂)_mO R⁸， (CH₂)_mOR⁸， (CH₂)_mC(O)NR⁸R⁹， NR⁹S(O)₂R⁸， C₁-C₂ 的全氟烃基，C₁-C₂ 的全氟烷氧基，被任意0-3 个R⁸取代的芳基，被任意0-3 个R⁸取代的杂环基，被任意0-3 个R⁸取代的杂芳基；

或R₁和 R₂ 一起连同与之相连的苯环形成一个二环芳基，或二环杂芳基，或部分饱和的二环杂芳基，每个芳基或杂芳基被任意0-3 个R⁸取代；

或R₄和 R₅一起连同与之相连的苯环形成一个二环芳基，或二环杂芳基，或部分饱和的二环杂芳基，每个芳基或杂芳基被任意0-3 个R⁸取代；

 m 表示 0-4的整数，包括端值；

每个R⁸ 独立的选自氢、烷基、烯基、炔基、C₃-C₆ 环烷基、羟基, 羟基烷基, 烷氧基, 卤素, C(O)R₉, C(O)NR₉R₁₀, S(O)₂R₉, 芳基、杂环基、杂芳基，每个芳基或杂环基或杂芳基任意的被C₁-C₄烷基或C₃-C₆ 的环烷基取代；

每个R⁹、R¹⁰ 独立的选自氢、羟基、 C₁-C₄ 烷基或C₃-C₆ 环烷基；

或R⁸ 和R⁹ 一起连同与之相连的N可以形成杂环，任意被C₁-C₄烷基、 C₃-C₆环烷基或杂环基取代;

或R⁹ 和R¹⁰ 一起连同与之相连的N可以形成杂环，任意被C₁-C₄烷基、 C₃-C₆环烷基或杂环基取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其中X是NH。

3.如权利要求1所述的化合物是：:N5-(2-异丙基磺酰基苯基)-N3-(2-甲氧基-4-吗啉基-苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺；或

2-氟-6-[[6-(2-甲氧基-4-吗啉基-苯氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基]胺基]-N-甲基-苯甲酰胺；或

N3，N5-二(2-甲氧基-4-吗啉基-苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺；或

N5-(2-异丙基磺酰基苯基)-N3-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-哌啶基]苯基]-6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺；或

 N5-(2-异丙基磺酰基苯基)-N3-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]- 6-(三氟甲基)哒嗪-3，5-二胺。

4.如权利要求1所述的化合物，其中X是O。

5.一种药物组合物，包含有效量的如权利要求1-4任一项所述的化合物和药学可接受的载体。

6.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备治疗疾病的药物中的用途。

7.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是指由ALK, 或其融合蛋白介导的。

8.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是指由EGFR 或其突变体介导的。

9.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是指肿瘤或增生性疾病。

10.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是指肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、胃癌、皮肤癌、骨癌、淋巴癌、成神经细胞瘤、 肝细胞瘤、乳头状肾细胞瘤或头颈部鳞状细胞瘤。

11.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是对PF-2341066具有抗药性的非小细胞肺癌。

12.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是对erlotinib 或 gefitinib具有抗药性的非小细胞肺癌。

13.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是伴随脑转移的非小细胞肺癌 。

14.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是神经系统疾病、精神病。

15.如权利要求14所述的用途，其中所述的精神病是精神分裂、抑郁或物质成瘾。

16.如权利要求6所述的用途，其中所述的疾病是肥胖、糖尿病或心血管系统疾病。