CN113613654A - 治疗铁紊乱的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了在溶血导致血浆血红蛋白水平增加的情况下，减轻、预防或改善与血浆触珠蛋白消耗/减低相关的组织铁过剩和铁紊乱的方法。特别地，一些实施方案涉及将临床相关量的普那布林给予受试者。

Description

治疗铁紊乱的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2019年10月15日提交的第62/915241号美国临时申请的优先权。对所有前述申请，其全部内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及化学和医药领域。具体地，涉及一种使用普那布林治疗、预防和改善铁紊乱的方法。

背景技术

铁对维持几乎所有哺乳动物细胞的一般结构和功能都十分重要。铁通常以铁蛋白的形式储存在细胞内，铁蛋白在铁流入时诱导合成。当铁蛋白的铁储存量超过其储存能力时，病理性的代谢活性铁含量将以含铁血黄素(半降解的铁蛋白)和游离铁的形式在细胞内释放。这种代谢活性铁促进了自由基的生成，自由基会摧毁膜脂质和其他大分子，导致细胞死亡甚至器官衰竭。心脏比肝脏更易受到铁毒性影响，因为肝脏生成的铁蛋白更多。

游离血红蛋白增多和随之而来的组织(如心肌、肝脏、内分泌器官等)内铁过剩是慢性贫血患者长期输血引起的一项并发症，这会导致发病率的增高，且使患者的预期寿命缩短约2年时间。许多疾病，如镰状细胞性贫血，骨髓增生异常综合征，接受干细胞移植治疗的血液系统恶性肿瘤和慢性肾功能不全都需要频繁输血。游离血红蛋白通过强力非共价键快速地与触珠蛋白不可逆转性结合。随后，这种触珠蛋白-血红蛋白复合物通过细胞表面受体(CD163)被巨噬细胞去除，导致血红蛋白含量的消耗。由于血红蛋白中的含铁血红素存在氧化性和毒性，高效地去除游离血红蛋白对健康是十分必要的(Kristiansen Nature2001)。铁过剩的治疗目前使用铁螯合疗法，只有在组织中的铁过剩已经达到临界阈值水平才会使用。现有治疗手段尚无法有效预防铁过剩。

发明概述

本发明公开了一种预防哺乳动物铁紊乱的方法。在某些实施方式中，该方法包括将治疗有效量的普那布林给予有需要的哺乳动物。

在某些实施方式中，铁紊乱与长期输血有关。在某些实施方式中，铁紊乱与疾病有关。在某些实施方式中，所述疾病选自下组神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、癌症、胰岛素抵抗、非酒精性肝病、酒精性肝病以及传染性疾病。在某些实施方式中，所述神经退行性疾病为ALS、朊病毒病、帕金森病或阿尔兹海默病。在某些实施方式中，所述心血管疾病为动脉粥样硬化、缺血性脑血管病或缺血性中风。在某些实施方式中，所述癌症为头颈部癌症、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤或鳞状细胞癌。

在某些实施方式中，铁紊乱选自铁过剩性紊乱或贫血疾病。在某些实施方式中，铁过剩与氧自由基形成有关。在某些实施方式中，氧自由基形成与缺血-再灌注有关。在某些实施方式中，缺血-再灌注的出现发生于器官移植、心脏PCI术和再灌注过程中。

在某些实施方式中，铁过剩紊乱是指原发性铁过剩紊乱。在某些实施方式中，所述原发性铁过剩紊乱选自下组：遗传性铁质沉着病、青少年铁质沉着病、膜铁转运蛋白病、新生儿铁质沉着病、班图铁质沉着症状、非洲铁质沉着症、Gracile综合征、共济失调和Friedreich型共济失调。在某些实施方式中，铁过剩紊乱是指继发性铁过剩紊乱。在某些实施方式中，所述继发性铁过剩紊乱选自地中海贫血、小细胞低色素性贫血、镰状细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性腹泻性贫血、迟发性皮肤卟啉病、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性转铁蛋白缺乏症、铜蓝蛋白缺乏症、骨髓增生异常综合征、肺含铁血黄素沉积症、铜蓝蛋白血症和X连锁遗传性铁粒幼细胞性贫血。在某些实施方式中，贫血疾病选自下组溶血性贫血、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症、免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、药物性溶血性贫血、机械性溶血性贫血、发作性夜间血红蛋白尿、慢性病贫血、贫血、再生障碍性贫血、先天性再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、范科尼贫血、缺铁性贫血、红细胞大小异常性贫血、巨细胞性贫血、小细胞性贫血、维生素缺乏性贫血、恶性贫血、红细胞突变性贫血、铁粒幼细胞性贫血和镰状细胞性贫血。

在某些实施方式中，铁过剩指铁在机体组织中的累积。在某些实施方式中，机体组织选自心肌、肝脏和内分泌器官。在某些实施方式中，该方法进一步施用一种金属螯合剂。在某些实施方式中，所述金属螯合剂指铁螯合剂。在某些实施方式中，所述铁螯合剂选自地拉罗司、二巯基丁二酸、去铁胺、去铁酮或曲恩汀。在某些实施方式中，所述哺乳动物表现出较高的触珠蛋白水平。在某些实施方式中，治疗前所述哺乳动物表现出较低的血红蛋白水平。在某些实施方式中，该方法进一步识别所述哺乳动物在使用普那布林治疗前具有铁紊乱。

在某些方面，本发明公开了一种增加哺乳动物触珠蛋白的方法。所述方法包括将治疗有效量的普那布林给予有需要的哺乳动物。在某些实施方式中，该方法识别所述哺乳动物在使用普那布林治疗前具有低触珠蛋白水平。

在某些方面，本发明公开了一种减轻铁过剩的方法。该方法包括将普那布林或一种药学上可接受的盐给予有需要的受试者。在某些实施方式中，该方法进一步识别所述受试者在使用普那布林治疗前具有铁过剩。

在某些方面，本发明公开了一种降低受试者游离血红蛋白的方法。该方法包括将普那布林或一种药学上可接受的盐给予有需要的受试者。在某些实施方式中，该方法识别所述受试者在使用普那布林治疗前游离血红蛋白水平升高。

在某些方面，本发明公开了一种治疗铁紊乱的方法。该方法包括将普那布林或一种药学上可接受的盐给予有需要的受试者。在某些实施方式中，该方法进一步包含识别所述受试者在应用普那布林治疗前具有发生铁紊乱的风险。

在某些实施方式中，应用普那布林使发生铁紊乱的概率降低了至少10％。在某些实施方式中，应用普那布林使发生铁紊乱的概率降低了至少30％。在某些实施方式中，应用普那布林使铁紊乱的持续时间缩短了至少2倍。在某些实施方式中，应用普那布林使铁紊乱的持续时间缩短了至少30％。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约2.5mg/㎡至大约40mg/㎡的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约8.5mg/㎡至大约35mg/㎡的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约20mg/㎡至大约35mg/㎡的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约25mg/㎡至大约35mg/㎡的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量为大约30mg/㎡。在某些实施方式中，普那布林在输血的同时施用。在某些实施方式中，普那布林在输血前施用。在某些实施方式中，普那布林在输血后施用。

附图简述

图1展示了普那布林的22天治疗过程中触珠蛋白相对基线的变化。

详述

本发明公开的组合物和方法可用于预防、治疗和/或改善多种疾病、障碍或病症。某些实施方式涉及包含普那布林的组合物。普那布林，即(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2,5-哌嗪二酮，是天然化合物苯拉希汀的合成类似物。根据美国专利号7,064,201和7,919,497能够容易地制备普那布林，其通过引用全文并入本文。某些实施方式涉及使用普那布林或一种药学上有效的盐治疗、预防或改善铁紊乱。本文还介绍了一个出乎意料的发现，即将一个受试者暴露于本发明公开的组合物能够增加其触珠蛋白水平。

本说明书使用的章节标题仅作组织用途，不应被解释为限制所描述的主题。在一个标题(如一种组合物)下公开的内容可以与在其他标题(一种治疗方法)下公开的内容相结合使用。除非另外定义，否则本说明书使用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。应当指出，在使用特定术语描述本发明的某些特征或方面时，不应当认为所使用的特定术语在本说明书中被重新定义为仅限于包括该术语所相关的本发明的特征或方面的任何特定特征。

虽然上述说明中已详细展示和描述本发明，但此类描述应被视为说明性或示范性的，而非限制性的。本发明不受所公开的实施例限制。本领域技术人员在实施所公开的要求时，通过对本发明和所附权利要求的研究，可以理解并实现对所公开实施例的修改。

定义

除非另外定义，否则本说明书使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域内普通技术人员通常理解的含义相同。所有专利、申请、已公开的申请和其他出版物的全文在此通过引用并入本文。如果本文中一个术语存在多种定义，除非另行说明，否则以本节中的定义为准。

如说明书和所附权利要求中所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一种”包括复数引用。除非另行说明，否则所使用的“或”或“和”表示“和/或”。此外，使用术语“包括”以及其他形式，并不具有限制性。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施并不代表不能将这些措施组合利用。

术语“大约”或“近似”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其部分取决于如何测量或确定该值，例如，取决于测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“大约”可以表示在1个或多于1个标准偏差内。或者，“大约”可以表示给定值的高达20％、高达10％、高达5％和高达1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程而言，该术语可以表示一个值的数量级内、5倍内和2倍内。如果申请书和权利要求中描述了特定值，除非另行说明，否则应假定术语“大约”的含义在特定值的可接受误差范围内。

本文所用的“载体”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于有助于将化合物加入细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是一种常用的载体，有助于将许多有机化合物加入到受试者的细胞或组织中。水、盐溶液、乙醇和矿物油也是某些药物组合物中使用的载体。

本文所用的“稀释剂”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于药物组合物中缺乏药理活性但可能是制药中必需或期望的成分。例如，稀释剂可用于增加因质量太小而无法制造和/或施用的强效药物的体积。稀释剂还可作为液体用于溶解通过注射、摄入或吸入给药的药物。本领域常见的一种稀释剂形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人类血液成分的磷酸盐缓冲液。

本文所使用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用，也可以不同，因为特定的症状或病症已经由临床医生确定了其中一组或多或少特定的症状，但可能没有已知的病原体(因此病因尚未确定)，因此它尚未被认定为疾病，而仅被定义为不良症状或综合征。

本文所使用的“赋形剂”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于添加到药物组合物中以提供但不限于组合物的体积、稠度、稳定性、结合力、润滑性、崩解能力等。“稀释剂”即是赋形剂的一种形式。

本文所使用的“铁紊乱”是指哺乳动物，尤其是人类的一种症状，其身体中的铁水平不在特定哺乳动物的正常范围之内(即铁水平异常)，例如，与哺乳动物的正常血清铁水平相比，该哺乳动物血清铁水平升高或降低，或与哺乳动物的正常肝脏铁水平相比，该哺乳动物肝脏铁水平升高或降低。

本文所使用的“哺乳动物”指其通常的生物学意义。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括类人猿(黑猩猩、猿、猴)和人类、牛、马、羊、山羊、猪、兔子、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。

本文所用的“药学上可接受的”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于以下化合物、材料、组合物和/或剂型，具体为在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触和/或供人类和动物摄入，无过度毒性、刺激性、过敏反应或与合理的风险/效益比相称的其他并发症。

本文中使用的术语“药学上可接受的盐”和“其药学上可接受的盐”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐。合适的药学上可接受的盐包括金属盐，例如铝盐、锌盐、碱金属盐(例如锂盐、钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)；有机盐，例如赖氨酸、N，N’-二苯乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(N-甲基葡胺)、普鲁卡因和三氯乙胺的盐；游离酸和碱的盐；无机盐，例如硫酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐；以及目前广泛用于医药用途，并且被列于本领域技术人员熟知的来源，例如《默克索引》中的其他盐。制备本发明所述治疗剂的盐时可以选择任何合适的成分，只要它是无毒的并且对所期望的活性基本无干扰。除盐之外，还可以使用化合物的药学上可接受的前体和衍生物优选实施方案的组合物和方法也可使用药学上可接受的酰胺、低级烷基衍生物和受保护的衍生物。虽然可以用药学上可接受的盐的形式施用优选实施例的化合物，但通常优选以中性形式施用化合物。

本文使用的术语“药物组合物”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于本发明公开的一种或多种化合物与其他化学成分(例如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。药物组合物也可以通过使化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应来获得。药物组合物通常会根据特定的预期给药途径进行定制。

本文所用的“受试者”是一个广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且指代但不限于作为治疗、观察或实验客体的动物。“动物”包括冷血和恒温脊椎动物以及无脊椎动物，例如鱼类、贝类、爬行动物，尤其是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于海豚、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物，例如猴子、黑猩猩和猿，尤其是人类。在某些实施方式中，所述受试者指人。

本文所用的“治疗有效量”和“有效量”是广义术语，对本领域的普通技术人员具有其常规和习惯的含义(且不限于特殊或定制的含义)，并且用于但不限于指出能够引起所示生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的治疗有效量可以是预防、减轻或改善病症的指标或症状或延长治疗受试者存活期所需要的量。这种反应可能发生在组织、系统、动物或人类中，反应包括缓解所治疗疾病的体征或症状。鉴于本说明书公开的内容，治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本发明所公开的化合物，其药用的治疗有效量取决于给药途径、被治疗动物(包括人类)的类型以及所考虑的特定动物的身体特性。为达到预期的疗效可以调整剂量，但将取决于诸如体重、饮食、合并用药和医学领域技术人员将认识到的其他因素等。

本文所用的“治疗”或“治疗方法”包括对哺乳动物(优选人)的铁紊乱或铁紊乱相关疾病或病症的治疗，并且包括：(i)预防哺乳动物的铁紊乱或铁紊乱相关疾病或病症在其身上发生；(ii)抑制哺乳动物的铁紊乱或铁紊乱相关疾病或病症，也即阻止其发展；(iii)减轻哺乳动物的铁紊乱或铁紊乱相关疾病或病症，也即使铁紊乱或相关疾病或病症消退；(iv)减轻哺乳动物的铁紊乱或铁紊乱相关疾病或病症的症状，也即减轻症状但不解决根本的铁紊乱障碍、疾病或病症；或(v)在患有铁紊乱或患有铁紊乱相关疾病或病症哺乳动物中恢复和/或维持其正常的血清铁水平、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白、肝脏铁和/或全身铁水平。

公开的实施方式中所提到的“增加”与任意特定受试者的实际增加相反，系指受试者的“预期的增加”。因此，不需要等待受试者的生存期、存活时间、寿命其或健康寿命期满以实践所公开的实施例。预期的增加在统计学上可能是显著或非显著的，虽然在某些实施方式中任意预期的增加在统计学上都是显著的。计算统计显著性的方法有很多，例如计算p值。在某些实施方式中，统计显著性的阈值为p值≤0.2，≤0.15，≤0.1，≤0.05，≤0.01，≤0.005，约≤0.2，约≤0.15，约≤0.1，约≤0.05，约≤0.01，或约≤0.005。有时，结果可能在统计上不显著，但仍然能够为某些潜在益处提供信息或提示。可以理解，推断显著性与某一特定结果的归因程度在普通能力医生的知识范围内。

除非另有说明，本说明书提及的任何百分比、比率或其他数均以重量为基础。

治疗方法

本发明公开了治疗、预防和改善受试者铁紊乱的方法。需要接受本发明公开的组合物以治疗、预防或改善铁紊乱的受试者并不总是在接受所述组合物的首次治疗之前被识别。例如，在受试者出现任何铁紊乱的迹象之前，可能预先确定了他们会患上铁紊乱。或者，如果受试者具备或不具备患铁紊乱的风险，他们可能接受预防性治疗。相应地，在某些实施方式中，在受试者接受早期诊断后将组合物给予受试者。在某些实施方式中，并非每个受试者都是此类给药的候选者，并且可能需要确定受试者接受的治疗。可以理解，患者的选择取决于普通医师能力范围内的许多因素。因此，本发明公开的一些实施方式进一步包含了识别接受治疗有效量的至少一种化合物或组合物以治疗、预防或缓解铁紊乱后将会从中获益的患者。对受试者的识别基于受试者特有的生理因素进行，如受试者的年龄、目前的医疗状况、目前的医疗方案、制定的医疗方案或在某些实施方式中受试者被诊断患有铁紊乱。

某些治疗、预防或缓解铁紊乱的实施方式包括将有效量的普那布林给予受试者。在一些其他实施方式中，铁紊乱相关疾病或病症是由哺乳动物身体组织内铁累积引发的。在某些实施方式中，铁紊乱包括缺铁性紊乱。在某些实施方式中，铁紊乱包括铁过剩性紊乱。在某些实施方式中，铁紊乱包括两种或多种与铁紊乱相关的病症。在某些实施方式中，所述方法包括施用治疗有效量的普那布林和一种或多种附加治疗剂。在某些实施方式中，所述方法包括测试受试者的铁紊乱风险因素并给予本发明所述的组合物。在某些实施方式中，测试受试者的铁紊乱风险因素包括受试者血液检测。在某些实施方式中，测试受试者的铁紊乱风险因素包括肝脏检测、磁共振扫描和基因检测。在某些实施方式中，测试受试者的铁紊乱风险因素包括进行血清铁蛋白检测。

在另一方面，本公开提供了预防与哺乳动物中因身体组织内铁累积造成的铁紊乱相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的普那布林给予有需要的哺乳动物。在某些实施方式中，所述方法包括施用治疗有效量的普那布林和一种或多种附加治疗剂。人们可以立即容易地设想一种方案，其中受试者被施用第一个组合物，并接受一个或多个后续剂量的组合物。这种方案可以延续，使得在受试者接受第二组合物剂量之后接受第三组合物剂量。在某些实施方式中，受试者在治疗期间可能接受：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多剂量。在某些实施方式中，受试者在发生铁紊乱之前即接受治疗有效量的普那布林。

在另一方面，铁紊乱指铁过剩性紊乱。在某些实施方式中，铁过剩也可能引起神经退行性疾病(包括ALS、朊病毒病、帕金森病、阿尔兹海默病)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、缺血性脑血管病或缺血性中风)、炎症性疾病和病症(包括关节炎和病毒性肝炎的疾病进展)、癌症、胰岛素抵抗、非酒精性肝病、酒精性肝病和传染性疾病(包括人类免疫缺陷病毒、疟疾和耶尔森氏菌感染)中观察到的部分病理学情况。在某些实施方式中，铁过剩与氧自由基形成有关。在某些实施方式中，氧自由基形成与缺血-再灌注有关。在某些实施方式中，缺血-再灌注的出现发生于器官移植、心脏PCI术或再灌注过程中。

在一些方面，铁紊乱是指原发性铁过剩紊乱。在某些实施方式中，所述铁过剩紊乱独立地选自下组遗传性铁质沉着病、青少年铁质沉着病、膜铁转运蛋白病、新生儿铁质沉着病、班图铁质沉着症状、非洲铁质沉着症、Gracile综合征、共济失调和Friedreich型共济失调以及以下列出的所有贫血疾病(其中患者可能没有输血，但可能由于红细胞驱动增加和由此导致的肠道铁吸收增加而引发铁过剩)和继发性(或输血性)铁过剩紊乱，其可能由用以治疗多种不同贫血的重复输血引起，包括但不限于地中海贫血(β型和α型，重型，轻型和中间型)、小细胞低色素性贫血、镰状细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性红细胞生成障碍性贫血、迟发性皮肤卟啉病、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性转铁蛋白缺乏症、铜蓝蛋白缺乏症、骨髓增生异常综合征、肺含铁血黄素沉积症、铜蓝蛋白血症和X连锁遗传性铁粒幼细胞性贫血。

在一些方面，铁紊乱是指继发性铁过剩紊乱。该方面的另一个实施方式中，所述疾病或病症独立地选自下组地中海贫血(β型和α型，重型，轻型和中间型)、小细胞低色素性贫血、镰状细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性红细胞生成障碍性贫血、迟发性皮肤卟啉病、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性转铁蛋白缺乏症、铜蓝蛋白缺乏症、骨髓增生异常综合征、肺含铁血黄素沉积症、铜蓝蛋白血症和X连锁遗传性铁粒幼细胞性贫血。

在某些实施方式中，所述哺乳动物包括接受骨髓干细胞移植，例如，需要多次输血的受试者。在某些实施方式中，所述哺乳动物包括患有镰状细胞性贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征或肾功能不全的受试者。在某些实施方式中，这些患者频繁接受输血。

在某些方面，本发明公开的技术涉及一种预防与贫血状态相关的病症的方法。在某些实施方式中，该方法包括给予治疗有效量的普那布林。在某些实施方式中，贫血状态与贫血疾病(包括但不限于遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症、免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、药物性溶血性贫血、机械性溶血性贫血和发作性夜间血红蛋白尿)、慢性病贫血、贫血症、再生障碍性贫血(包括但不限于先天性再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血和范科尼贫血)、缺铁性贫血、红细胞大小异常性贫血(包括但不限于巨细胞性贫血和小细胞性贫血)、维生素缺乏性贫血、贫血症(包括但不限于恶性贫血)、红细胞突变性贫血(包括但不限于地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血和镰状细胞性贫血)。

在某些实施方式中，本发明所提供的组合物和方法用于治疗、预防和/或维持铁紊乱相关的病症、障碍、疾病和缺陷。在某些实施方式中，铁紊乱包括贫血引起的铁紊乱。在某些实施方式中，本发明所提供的组合物和方法用于治疗、预防和/或维持铁紊乱相关的病症、障碍、疾病和缺陷。在某些实施方式中，铁紊乱包括慢性病贫血。在某些实施方式中，本发明所提供的组合物和方法用于治疗、预防和/或维持贫血所致铁紊乱相关的病症、障碍、疾病和缺陷。

贫血的危险因素包括但不限于饮食缺乏叶酸和可溶性铁、月经、怀孕、慢性病、遗传病、家族史和年龄。单独或以任何组合形式出现的贫血指标包括血液运氧量减少、疲劳和体能下降，或继发性器官功能障碍或损伤，包括心律失常和心力衰竭。在某些情况下，可以通过小体积或苍白的红细胞来识别贫血。贫血的生物标志物指数既包括本文提供的指数和标志物，也包括临床可获得的其他指征，包括例如红细胞计数、网织红细胞、血细胞比容或堆积细胞体积、红细胞分布宽度、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)、血红蛋白、白细胞计数、铁缺乏症、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、锌原卟啉和血清转铁蛋白受体。

再生障碍性贫血与红细胞生成过少有关。缺铁性贫血与铁储量不足所致的红细胞生产不足有关。镰状细胞性贫血可能由突变所致的血红蛋白镰刀状改变引起。铁粒幼细胞性贫血是一组具有骨髓线粒体铁累积、无效红细胞生成和组织铁含量升高的共同特点的疾病。范科尼贫血是指一种罕见的基因异常疾病，常出现血液学异常和先天畸形。维生素缺乏性贫血是由某些维生素低于正常量导致的健康红细胞缺乏。与维生素缺乏性贫血相关的维生素包括也算、维生素B1或维生素C。小细胞贫血的特点是生成的红细胞体积较正常的小。小细胞性贫血被认为由一种或多种球蛋白产物的缺乏(地中海贫血)引起，其限制了铁向血红蛋白的血红素基团转运，导致了血红素基团合成缺陷。

在某些实施方式中，可以通过本文提供的风险因素、指数和标志物以及临床可获得的其他指征识别适合使用本发明提供的组合物和方法治疗的贫血受试者，其中例如低红细胞计数、网织红细胞、血细胞比容或堆积细胞体积、红细胞分布宽度和血红蛋白；高白细胞计数、铁缺乏量、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、锌原卟啉和血清转铁蛋白受体。在某些情况下，可以通过小体积或苍白的红细胞来识别贫血。

在某些方面，一种治疗铁紊乱症状或病症的方法包括给予有效量的普那布林。在某些实施方式中，所述减轻铁紊乱症状或病症的方法包括应用有效量的普那布林。在某些实施方式中，该症状或病症可包括糖尿病、肝酶升高、勃起功能障碍、极度疲劳、心脏病、关节病或其组合。在某些实施方式中，给予有效量的普那布林使症状或病症减轻了至少1％，5％，10％，15％，20％，25％，20％，35％，或包括和/或跨越上述值的范围。

在某些方面，一种治疗、减轻或改善接受抗癌药物治疗的受试者铁紊乱的方法包括给予有效量的普那布林。在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善接受紫杉烷治疗的受试者铁紊乱的方法包括给予有效量的普那布林。在某些实施方式中，所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛或其组合。在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善接受TC疗法(多西紫杉醇联合环磷酰胺)的受试者铁紊乱的方法包括给予有效量的普那布林。在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善接受TAC疗法(泰索帝、多柔比星联合环磷酰胺)的受试者铁紊乱的方法包括给予有效量的普那布林。在某些实施方式中，所给予的普那布林的治疗剂量为约10mg/㎡至约50mg/㎡。在某些实施方式中，普那布林在21天化疗周期的第1天给药。在某些实施方式中，普那布林在一个化疗周期中仅给药1次。在某些实施方式中，给予普那布林后受试者的触珠蛋白水平升高。在某些实施方式中，触珠蛋白水平升高了至少2倍。在某些实施方式中，触珠蛋白水平在给予普那布林后2天内升高。在某些实施方式中，触珠蛋白水平的升高持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，触珠蛋白的增加中和了受试者体内的游离血红蛋白。在某些实施方式中，受试者体内触珠蛋白水平的升高预防、减轻或改善了溶血相关性铁过剩。

在某些实施方式中，本发明提供的化合物和方法可能使血清或血浆铁浓度下降到基线值(如接受治疗患者治疗前的数值，或特定患者群中观察到的一般值)以下。例如，血清铁浓度可能下降至少约0.01qg/dl，至少约0.05qg/dl，至少约0.1qg/dl，至少约0.4qg/dl，1qg/dl，至少约2qg/dl，至少约3qg/dl，至少约4qg/dl，至少约5qg/dl，至少约6qg/dl，至少约7qg/dl，至少约8qg/dl，至少约9qg/dl，至少约10qg/dl，至少约15qg/dl，至少约20qg/dl，至少约25qg/dl，至少约30qg/dl，至少约35qg/dl，至少约40qg/dl，至少约45qg/dl，至少约50qg/dl，或大于50qg/dl，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，血清铁浓度可能下降到低于基线值(如接受治疗患者治疗前的数值，或特定患者群中观察到的一般值)至少约0.01％，至少约0.05％，至少约0.1％，至少约0.5％，至少约1％，至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，或包括和/或跨越上述值的范围。

在某些实施方式中，普那布林的应用能够使发生铁紊乱的风险降低至少约1％，5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％，22.5％，25％，27.5％，30％，32.5％，35％，37.5％，40％，42.5％，45％，47.5％，50％，52.5％，55％，57.5％，60％，62.5％，65％，67.5％，70％，72.5％，75％，77.5％，80％，82.5％，85％，87.5％，90％，95％，100％，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，普那布林的应用能够使发生铁过剩的风险降低至少约1％，5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％，22.5％，25％，27.5％，30％，32.5％，35％，37.5％，40％，42.5％，45％，47.5％，50％，52.5％，55％，57.5％，60％，62.5％，65％，67.5％，70％，72.5％，75％，77.5％，80％，82.5％，85％，87.5％，90％，95％，100％，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，普那布林的应用能够使发生原发性铁紊乱的风险降低至少约1％，5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％，22.5％，25％，27.5％，30％，32.5％，35％，37.5％，40％，42.5％，45％，47.5％，50％，52.5％，55％，57.5％，60％，62.5％，65％，67.5％，70％，72.5％，75％，77.5％，80％，82.5％，85％，87.5％，90％，95％，100％，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，普那布林的应用能够使发生继发性铁紊乱的风险降低至少约1％，5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％，22.5％，25％，27.5％，30％，32.5％，35％，37.5％，40％，42.5％，45％，47.5％，50％，52.5％，55％，57.5％，60％，62.5％，65％，67.5％，70％，72.5％，75％，77.5％，80％，82.5％，85％，87.5％，90％，95％，100％，或包括和/或跨越上述值的范围。

在某些实施方式中，本发明提供的方法可使血浆血红蛋白水平降低。在某些实施方式中，本发明提供的方法可使游离血红蛋白减少。例如，血红蛋白水平可能下降到低于基线值(如接受治疗患者治疗前的数值，或特定患者群中观察到的一般值)至少约0.1g/dL，至少约0.2g/dL，至少约0.5g/dL，至少约1g/dL，至少约5g/dL，至少约10g/dL，至少约25g/dL，或至少约30g/dL，或至少约50g/dL，或至少约100mg/dL，或至少约200mg/dL，或包括和/或跨越上述值的范围。

在某些实施方式中，本发明提供的方法可使血浆触珠蛋白增多。在某些实施方式中，本发明提供的组合物可使游离触珠蛋白增多。例如，触珠蛋白水平可能上升到高于基线值(如接受治疗患者治疗前的数值，或特定患者群中观察到的一般值)至少约0.1mg/dL，至少约0.2mg/dL，至少约0.5mg/dL，至少约1mg/dL，至少约10mg/dL，至少约20mg/dL，至少约50mg/dL，至少约75mg/dL，或至少约100mg/dL，或至少约200mg/dL，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，普那布林的应用能够使触珠蛋白增加小于约1％，5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％，22.5％，25％，27.5％，30％，32.5％，35％，37.5％，40％，42.5％，45％，47.5％，50％，52.5％，55％，57.5％，60％，62.5％，65％，67.5％，70％，72.5％，75％，77.5％，80％，82.5％，85％，87.5％，90％，95％，100％，或包括和/或跨越上述值的范围。

在某些实施方式中，本发明提供的方法可使血浆血红素结合蛋白减少。在某些实施方式中，本发明提供的方法可使游离血红素结合蛋白减少。例如，血红素结合蛋白水平可能下降到低于基线值(如接受治疗患者治疗前的数值，或特定患者群中观察到的一般值)至少约0.1mg/dL，至少约0.2mg/dL，至少约0.5mg/dL，至少约1mg/dL，至少约10mg/dL，至少约20mg/dL，至少约50mg/dL，或至少约75mg/dL，或至少约100mg/dL，或至少约100mg/dL，或至少约200mg/dL，或包括和/或跨越上述值的范围。在某些实施方式中，普那布林的应用能够使能够使血红素结合蛋白减少小于约1％，5％，10％，12.5％，15％，17.5％，20％，22.5％，25％，27.5％，30％，32.5％，35％，37.5％，40％，42.5％，45％，47.5％，50％，52.5％，55％，57.5％，60％，62.5％，65％，67.5％，70％，72.5％，75％，77.5％，80％，82.5％，85％，87.5％，90％，95％，100％，或包括和/或跨越上述值的范围。

在某些实施方式中，本发明提供的组合物和方法调节了铁紊乱的标志(物)。在特定的实施例中，所述标志(物)指血清、血浆、或红细胞膜铁浓度；血清、血浆、或红细胞血红蛋白浓度；血清铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、红细胞计数、网织红细胞、血细胞比容或堆积细胞体积、红细胞分布宽度、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)、血红素结合蛋白、触珠蛋白、白细胞计数、铁缺乏症、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、锌原卟啉或血清转铁蛋白受体。

在某些实施方式中，本发明提供的方法包括检测铁紊乱标志物浓度的步骤。本领域普通技术人员能够使用合适的、包括但不限于本文所述的技术手段进行该检测。血清铁水平异常可以通过使用比色法直接测量血清铁来检测，或者通过标准转铁蛋白饱和度分析(显示有多少铁与血液中携带铁的蛋白质结合)，或标准血清铁蛋白化验来检测。例如，转铁蛋白饱和度水平大于等于45％通常提示血清铁水平异常升高。肝脏铁水平异常可以通过肝脏活检取得肝组织并测量其中的铁含量或通过影像学技术如MRI和/或SQUID来确定。其他组织(例如脑、心)内的铁水平也可以通过上述或其他影像学技术进行评估。在某些实施方式中，铁水平异常指血清或组织中铁水平升高。

某些实施方式包括利用普那布林从而能够输注长时间储存的红细胞。例如，多项实施方式中包括了输注储存期超过20天、25天、30天、35天、40天、45天或50天的红细胞。在这类红细胞输注前、输注后或输注过程中可能给予普那布林。

剂量

本领域技术人员很容易理解，体内用药的给药剂量和特定的给药方式将根据年龄、体重、病情的严重程度和所治疗的哺乳动物物种、所使用的具体形式的化合物，以及使用这些化合物的具体用途而异。本领域的普通技术人员能够通过常规技术手段，如体内实验，来确定有效剂量水平，也即达到预期结果所需的剂量水平。例如，可以参考美国食品药品管理局2005年7月的《健康成年志愿者首次临床试验药物最大安全起始剂量的估算》。

在某些实施方式中，本发明提供的方法包括确定本发明提供的组合物的治疗有效量。在某些实施方式中，治疗有效量通过对本文所述的包括贫血状况在内的病症的标志物的调节来确定。在某些实施方式中，治疗有效量通过对本文所述病症的症状调节来确定。在另外的实施方式中，可以参考本文所述病症的现有指南，包括但不限于包括贫血状况在内的本文所述病症的治疗指南。

剂量可以广泛变化，取决于期望的效果和治疗的指征，例如标记值。又或如本领域技术人员所知晓的，剂量可以基于患者的体表面积或体重计算。确切的剂量将视具体情况而定，或者在某些情况下，由受试者知情后自由裁量。

在个体受试者适宜的情况下，在一日或多日的治疗期内，给药剂量可以是单一剂量或大于等于两个的剂量组。在某些实施方式中，施用化合物进行一段周期的持续治疗，例如持续一周或以上(如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周或以上)、持续数周、持续一月或以上(如一月、两月、三月、四月、五月、六月、七月、八月、九月、十月、十一月、十二月或以上)、持续大约一年或以上、或持续数年。

正如本领域技术人员所理解的那要，在某些情况下，为了有效治疗受试者，可能需要以超过上述优选剂量范围的量施用本发明公开的化合物。

也可以提供单位剂型，例如用于按预定时间表给药，具有预定量组合物的独立包装。优选将单位剂型配置为每日给药一至三次，然而，在特定的实施方案中，可能需要将单位剂型配置为每日给药超过三次或少于一次。

可以针对个体受试者调整剂量和给药间期以提供活性成分的血浆水平，使其足以维持预定参数、指标或标记值或最小有效浓度(MEC)。达到预期效果所需的给药剂量因个体差异和给药途径而异。不过，诸如HPLC测定法或生物测定法的测定方法可以用来测定血清浓度。

本发明提供的方法包括将一种或多种组合物给予所选的受试者。在某些实施方式中。所述组合物为普那布林或其盐。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约1-50mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约5mg/㎡至大约50mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约20mg/㎡至大约40mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约15mg/㎡至大约30mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约0.5-1、0.5-2、0.5-3、0.5-4、0.5-5、0.5-6、0.5-7、0.5-8、0.5-9、0.5-10、0.5-11、0.5-12、0.5-13、0.5-13.75、0.5-14、0.5-15、0.5-16、0.5-17、0.5-18、0.5-19、0.5-20、0.5-22.5、0.5-25、0.5-27.5、0.5-30、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-13.75、1-14、1-15、1-16、1-17、1-18、1-19、1-20、1-22.5、1-25、1-27.5、1-30、1.5-2、1.5-3、1.5-4、1.5-5、1.5-6、1.5-7、1.5-8、1.5-9、1.5-10、1.5-11、1.5-12、1.5-13、1.5-13.75、1.5-14、1.5-15、1.5-16、1.5-17、1.5-18、1.5-19、1.5-20、1.5-22.5、1.5-25、1.5-27.5、1.5-30、2.5-2、2.5-3、2.5-4、2.5-5、2.5-6、2.5-7、2.5-8、2.5-9、2.5-10、2.5-11、2.5-12、2.5-13、2.5-13.75、2.5-14、2.5-15、2.5-16、2.5-17、2.5-18、2.5-19、2.5-20、2.5-22.5、2.5-25、2.5-27.5、2.5-30、2.5-7.5、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-12、3-13、3-13.75、3-14、3-15、3-16、3-17、3-18、3-19、3-20、3-22.5、3-25、3-27.5、3-30、3.5-6.5、3.5-13.75、3.5-15、2.5-17.5、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-13.75、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-22.5、4-25、4-27.5、4-30、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-13.75、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-22.5、5-25、5-27.5、5-30、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-13.75、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-22.5、6-25、6-27.5、6-30、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-13.75、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-22.5、7-25、7-27.5、7-30、7.5-12.5、7.5-13.5、7.5-15、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-13.75、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-22.5、8-25、8-27.5、8-30、9-10、9-11、9-12、9-13、9-13.75、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-22.5、9-25、9-27.5、9-30、10-11、10-12、10-13、10-13.75、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-22.5、10-25、10-27.5、10-30、11.5-15.5、12.5-14.5、7.5-22.5、8.5-32.5、9.5-15.5、15.5-24.5、5-35、17.5-22.5、22.5-32.5、25-35、25.5-24.5、27.5-32.5、2-20、2.5-22.5、或9.5-21.5mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在小于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50mg/㎡体表面积的范围内。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量为大约10、13.5、20或30mg/㎡体表面积。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量为大约20mg/㎡体表面积。

在某些实施方式中，普那布林的剂量为大约5mg-100mg，或大约10mg-80mg。在某些实施方式中，普那布林的剂量为大约15mg-100mg，或大约20mg-80mg。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量在大约15mg-60mg的范围内。在某些实施方式中，普那布林的剂量为大约0.5mg-3mg、0.5mg-2mg、0.75mg-2mg、1mg-10mg、1.5mg-10mg、2mg-10mg、3mg-10mg、4mg-10mg、1mg-8mg、1.5mg-8mg、2mg-8mg、3mg-8mg、4mg-8mg、1mg-6mg、1.5mg-6mg、2mg-6mg、3mg-6mg、或大约4mg-6mg。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量为大约2mg-6mg或2mg-4.5mg。在某些实施方式中，普那布林的应用剂量为大约5mg-7.5mg、5mg-9mg、5mg-10mg、5mg-12mg、5mg-14mg、5mg-15mg、5mg-16mg、5mg-18mg、5mg-20mg、5mg-22mg、5mg-24mg、5mg-26mg、5mg-28mg、5mg-30mg、5mg-32mg、5mg-34mg、5mg-36mg、5mg-38mg、5mg-40mg、5mg-42mg、5mg-44mg、5mg-46mg、5mg-48mg、5mg-50mg、5mg-52mg、5mg-54mg、5mg-56mg、5mg-58mg、5mg-60mg、7mg-7.7mg、7mg-9mg、7mg-10mg、7mg-12mg、7mg-14mg、7mg-15mg、7mg-16mg、7mg-18mg、7mg-20mg、7mg-22mg、7mg-24mg、7mg-26mg、7mg-28mg、7mg-30mg、7mg-32mg、7mg-34mg、7mg-36mg、7mg-38mg、7mg-40mg、7mg-42mg、7mg-44mg、7mg-46mg、7mg-48mg、7mg-50mg、7mg-52mg、7mg-54mg、7mg-56mg、7mg-58mg、7mg-60mg、9mg-10mg、9mg-12mg、9mg-14mg、9mg-15mg、9mg-16mg、9mg-18mg、9mg-20mg、9mg-22mg、9mg-24mg、9mg-26mg、9mg-28mg、9mg-30mg、9mg-32mg、9mg-34mg、9mg-36mg、9mg-38mg、9mg-40mg、9mg-42mg、9mg-44mg、9mg-46mg、9mg-48mg、9mg-50mg、9mg-52mg、9mg-54mg、9mg-56mg、9mg-58mg、9mg-60mg、10mg-12mg、10mg-14mg、10mg-15mg、10mg-16mg、10mg-18mg、10mg-20mg、10mg-22mg、10mg-24mg、10mg-26mg、10mg-28mg、10mg-30mg、10mg-32mg、10mg-34mg、10mg-36mg、10mg-38mg、10mg-40mg、10mg-42mg、10mg-44mg、10mg-46mg、10mg-48mg、10mg-50mg、10mg-52mg、10mg-54mg、10mg-56mg、10mg-58mg、10mg-60mg、12mg-14mg、12mg-15mg、12mg-16mg、12mg-18mg、12mg-20mg、12mg-22mg、12mg-24mg、12mg-26mg、12mg-28mg、12mg-30mg、12mg-32mg、12mg-34mg、12mg-36mg、12mg-38mg、12mg-40mg、12mg-42mg、12mg-44mg、12mg-46mg、12mg-48mg、12mg-50mg、12mg-52mg、12mg-54mg、12mg-56mg、12mg-58mg、12mg-60mg、15mg-16mg、15mg-18mg、15mg-20mg、15mg-22mg、15mg-24mg、15mg-26mg、15mg-28mg、15mg-30mg、15mg-32mg、15mg-34mg、15mg-36mg、15mg-38mg、15mg-40mg、15mg-42mg、15mg-44mg、15mg-46mg、15mg-48mg、15mg-50mg、15mg-52mg、15mg-54mg、15mg-56mg、15mg-58mg、15mg-60mg、17mg-18mg、17mg-20mg、17mg-22mg、17mg-24mg、17mg-26mg、17mg-28mg、17mg-30mg、17mg-32mg、17mg-34mg、17mg-36mg、17mg-38mg、17mg-40mg、17mg-42mg、17mg-44mg、17mg-46mg、17mg-48mg、17mg-50mg、17mg-52mg、17mg-54mg、17mg-56mg、17mg-58mg、17mg-60mg、20mg-22mg、20mg-24mg、20mg-26mg、20mg-28mg、20mg-30mg、20mg-32mg、20mg-34mg、20mg-36mg、20mg-38mg、20mg-40mg、20mg-42mg、20mg-44mg、20mg-46mg、20mg-48mg、20mg-50mg、20mg-52mg、20mg-54mg、20mg-56mg、20mg-58mg、20mg-60mg、22mg-24mg、22mg-26mg、22mg-28mg、22mg-30mg、22mg-32mg、22mg-34mg、22mg-36mg、22mg-38mg、22mg-40mg、22mg-42mg、22mg-44mg、22mg-46mg、22mg-48mg、22mg-50mg、22mg-52mg、22mg-54mg、22mg-56mg、22mg-58mg、22mg-60mg、25mg-26mg、25mg-28mg、25mg-30mg、25mg-32mg、25mg-34mg、25mg-36mg、25mg-38mg、25mg-40mg、25mg-42mg、25mg-44mg、25mg-46mg、25mg-48mg、25mg-50mg、25mg-52mg、25mg-54mg、25mg-56mg、25mg-58mg、25mg-60mg、27mg-28mg、27mg-30mg、27mg-32mg、27mg-34mg、27mg-36mg、27mg-38mg、27mg-40mg、27mg-42mg、27mg-44mg、27mg-46mg、27mg-48mg、27mg-50mg、27mg-52mg、27mg-54mg、27mg-56mg、27mg-58mg、27mg-60mg、30mg-32mg、30mg-34mg、30mg-36mg、30mg-38mg、30mg-40mg、30mg-42mg、30mg-44mg、30mg-46mg、30mg-48mg、30mg-50mg、30mg-52mg、30mg-54mg、30mg-56mg、30mg-58mg、30mg-60mg、33mg-34mg、33mg-36mg、33mg-38mg、33mg-40mg、33mg-42mg、33mg-44mg、33mg-46mg、33mg-48mg、33mg-50mg、33mg-52mg、33mg-54mg、33mg-56mg、33mg-58mg、33mg-60mg、36mg-38mg、36mg-40mg、36mg-42mg、36mg-44mg、36mg-46mg、36mg-48mg、36mg-50mg、36mg-52mg、36mg-54mg、36mg-56mg、36mg-58mg、36mg-60mg、40mg-42mg、40mg-44mg、40mg-46mg、40mg-48mg、40mg-50mg、40mg-52mg、40mg-54mg、40mg-56mg、40mg-58mg、40mg-60mg、43mg-46mg、43mg-48mg、43mg-50mg、43mg-52mg、43mg-54mg、43mg-56mg、43mg-58mg、42mg-60mg、45mg-48mg、45mg-50mg、45mg-52mg、45mg-54mg、45mg-56mg、45mg-58mg、45mg-60mg、48mg-50mg、48mg-52mg、48mg-54mg、48mg-56mg、48mg-58mg、48mg-60mg、50mg-52mg、50mg-54mg、50mg-56mg、50mg-58mg、50mg-60mg、52mg-54mg、52mg-56mg、52mg-58mg、或52mg-60mg。在某些实施方式中，普那布林的剂量为大于约0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、大约10mg、大约12.5mg、大约13.5mg、大约15mg、大约17.5mg、大约20mg、大约22.5mg、大约25mg、大约27mg、大约30mg、或大约40mg。在某些实施方式中，普那布林的剂量约为小于大约1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、大约10mg、大约12.5mg、大约13.5mg、大约15mg、大约17.5mg、大约20mg、大约22.5mg、大约25mg、大约27mg、大约30mg、大约40mg、或大约50mg。

在某些实施方式中，所述治疗方案包括在输血的同时给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在输血前给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在输血前至少1分钟、输血前至少5分钟、输血前至少10分钟、输血前至少15分钟、输血前至少30分钟、输血前至少45分钟、输血前至少60分钟、输血前至少75分钟、输血前至少90分钟、输血前至少120分钟给予普那布林或其盐。

在某些实施方式中，所述治疗方案包括在输血后给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在输血后至少1分钟、输血后至少5分钟、输血后至少10分钟、输血后至少15分钟、输血后至少30分钟、输血后至少45分钟、输血后至少60分钟、输血后至少75分钟、输血后至少90分钟、输血后至少120分钟给予普那布林或其盐。

在某些实施方式中，所述治疗方案包括每三周给予普那布林或其盐(例如，第一种、第二种、第三种、第四种、第五种、第六种、第七种或第八种)一次。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周给予普那布林或其盐一次。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周给予普那布林或其盐两次。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在长达1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、或8周的治疗周期中每周1次给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在长达1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、或8周的治疗周期中每周2次给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在长达1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、或8周的治疗周期中每周3次(如第一、二、三天或第一、三、五天)给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每天给予普那布林或其组合物，持续1周。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每天给予普那布林或其盐，持续2周、3周或4周。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天给予普那布林或其组合物。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天或第二天给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天和第三天给予普那布林或其组合物。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第三天和第五天给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天、第三天和第四天给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天、第三天、第四天和第五天给予普那布林或其盐。所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天、第三天、第四天、第五天和第六天给予普那布林或其盐。

在某些实施方式中，所述治疗方案包括每3周给予含有普那布林的药物组合物一次。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周给予普那布林一次。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周给予普那布林两次。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在长达1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、或8周的治疗周期中每周1次给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在长达1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、或8周的治疗周期中每周2次给予普那布林或其盐。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在长达1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、或8周的治疗周期中每周3次(如第一、二、三天或第一、三、五天)给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在21天治疗周期的第1天、第8天和第15天给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每天给予普那布林，持续1周。在某些实施方式中，所述治疗方案包括每天给予普那布林，持续2周、3周或4周。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天或第二天给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天和第三天给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第三天和第五天给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天、第三天和第四天给予普那布林。在某些实施方式中，所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天、第三天、第四天和第五天给予普那布林。所述治疗方案包括在每周治疗的第一天、第二天、第三天、第四天、第五天和第六天给予普那布林。

联合治疗

如本文别处公开的，某些实施方式中将本文所述的组合物，例如普那布林，与另外的治疗物联合施用。联合治疗可以包括固定组合，其中两种或以上的药物活性剂配置于同一制剂中；试剂盒，其中两种或以上的药物活性剂配置于不同制剂中并包装在一起出售，例如附有联合用药的说明；以及自由组合，其中药物活性剂被分开包装，但提供联合或序贯给药的说明。其他试剂盒组件可包括诊断、测定、用于序贯或联合给药的多个剂型、用于将冻干或浓缩形式的药物组合物重构的说明书和材料、药物活性剂的给药装置等。例如，提供一种药物包装，其含有一种第一药物，所述第一药物是本文别处公开的实施方式中的化合物，和至少一种第二药物，以及联合用药的说明。还提供了一种药物包装，其含有一种本文别处公开的实施方式中的化合物以及其与至少一种第二药物联合用药的说明。还提供了一种药物包装，其含有至少一种第二药物以及其与本文公开的化合物联合用药的说明。

相比于单独使用组合中的任一组分进行治疗，使用本文别处公开的实施方式中的联合治疗可提供改进的或更好的结果。例如，可以使用包含一定量的某些实施方式中的化合物和一定量的第二药物的药物组合，其中所述的一定量指产生协同增效治疗效果的适宜的量。在某些实施方式中，包含普那布林和一种第二药物的药物组合物产生协同增效的治疗效果。在某些实施方式中，所述第二药物是维生素或矿物质。在某些实施方式中，所述第二药物是可溶性铁。

在某些方面，所述治疗铁紊乱的方法进一步包括应用金属螯合剂。在某些实施方式中，所述金属螯合剂与普那布林同时施用。在某些实施方式中，所述金属螯合剂指在普那布林前施用。在某些实施方式中，所述金属螯合剂指在普那布林后施用。在某些实施方式中，所述金属螯合剂指铁螯合剂。在某些实施方式中，所述铁螯合剂为地拉罗司、二巯基丁二酸、去铁胺、去铁酮或曲恩汀。

在某些实施方式中，本文所述的组合物可以和诸如放射疗法或生物疗法的其他治疗方式共同施用。在某些实施方式中，所述放射疗法在普那布林前施用。在某些实施方式中，所述放射疗法在普那布林后施用。在某些实施方式中，所述生物疗法法在普那布林前施用。在某些实施方式中，所述生物疗法法在普那布林后施用。在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善铁紊乱的方法进一步包括施用单克隆抗体。在某些实施方式中，所述单克隆抗体特异性识别ERFE多肽。在某些实施方式中，所述单克隆抗体是铁转运蛋白。在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善铁紊乱的方法进一步包括施用铁调素或铁调素类似物。

在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善铁紊乱的方法进一步包括应用放血疗法。在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善铁紊乱的方法进一步包括应用静脉切开放血术。

在某些实施方式中，所述治疗、减轻或改善铁紊乱的方法进一步包括饮食控制。在某些实施方式中，所述饮食控制包括避免摄入含有铁的补充剂，避免摄入含有维生素C的补充剂，减少富含铁和铁强化食品的摄入，避免食用未煮熟的鱼和贝类，限制酒精摄入，或这些措施的组合。

药物组合物

某些实施方式包括含有普那布林或其药学上有效的盐的药物组合物。

在某些实施方式中，所述药物组合物包含用于减少铁紊乱的其他治疗剂。在某些实施方式中，所述其他治疗剂指铁螯合剂。在某些实施方式中，所述药物组合物含有地拉罗司、二巯基丁二酸、去铁胺、去铁酮或曲恩汀。

另外的实施方式中包括两种或以上不同的药物组合物，其中一种含有普那布林或其药学上可接受的盐，另外的一种或多种药物组合物含有其他治疗剂。

在某些实施方式中，所述组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的稀释剂。在某些实施方式中，所述药学上可接受的稀释剂可以包括kolliphor(聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯)。在某些实施方式中，所述药学上可接受的稀释剂可以包括丙二醇。在某些实施方式中，所述药学上可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇。在某些实施方式中，所述药学上可接受的稀释剂可以包括kolliphor和丙二醇，其中kolliphor约占所述填充剂总重量的40％且丙二醇约占所述填充剂总重量的60％。在某些实施方式中，所述组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，所述组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任意所有的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和制剂在药物活性物质中的应用是本领域所公知的。对任意常规介质或制剂而言，除非其与所述活性物质不相容，否则可以计划将其应用于药物组合物中。此外，还可以包括本领域广泛应用的多种辅料。可考虑的包含在药物组合物中的多种成分在Gilman等人(编)(1990)；古德曼吉尔曼治疗学的药理学基础(Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics),第八版,Pergamon Press出版.中有描述，其通过引用整体并入本文。

可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例为，糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如吐温类；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。

本文所述的组合物优选地以单位剂型提供。本文所使用的“单位剂型”是指一种包含一定量的化合物或组合物的组合物，其根据良好的医学实践证实适合单次给药于受试动物，优选哺乳动物。但是，制备成单一或单位剂型并不意味着该剂型每天给药一次或每个疗程给药一次。该类剂型计划每日用药1次，2次，3次或以上，且可以以输注途径给药一段时间(例如，大约30分钟至大约2-6小时)，或用于持续输注给药，且可以在一个疗程中不止一次给药，但也不特意除外单次给药。本领域技术人员能够理解该制剂并未具体考虑整个治疗过程，并且此类决定由治疗而非制剂领域的技术人员作出决定。

可使用标准药物制剂技术制备本文所述的药物组合物，如第21版雷明顿药学技术与实践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott Williams、Wilkins(2005)中所公开的，该文献通过引用整体并入本文。

上述组合物可以是多种给药途径的多种适用形式中的任意一种，例如，用于口服、舌下、口腔、鼻、直肠、局部(包括透皮和皮内)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌肉内或其他肠外给药途径。本领域技术人员能够理解口服和鼻腔给药组合物包括吸入给药并使用可用方法制备的组合物。根据所需的特定给药途径，可以使用本领域熟知的多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助水剂、表面活性剂和包封物质。可包含可选的药物活性介质，其基本上不干扰化合物或组合物的活性。与化合物或组合物共同使用的载体的量足以为化合物的每个单位剂量提供实际给药所需量的物质。在以下参考文献中描述了用于制备可用于本发明所述方法的剂型的技术和组合物，所有参考文献均通过引用并入本文：《现代药剂学》(Modern Pharmaceutics)，第4版，第9、10章(Banker、Rhodes编,2002年)；Lieberman等，《药物剂型：片剂》(PharmaceuticalDosage Forms:Tablets)(1989年)；和Ansel，《药物剂型介绍》(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)第8版(2004年)。

可以应用各种口服剂型，包括固态剂型如片剂、胶囊(如液体凝胶胶囊和固体凝胶胶囊)、颗粒剂和粉剂。片剂可以是压缩片剂、研磨片剂、肠溶衣片剂、糖衣片剂、薄膜衣片、或多层压制片，包括合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂和融化剂。液态口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液、和泡腾颗粒制成的泡腾剂，包括合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂。

适用于制备口服给药用的单位剂型的药学上可接受载体是本领域公知的。片剂通常包括常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；作为粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；作为崩解剂，例如淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素；作为润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂如二氧化硅可用于改进粉末混合物的流动性。可以添加着色剂，如FD&C染料，以提升外观。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是咀嚼片中有用的佐剂。胶囊通常包含一种或以上上述公开的固体稀释剂。载体组分的选择有赖于次要考虑因素，例如口味、成本和储存稳定性，这些并非决定性因素，并且可以由本领域技术人员容易地实施。

口服组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药学上可接受载体是本领域公知的。糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或以上组分，例如上文公开的甜味剂、调味剂和着色剂。

此类组合物也可通过常规方法包被，通常用pH依赖性或时间依赖性包衣，使得所述组合物在需要局部给药的部位附近胃肠道中释放，或在不同时间释放以延长期望的作用。此类剂型通常包括但不限于邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙基纤维素、尤特奇(Eudragit)包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。

用于实现所述化合物的全身给药的其他组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。此类组合物通常包含一种或以上可溶性填充物，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上述公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

将用于局部眼用的液体组合物配制为可以用于眼部局部给药。可以最大程度提高其舒适度，尽管有时出于配方考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度。在不能最大程度提高舒适度的情况下，可将液体配置为在患者眼部局部使用时能够耐受。此外，眼科可接受的液体可包装为一次性使用，或含有防腐剂以防止多次使用时受到污染。

对于眼部应用，通常使用生理盐水溶液作为主要赋形剂来制备溶液或药物。滴眼液可以优选地用合适的缓冲系统保持在令人舒适的pH值。所述制剂还可包含常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。

可用于本发明公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞、乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂例如吐温80。同样，本发明公开的眼科制剂中可使用各种有用的赋形剂。这些赋形剂包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。

可根据需要或便利添加张力调节剂。张力调节剂包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科可接受的张力调节剂。

可以使用各种调节pH的缓冲剂和方法，只要所得制剂是眼科可接受的。对于许多组合物，pH值在4-9之间。所述缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可使用酸或碱调节这些制剂的pH值。

眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。

其他可包含在眼用制剂中的赋形剂组分为螯合剂。一种有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，但也可以使用其他螯合剂替代或与其共同使用。

对于局部给药，可使用含有本发明公开的组合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。局部给药制剂通常可以由药物载体、共溶剂、乳化剂、促渗剂、防腐剂系统和润肤剂组成。

对于静脉内给药，本发明所述的组合物可以溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中，例如盐水或葡萄糖溶液。可以添加合适的赋形剂以达到所需的pH，包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、乙酸钠、盐酸和柠檬酸。在多种实施方案中，最终组合物的pH范围为2-8之间，或优选4-7之间。抗氧化赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实施例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，例如右旋糖、甘露醇和葡聚糖。进一步可接受的赋形剂描述于Powell等，肠外制剂赋形剂纲要(Compendium of Excipients forParenteral Formulations)，刊于PDA JPharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nenna等，赋形剂及其在批准注射产品中的作用：当前使用和未来方向(Excipients and theirRole in Approved Injectable Products：Current Usage and Future Directions)，刊于PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，二者均通过引用整体并入本文。还可以包括抗微生物剂以制备抑菌或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。

用于静脉内给药的组合物可以一种或多种固体的形式提供给护理人员，并在应用前短时间内用合适的稀释剂如无菌水、盐水或葡萄糖在水中重构。在另外的实施方式中，所述组合物以用于肠外给药的溶液形式提供。在另外的实施方式中，所述组合物以溶液形式给药，并在给药前进一步稀释。在包括施用本文所述的化合物和另一种药剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在给药之前混合这两种药剂，或分别给予这两种药剂。

本发明公开的活性化合物的实际剂量取决于该特定化合物，以及所治疗的病症；本领域普通技术人员充分了解如何选择合适的剂量。在某些实施方式中，普那布林或其他治疗剂的单位剂量可能在大约5mg/㎡至大约150mg/㎡体表面积，大约5mg/㎡至大约100mg/㎡体表面积，大约10mg/㎡至大约100mg/㎡体表面积，大约10mg/㎡至大约80mg/㎡体表面积，大约10mg/㎡至大约50mg/㎡体表面积，大约10mg/㎡至大约40mg/㎡体表面积，大约10mg/㎡至大约30mg/㎡体表面积，大约13.5mg/㎡至大约100mg/㎡体表面积，大约13.5mg/㎡至大约80mg/㎡体表面积，大约13.5mg/㎡至大约50mg/㎡体表面积，大约13.5mg/㎡至大约40mg/㎡体表面积，大约13.5mg/㎡至大约30mg/㎡体表面积，大约15mg/㎡至大约80mg/㎡体表面积，大约15mg/㎡至大约50mg/㎡体表面积，或大约15mg/㎡至大约30mg/㎡体表面积。在某些实施方式中，普那布林或其他治疗剂的单位剂量可能在大约13.5mg/㎡至大约30mg/㎡体表面积。在某些实施方式中，普那布林或其他治疗剂的单位剂量可能为大约5mg/㎡，大约10mg/㎡，大约12.5mg/㎡，大约13.5mg/㎡，大约15mg/㎡，大约17.5mg/㎡，大约20mg/㎡，大约22.5mg/㎡，大约25mg/㎡，大约27.5mg/㎡，大约30mg/㎡，大约40mg/㎡，大约50mg/㎡，大约60mg/㎡，大约70mg/㎡，大约80mg/㎡，大约90mg/㎡，大约100mg/㎡体表面积。

在某些实施方式中，普那布林或其他治疗剂的单位剂量可能为大约5mg至大约300mg，大约5mg至大约200mg，大约7.5mg至大约200mg，大约10mg至大约100mg，大约15mg至大约100mg，大约20mg至大约100mg，大约30mg至大约100mg，大约40mg至大约100mg，大约10mg至大约80mg，大约15mg至大约80mg，大约20mg至大约80mg，大约30mg至大约80mg，大约40mg至大约80mg，大约10mg至大约60mg，大约15mg至大约60mg，大约20mg至大约60mg，大约30mg至大约60mg，或大约40mg至大约60mg，在某些实施方式中，普那布林或其他治疗剂的单位剂量可能为大约20mg至大约60mg，大约27mg至大约60mg,大约20mg至大约45mg，或大约27mg至大约45mg。在某些实施方式中，普那布林或其他治疗剂的单位剂量可能为约5mg，约10mg，约12.5mg，约13.5mg，约15mg，约17.5mg，约20mg，约22.5mg，约25mg，约27mg，约30mg，约40mg，约50mg，约60mg，约70mg，约80mg，约90mg，约100mg，约125mg，约150mg，或约200mg。

下面结合以下实施例进一步描述本发明。当然，这些实施例不应被解释为特定地限制本发明。在本领域技术人员的能力范围内可以对在权利要求范围内的这些示例作出变化，并且这些变化被认为落入本文所描述和要求保护的本发明的范围内。读者应当认识到，依据本公开，本领域技术人员能够在没有详尽实施例的情况下制备和使用本发明。

实施例

方法：接受TAC(泰索帝、多柔比星、环磷酰胺)疗法的非转移性乳腺癌患者同时接受了剂量为10(n＝15)、20(n＝15)或30(n＝12)mg/㎡的普那布林。根据预先设定的方案，血液学安全性评估在给药前和普那布林给药后第2、3、6、7、8、9、10、11、12、13和15天进行。在21天疗程的第一天给予单剂量普那布林。血液学评估意外地发现普那布林升高了触珠蛋白水平。

结果：相比于低剂量，30mg/㎡的普那布林能够最有效地升高血浆触珠蛋白水平(p<0.01)；触珠蛋白基线平均值(标准差)为1.32(0.453)g/L，在应用30mg/㎡普那布林后，触珠蛋白水平最大值上升了2倍以上，平均值(标准差)上升了1.61(1.29)g/L(p<0.0005)。在普那布林给药后2天内出现触珠蛋白升高(P<0.03)，升高持续＞3周(图1)。

基于该数据可见，30mg/㎡单位剂量的普那布林能够快速(2天内)且持久(＞3周)地升高触珠蛋白，具有统计显著性和临床显著性。由于触珠蛋白中和游离血红蛋白，普那布林使触珠蛋白水平增加/加倍的作用可用于预防溶血相关性铁过剩。

Claims (50)

1.一种预防哺乳动物铁紊乱的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的普那布林给予有需要的哺乳动物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述铁紊乱与长期输血相关。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述铁紊乱与疾病相关。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病选自下组：神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、癌症、胰岛素抵抗、非酒精性肝病、酒精性肝病以及传染性疾病。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述神经退行性疾病为ALS、朊病毒病、帕金森病或阿尔兹海默病。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述心血管疾病为动脉粥样硬化、缺血性脑血管病或缺血性中风。

7.如权利要求3所述的方法，其中所述癌症为头颈部癌症、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤或鳞状细胞癌。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述铁紊乱选自铁过剩紊乱和贫血状态。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述铁过剩与氧自由基形成相关。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述氧自由基形成与缺血-再灌注相关。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述缺血-再灌注的出现发生于器官移植、心脏PCI术或再灌注过程中。

12.如权利要求8所述的方法，其中所述铁过剩紊乱是原发性铁过剩紊乱。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述原发性铁过剩紊乱选自下组：遗传性铁质沉着病、青少年铁质沉着病、膜铁转运蛋白病、新生儿铁质沉着病、班图铁质沉着症状、非洲铁质沉着症、Gracile综合征、共济失调和Friedreich型共济失调。

14.如权利要求8-13中任意一项所述的方法，其中所述铁过剩紊乱是继发性铁过剩紊乱。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述继发性铁过剩紊乱选自：地中海贫血、小细胞低色素性贫血、镰状细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性腹泻性贫血、迟发性皮肤卟啉病、丙酮酸激酶缺乏症、遗传性转铁蛋白缺乏症、铜蓝蛋白缺乏症、骨髓增生异常综合征、肺含铁血黄素沉积症、铜蓝蛋白血症和X连锁遗传性铁粒幼细胞性贫血。

16.如权利要求8所述的方法，其中所述贫血疾病选自下组：溶血性贫血、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症、免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、药物性溶血性贫血、机械性溶血性贫血、发作性夜间血红蛋白尿、慢性病贫血、贫血、再生障碍性贫血、先天性再生障碍性贫血、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、范科尼贫血、缺铁性贫血、红细胞大小异常性贫血、巨细胞性贫血、小细胞性贫血、维生素缺乏性贫血、恶性贫血、红细胞突变性贫血、铁粒幼细胞性贫血和镰状细胞性贫血。

17.如权利要求2-16中任意一项所述的方法，其中所述铁过剩是机体组织中的铁累积。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述机体组织选自：心肌、肝脏和内分泌器官。

19.如权利要求1-18中任意一项所述的方法，还包括应用金属螯合剂。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述金属螯合剂指铁螯合剂。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述铁螯合剂选自地拉罗司、二巯基丁二酸、去铁胺、去铁酮或曲恩汀。

22.如权利要求1-21中任意一项所述的方法，其中所述哺乳动物在治疗前表现出触珠蛋白水平升高。

23.如权利要求1-22中任意一项所述的方法，其中所述哺乳动物在治疗前表现出血红蛋白水平降低。

24.如权利要求1-23中任意一项所述的方法，还包括在给予普那布林之前确定哺乳动物患有铁紊乱。

25.一种增加哺乳动物触珠蛋白的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的普那布林给予有需要的哺乳动物。

26.如权利要求25所述的方法，进一步包括在给予普那布林之前确定哺乳动物患有触珠蛋白水平降低。

27.一种减轻铁过剩的方法，包括将普那布林或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。

28.如权利要求27所述的方法，进一步包括在给予普那布林之前确定受试者患有铁过剩。

29.一种减少游离受试者体内血红蛋白的方法，包括将普那布林或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。

30.如权利要求29所述的方法，进一步包括在给予普那布林之前确定受试者患有游离血红蛋白水平升高。

31.一种治疗铁紊乱的方法，包括将普那布林或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。

32.如权利要求31所述的方法，进一步包括在给予普那布林治疗前确定受试者具有发生铁紊乱的风险。

33.如权利要求1-31中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用使铁紊乱的发生率下降至少10％。

34.如权利要求1-32中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用使铁紊乱的发生率降低至少30％。

35.如权利要求1-34中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用使铁紊乱的持续时间缩短至少2倍。

36.如权利要求1-34所述的方法，其中普那布林的应用使铁紊乱的持续时间缩短至少30％。

37.如权利要求1-34中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用剂量在大约2.5mg/㎡至大约40mg/㎡的范围内。

38.如权利要求1-36中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用剂量在大约8.5mg/㎡至大约35mg/㎡的范围内。

39.如权利要求1-36中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用剂量在大约20mg/㎡至大约35mg/㎡的范围内。

40.如权利要求1-36中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用剂量在大约25mg/㎡至大约35mg/㎡的范围内。

41.如权利要求1-36中任意一项所述的方法，其中普那布林的应用剂量大约30mg/㎡。

42.如权利要求1-41中任意一项所述的方法，其中普那布林在输血的同时给予。

43.如权利要求1-41中任意一项所述的方法，其中普那布林在输血前给予。

44.如权利要求1-41中任意一项所述的方法，其中普那布林在输血后给予。

45.一种输注红细胞的方法，所述方法包括：

给受试者输注红细胞，所述红细胞已经储存超过30天；和

将普那布林给予受试者，所述普那布林在输血前、输血中或输血后给予。

46.一种治疗或减轻接受抗癌药物或癌抗癌疗法的受试者铁紊乱的方法，所述方法包括：施用有效治疗量的普那布林。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述抗癌药物或抗癌疗法选自多西他赛、紫杉醇、TC或TAC。

48.如权利要求46或47所述的方法，其中普那布林的施用为约10mg/㎡至约50mg/㎡的剂量。

49.如权利要求46-48中任意一项所述的方法，其中普那布林在21天抗癌药物或抗癌疗法治疗周期的第一天施用。

50.如权利要求46-49中任意一项所述的方法，其中所述受试者的触珠蛋白水平在施用普那布林后增加。

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