CN113663079A - 一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用。无载体自组装纳米粒子由光敏剂以及咪唑并喹啉类Toll样受体激动剂两种药物分子构成，制备方法简单，同时解决了两个疏水性药物分子水溶性差、生物利用度低的问题。相比于其它对照组，光敏剂二氢卟吩与Toll样受体激动剂纳米粒子(Ce6‑IMDQ NPs)显示出更好地原位肿瘤清除作用，并且能够通过光动力‑免疫联合治疗显著抑制远端肿瘤的生长。

Description

一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
癌症等重大疾病严重威胁着人类健康，造成重大的人员死亡和经济损失。目前，常用的癌症治疗手段主要是手术、化学疗法、放射疗法、光热疗法、光动力疗法和免疫疗法。免疫疗法是通过触发和训练宿主免疫系统攻击肿瘤细胞而达到治疗目的的方法，由于其在抑制肿瘤复发和转移方面具有独特的优势而受到广泛关注。肿瘤疫苗、过继性免疫疗法和免疫检查点阻断等免疫治疗方法已经在多种类型的肿瘤治疗中获得了令人鼓舞的临床结果。但是，脱靶效应、肿瘤部位的低免疫原性以及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润不足等问题限制了其更广泛的应用。目前只有20％的患者可以从免疫疗法中受益，并且大部分治疗后的患者由于非特异性免疫反应而出现副作用(胃肠道炎症、细胞因子风暴等)。
随着纳米技术的飞速发展，研究者已开发出多种纳米载体系统(例如，脂质体、聚合物纳米颗粒、金属有机骨架和无机纳米颗粒等)，用来递送不同治疗剂来抑制肿瘤并降低对机体的毒副作用。
发明人发现，现有纳米载体系统存在药物负载量低，需要预先碱化处理，导致制备过程复杂繁琐，生物相容性和稳定性较差等缺点。而且，纳米载体的引入也会带来免疫原性和毒性等问题。此外，对于含有光敏剂的药物，只能在激光照射的位置发挥作用，无法对远端或者体内其他部位肿瘤细胞产生作用，因此效果受限。
发明内容
为了解决现有纳米载体系统存在的药物负载量低，需要预先碱化处理，导致制备过程复杂繁琐，生物相容性和稳定性较差等缺点，以及引入纳米载体带来免疫原性和毒性，无法对远端肿瘤生效的问题，本发明提出一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用，通过将光敏剂和咪唑并喹啉类Toll样受体激动剂两种药物分子作为活性成分构筑无载体自组装纳米粒子，可以在不使用碱试剂的前提下制备成稳定性好的纳米粒子，降低制备复杂度，提高生产效率。同时该纳米粒子解决了两个疏水性药物水溶性差、生物利用度低的问题，相比于其它对照组，二氢卟吩与Toll样受体激动剂纳米粒子(Ce6-IMDQ NPs)显示出更好地原位肿瘤清除作用，并且通过光动力-免疫联合治疗显著抑制远端肿瘤的生长。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
本发明第一方面，提供一种无载体自组装纳米粒子，由光敏剂以及咪唑并喹啉类激动剂两种药物分子构成。
本发明第二方面，提供一种无载体自组装纳米粒子的制备方法，包括：分别将光敏剂、咪唑并喹啉类激动剂溶于有机溶剂，混合后加入水中，继续反应，离心即可。
本发明第三方面，提供一种药物组合物或药物制剂，包括无载体自组装纳米粒子。
本发明第四方面，提供一种药物载体或药物递送系统，包括无载体自组装纳米粒子。
本发明第五方面，提供一种无载体自组装纳米粒子和/或药物组合物或药物制剂和/或药物递送系统在制备预防和/或治疗癌症和/或肿瘤的药物中的应用。
上述一个或多个技术方案具有以下有益效果：
1)本发明首次制得光敏剂以及咪唑并喹啉类激动剂，尤其是二氢卟吩与Toll样受体激动剂纳米粒子(Ce6-IMDQ NPs)，是由光敏剂Ce6与咪唑并喹啉类Toll样受体激动剂(IMDQ)无载体自组装形成的纳米粒子，无需碱处理，制备方法简单、反应条件温和。该纳米粒子解决了两个疏水性药物水溶性差、生物利用度低的问题。
2)本发明制得的Ce6-IMDQ NPs载药量高，粒径均一，药剂稳定性高，可以在肿瘤部位高效富集，解决了两个小分子药物在体内易扩散，诱发全身性光毒性或炎症反应的问题。
3)相比于其它对照组，Ce6-IMDQ NPs显示出更好地原位肿瘤清除作用，并且通过光动力-免疫联合治疗显著抑制远端肿瘤的生长。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制得的Ce6-IMDQ纳米粒子透射电镜图，标尺均为200nm；
图2为实施例1制得的Ce6-IMDQ纳米粒子扫描电镜图，标尺均为200nm；
图3为实施例1各游离药物(Ce6、IMDQ)及制得的Ce6-IMDQ纳米粒子紫外图谱；
图4为Ce6及实施例1制得的Ce6-IMDQ纳米粒子体外细胞毒性实验结果图，Laser代表激光照射；
图5为实施例1制得的Ce6-IMDQ纳米粒子在小鼠体内分布结果图，圆圈为肿瘤部位；
图6为原位、远端肿瘤动物模型构建及给药程序示意图；
图7为实施例1制得的Ce6-IMDQ纳米粒子体内抗原位肿瘤实验结果图(原位肿瘤体积的变化曲线)，Laser代表激光照射；
图8为实施例1制得的Ce6-IMDQ纳米粒子体内抗远端肿瘤实验结果图(远端肿瘤体积的变化曲线)，Laser代表激光照射。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了解决现有纳米载体系统存在的药物负载量低，需要预先碱化处理，导致制备过程复杂繁琐，生物相容性和稳定性较差等缺点，以及引入纳米载体带来免疫原性和毒性，无法对远端肿瘤生效的问题，本发明提出一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用，通过将光敏剂和咪唑并喹啉类Toll样受体激动剂两种药物分子作为活性成分构筑无载体自组装纳米粒子，可以在不使用碱试剂的前提下制备成稳定性好的纳米粒子，降低制备复杂度，提高生产效率。同时该纳米粒子解决了两个疏水性药物水溶性差、生物利用度低的问题，相比于其它对照组，二氢卟吩与Toll样受体激动剂纳米粒子(Ce6-IMDQ NPs)显示出更好地原位肿瘤清除作用，并且通过光动力-免疫联合治疗显著抑制远端肿瘤的生长。
具体地，本发明是通过如下所述的技术方案实现的：
本发明第一方面，提供一种无载体自组装纳米粒子，由光敏剂以及咪唑并喹啉类激动剂两种药物分子构成。
与单一疗法相比，免疫疗法与化学疗法、放射疗法、光动力疗法或光热疗法的联合使用显示出更加优异的治疗效果。其中，光动力疗法是利用光触发光敏剂所产生的细胞毒性1O2来精确地消除局部癌症，是一种选择性高、起效快且全身毒性低的非侵入性治疗手段。近年来研究表明，光动力疗法还可以通过诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(ICD)来提高肿瘤组织的免疫原性，进而引发机体的抗肿瘤免疫反应。然而，单纯光动力疗法诱导的免疫反应水平相对较低，进一步提高这种免疫应答水平可以更好地抑制和清除肿瘤。免疫佐剂(Toll样受体(TLR)激动剂、干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂等)是一类可以增强抗原特异性免疫应答的物质，它能加快、增强或者延长机体免疫系统的免疫应答，并且还具有增大免疫应答范围的功能。因此，光动力疗法-免疫佐剂联合使用可以诱发强烈的肿瘤特异性免疫反应并调节肿瘤微环境以抑制肿瘤的转移或复发。
载药量高是和含纳米载体的颗粒相比(PLGA颗粒、壳聚糖颗粒、金属有机框架等)，本发明实施例制备的纳米粒子完全是由两个药物分子组成，因此载药量可以达到100％。
光敏剂普遍存在水溶性差、分子态易被清除、缺乏靶向性等缺点，因此在本发明一些实施方式中，将光敏剂与咪唑并喹啉类激动剂结合，解决了两个疏水性药物水溶性差、生物利用度低的问题。
在本发明一个或多个实施方式中，所述光敏剂选自二氢卟吩、吲哚菁绿中的一种或多种。所述咪唑并喹啉类激动剂为一类Toll样受体7/8激动剂，包括包括咪喹莫特(R837)、雷西莫特(R848)、Gardiquimod(CAS 1020412-43-4)中的任意一种或多种；进一步优选的，所述咪唑并喹啉类激动剂为咪喹莫特(R837)。
实验发现，咪唑并喹啉类激动剂为一类Toll样受体7/8激动剂，分子中存在苯环，π-π作用较强，存在胺根离子，容易与其他分子形成氢键，提高纳米粒子稳定性。
二氢卟吩和咪唑并喹啉类激动剂自组装制备纳米粒子时，解决了两者水溶性差、生物利用度低的问题，同时解决了小分子Toll样受体激动剂在体内易扩散，诱发全身性炎症反应的问题，实现更高效的光动力-免疫联合治疗。因此在一些实施方式中，无载体自组装纳米粒子，由氢卟吩和咪唑并喹啉类激动剂两种药物分子构成。
为了充分发挥光敏剂的光动力效果和激动剂的免疫效应，在本发明一个或多个实施方式中，所述二氢卟吩与咪唑并喹啉类激动剂质量比为0.5-10:1，优选为2.5:1。
本发明第二方面，提供一种无载体自组装纳米粒子的制备方法，包括：分别将光敏剂、咪唑并喹啉类激动剂溶于有机溶剂，混合后加入水中，继续反应，离心即可。
光敏剂、咪唑并喹啉类激动剂两种成分是在有机溶剂中混合的，然后混合液再加入水中组装而成。
在现有一些无载体纳米粒子中，二氢卟吩需要先经碱化，再与化疗药物进行自组装，制备方法复杂，而且无法对远端肿瘤进行作用。
本发明一些实施方式将光敏剂、咪唑并喹啉类激动剂溶于有机溶剂，粒子内部分子间非共价键静电作用与疏水作用/π-π堆叠的存在使得粒子内部分子间保持了良好的稳定性。
在本发明一个或多个实施方式中，光敏剂溶液的浓度为1-10mg/mL，咪唑并喹啉类激动剂溶液的浓度为1-4mg/mL，二者体积比为0.5-1.5:1，优选为1:1。
本发明一些实施方式研究了光敏剂、咪唑并喹啉类激动剂两者浓度比的影响，不同比值时颗粒的粒径大小有明显差异，尤其是PDI差别比较大，也就是颗粒尺寸不均一。只有在最优条件时，颗粒尺寸均一，相貌最规整。
实验发现，二氢卟吩溶液的浓度为5mg/mL，咪唑并喹啉类激动剂溶液的浓度为2mg/mL，二者体积比为1:1时，纳米粒子稳定性较好。
在本发明一个或多个实施方式中，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
优选的，步骤1)中，所述有机溶剂溶液与水溶液的体积比为1:4-1:10，进一步优选为1:5。
有机溶剂是两个分子的良溶剂，水是不良溶剂，从良溶剂到不良溶剂时，两个分子更倾向于形成更加稳定的颗粒状态。溶剂的种类会影响颗粒的微观结构和尺寸大小。并且当有机相和水体积比低于1:4时不易形成颗粒，或者形成的颗粒粒径较小。
在本发明一个或多个实施方式中，所述溶液离心分离所用的离心力为8000-15000g，进一步优选的，溶液离心分离所用的离心力为10000g。
优选的，得到的纳米粒子粒径为100-250nm，进一步优选的，纳米粒子的粒径为～180nm，zeta电势优选为～-24.6mv。
为了进一步提高纳米粒子纯度，在离心后还包括水洗、除菌操作。
本发明第三方面，提供一种药物组合物或药物制剂，包括无载体自组装纳米粒子。
本发明第四方面，提供一种药物载体或药物递送系统，包括无载体自组装纳米粒子。
本发明第五方面，提供一种无载体自组装纳米粒子和/或药物组合物或药物制剂和/或药物递送系统在制备预防和/或治疗癌症和/或肿瘤的药物中的应用。
优选地，在制备预防和/或治疗乳腺癌细胞的药物中的应用；
优选地，在制备抑制乳腺癌细胞生长的药物中的应用。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1：纳米粒子的制备
二氢卟吩与Toll样受体激动剂纳米粒子(Ce6-IMDQ NPs)的制备方法，具体如下：
(1)用分析天平精密称取一定量的Ce6，分散于二甲基亚砜(DMSO)中制成5mg/mL的溶液。称取一定量的IMDQ，分散于二甲基亚砜(DMSO)中制成2mg/mL的溶液。将两者等体积混合，在快速搅拌条件下，将混合溶液滴加至1mL水中，继续搅拌5分钟。
(2)反应结束后将混合溶液离心(10000g，5min)，反复操作3次，每次离心后补加1mL超纯水，以除去未反应的物质，除菌后制得纳米粒子。
实施例2：纳米粒子理化性质表征
利用紫外可见分光光度计(Shimadzu，UV-2600)测定紫外光谱。用透射电子显微镜(TEM，JEOL JEM-1400)和扫描电子显微镜(SEM，Carl Zeiss G300)对纳米粒子的形貌进行表征。结果如图1-3所示，制备的纳米粒子形貌规整、尺寸均一，粒径在180nm左右，紫外光谱证实纳米粒子由两种小分子药物组装而成。
实施例3：纳米粒子体外细胞毒性研究
选取鼠源乳腺癌细胞株4T1作为研究对象。培养4T1细胞生长至对数期，消化、收集加入至96孔细胞培养板中(3×104cells/mL)，培养24h至细胞贴壁。分别加入不同浓度的Ce6和Ce6-IMDQ NPs，进行光照或无光照处理，培养箱中继续培养24h。取出96孔板，无菌条件下每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续孵育4h。弃去上清后，每孔中加入150μL DMSO溶解甲瓒颗粒。完全溶解后，用酶标仪检测570nm处吸光度值(OD570)。测定结果如图4所示，与小分子药物Ce6相比，激光照射后Ce6-IMDQ纳米粒子可以显著提高对肿瘤细胞杀伤能力，并且具有显著的浓度依赖性。
实施例4：纳米粒子生物体内分布
4T1荷瘤小鼠的肿瘤体积达到300mm3时，小鼠尾静脉注射Ce6-IMDQ纳米粒子(CCe6＝1mg/kg)。分别在2、4、6、8、12、24h时进行小动物活体成像，探究纳米粒子在体内及肿瘤部位的富集情况。测定结果如图5所示，Ce6-IMDQ纳米粒子可以有效地在肿瘤部位富集，其中2小时时富集的最多，此时可对肿瘤部位进行激光照射处理。
实验例5：体内肿瘤抑制研究
1.动物模型建立
按照图6所示，将4T1细胞悬液(每只小鼠1×106个细胞)荷瘤到6-8周Balb/c雌性小鼠内体，建立两侧瘤动物模型。
2.动物体内抑瘤实验
接种远端肿瘤一天后，称重小鼠，随机分成5组：生理盐水作为对照组，Ce6、Ce6+Laser、Ce6-IMDQ、Ce6-IMDQ+Laser作为实验组。其中，Ce6+Laser、Ce6-IMDQ+Laser两组在静脉给药2h后，对肿瘤进行激光照射，光源波长为660nm，功率为0.1W cm-2，照射时长为5min。每两天测量肿瘤体积，并根据以下等式计算肿瘤体积：V＝1/2×a×b2,wher其中a、b分别为肿瘤的长和宽。实验结果如图7、8所示，纳米粒子Ce6-IMDQ经激光照射后，显著抑制原位肿瘤和远端肿瘤的生长，并具有显著的统计学差异(P<0.01)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种无载体自组装纳米粒子，其特征在于，由光敏剂以及咪唑并喹啉类激动剂两种药物分子构成。
2.根据权利要求1所述无载体自组装纳米粒子，其特征在于，所述光敏剂选自二氢卟吩、吲哚菁绿中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述无载体自组装纳米粒子，其特征在于，所述咪唑并喹啉类激动剂为一类Toll样受体7/8激动剂，包括咪喹莫特、雷西莫特、Gardiquimod中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述无载体自组装纳米粒子，其特征在于，所述二氢卟吩与咪唑并喹啉类激动剂质量比为0.5-10:1。
5.权利要求1至4中任一项所述无载体自组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括：分别将光敏剂、咪唑并喹啉类激动剂溶于有机溶剂，混合后加入水中，继续反应，离心即可。
6.权利要求5所述无载体自组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，光敏剂溶液的浓度为1-10mg/mL，咪唑并喹啉类激动剂溶液的浓度为1-4mg/mL。
7.权利要求5所述无载体自组装纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
8.一种药物组合物或药物制剂，其特征在于，包括权利要求1至4中任一项所述无载体自组装纳米粒子。
9.一种药物载体或药物递送系统，其特征在于，包括权利要求1至4中任一项所述无载体自组装纳米粒子。
10.权利要求1至4中任一项所述无载体自组装纳米粒子和/或权利要求8所述药物组合物或药物制剂和/或权利要求9所述药物递送系统在制备预防和/或治疗癌症和/或肿瘤的药物中的应用；
优选地，在制备预防和/或治疗乳腺癌细胞的药物中的应用；
优选地，在制备抑制乳腺癌细胞生长的药物中的应用。
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