CN114259475A - 一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备及应用 - Google Patents
一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法及在肿瘤光免疫治疗方面的应用,属于药物制剂领域。本发明提出的近红外光激活的药物自递送纳米制剂以FDA批准的两种小分子药物和多巴胺壳层为基础,在无递送载体辅助下实现新型纳米制剂的自组装,得到可静脉注射的肿瘤疫苗。可改善现在用于临床光敏剂给药困难,毒性较大的缺陷,提高了药物在肿瘤部位的积聚和深度渗透,在近红外光照射下可有效实现肿瘤光免疫治疗。在恶性肿瘤,细菌感染和浅表皮肤疾病治疗上具有较高应用价值。本发明提出的纳米制剂制备方法快速简单,纳米制剂中所有组分都得到FDA批准,安全性好,大规模标准化生产已实现,为该技术的工业化生产和临床转化提供了巨大潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,特别涉及一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备及应用。
背景技术
肿瘤免疫治疗是通过激活和增强人体自身免疫系统从而产生抗肿瘤免疫来抑制肿瘤的生长和转移,近年来发展迅速,被认为是非常有前景的肿瘤治疗策略。目前,已经有多种免疫检查点抑制剂药物被FDA批准用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等。但是,仍然面临着免疫响应率低,肿瘤微环境的免疫抑制等问题,使免疫治疗的效果远低于预期,肿瘤疫苗的开发仍面临诸多问题。
肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡是一种特殊的细胞凋亡形式,依赖于一系列损伤相关模式分子的表达和释放,从而重塑肿瘤免疫微环境。目前,能够诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡的药物主要包括一些化疗药物,如蒽环类药物和一些光动力治疗药物,如吲哚菁绿。但是,大多数诱导免疫原性细胞死亡的药物多为小分子药物,存在着稳定性差,代谢速率快,无肿瘤靶向,毒副作用大等缺陷,从而难以实现全身给药,对肿瘤免疫微环境的改变也较为有限。因而尽管该策略有广阔的前景,但目前仍难以通过现有小分子药物诱导的免疫原性细胞死亡实现恶性肿瘤的抑制。
为了解决小分子药物诱导的免疫原性细胞死亡效率低下的缺陷,近年来大多采取联合治疗策略和纳米载体递送策略来实现肿瘤的主动或被动靶向。虽然利用纳米载体递送策略可以实现部分小分子药物的有效递送,但是这些递送策略普遍面临着着药物负载效率低,制备流程复杂,难以工业化生产的难题。同时载体材料自身存在的免疫原性,细胞毒性等缺陷限制了其在临床转化的潜力。如何在简化制备流程的情况下实现药物的有效递送,开发可工业化大规模制备并利于临床转化的纳米制剂肿瘤疫苗,实现肿瘤免疫微环境的重塑,从而实现对肿瘤生长和转移的抑制是未来肿瘤免疫疗法的发展重点之一。
同时,光疗在其他领域也有广泛应用,例如创伤伤口感染等皮肤疾病领域,但是相关光敏剂发展至今仅为第二代二氢卟吩类药物,现在仍面临着给药困难,皮肤难以吸收和相关药物潜在毒性过大的问题,光疗药物如何更好地应用于皮肤浅表疾病及医美领域的问题仍然存在。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备及应用,该制剂包含的所有组分均通过FDA批准,在没有任何递送载体的条件下,本发明的近红外光激活的药物自递送纳米制剂可以实现免疫原性细胞死亡药物和免疫佐剂的成功递送,在近红外光照射下实现增强的肿瘤积聚和深度渗透,同时能够增强肿瘤免疫效果,实现冷肿瘤到热肿瘤的转变,有效逆转肿瘤免疫抑制微环境,激活肿瘤免疫从而抑制肿瘤生长。
本发明的第一个目的是公开一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂,其包括吲哚菁绿(ICG),咪喹莫特(R837)和多巴胺壳层。
进一步地,近红外光激活的药物自递送纳米制剂粒度范围为50~100nm。
本发明的第二个目的是提供了一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1).将吲哚菁绿溶解于良溶剂A中,将咪喹莫特溶解于良溶剂B中,在溶剂C中混合,得到吲哚菁绿和咪喹莫特混合溶液;
(2).将得到的混合溶液于搅拌条件下0.1~1h,并加入一定浓度盐酸多巴胺溶液,继续搅拌0.1~1h,得到未纯化的纳米制剂;
(3).将未纯化的纳米制剂于透析袋中透析24h,纯化浓缩后得到上述近红外光激活的药物自递送纳米制剂,于-20℃保存。
进一步地,在步骤(1)中,所述良溶剂A为纯水、二甲基亚砜、甲醇、四氢呋喃等,所述良溶剂C为纯水、二甲基亚砜、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等。
进一步地,在步骤(1)中,吲哚菁绿和咪喹莫特浓度为10~1000μM,质量比为1:1~1:6。
进一步地,在步骤(3)中,所述透析袋截留分子量0.1~3KD。
本发明的第三个目的是要求保护上述近红外光激活的药物自递送纳米制剂在肿瘤光热免疫疫苗制剂中的应用。
进一步地,该制剂为注射剂,可用于静脉注射全身给药和病灶部位局部给药,为肿瘤疫苗,为抗菌剂,为联合治疗纳米制剂。同时可进一步制备水凝胶,微针,贴剂等剂型,方便用药。
进一步地,该纳米制剂在肿瘤发生时可具有光热和免疫协同治疗作用。当纳米制剂通过实体肿瘤的滞留作用完成肿瘤部位的积聚之后,在近红外激光的照射下可以实现光响应,在完成光热治疗使肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡时,释放的免疫佐剂会辅助诱发强大的肿瘤部位免疫反应,从而实现对肿瘤的抑制并激活全身免疫。
进一步地,所述纳米制剂肿瘤疫苗可应用于包括但不限于乳腺癌,结直肠癌,黑色素瘤等。
进一步地,所述纳米制剂还可用于细菌感染的治疗,促进创伤恢复等领域。同时也可用于寻常痤疮,病毒性皮肤病,血管畸形,尖锐湿疣,扁平疣,跖疣,皮脂腺增生,鲜红斑痣,日光性角化,银屑病等皮肤类疾病和光子嫩肤等医美领域。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
本发明提供的近红外光激活的药物自递送纳米制剂仅包括吲哚菁绿(ICG),咪喹莫特(R837)和多巴胺壳层,制备方法简单快速,其粒度均一,具有良好的水溶性,可用于肿瘤疫苗的全身给药。
本发明提供的近红外光激活的药物自递送纳米制剂具有延长的血液循环时间,纳米效应也会显著增加其在肿瘤部位的积聚和深度渗透。
本发明利用纳米制剂光热和免疫治疗效果,实现了肿瘤光疗和免疫治疗的联合治疗,具有良好的生物相容性。在近红外光的照射下,使得肿瘤细胞产生免疫原性细胞死亡,随着免疫佐剂的释放,可以有效诱导树突状细胞的成熟,从而有效逆转肿瘤免疫抑制微环境,激活全身肿瘤免疫。
本发明提供的近红外光激活的药物自递送纳米制剂受益于光疗在皮肤浅表疾病的应用,可进一步拓展至细菌感染的治疗,促进创伤恢复等领域。同时也可用于寻常痤疮,病毒性皮肤病,血管畸形,尖锐湿疣,扁平疣,跖疣,皮脂腺增生,鲜红斑痣,日光性角化,银屑病等皮肤类疾病和光子嫩肤等医美领域。可以改善现有药物皮肤难以吸收,给要困难,暗毒性较大等问题,具有广泛的应用价值
本发明提供的近红外光激活的药物自递送纳米制剂所有成分均得到美国食品药品监督管理局(FDA)批准,具有极高的安全性,大规模和标准化生产已实现,为该技术的工业化生产和临床转化提供了巨大潜力。
上述说明概述了该技术发明的方案和应用,后续详细附图为按照上述说明进行的具体实施案例。
附图说明
图1为近红外光激活的药物自递送纳米制剂的透射电子显微镜(TEM)图。
图2为近红外光激活的药物自递送纳米制剂的粒度分布范围图。
图3为近红外光激活的药物自递送纳米制剂在近红外激光照射下稳定性研究。
图4为近红外光激活的药物自递送纳米制剂的数码相片。
图5为近红外光激活的药物自递送纳米制剂的光热性能。
图6为近红外光激活的药物自递送纳米制剂的光动力学性能。
图7为近红外光激活的药物自递送纳米制剂的细胞摄取能力。
图8为近红外光激活的药物自递送纳米制剂在近红外激光照射下发生免疫原性细胞死亡相关分子的释放图。
图9为小鼠尾静脉注射近红外光激活的药物自递送纳米制剂后血液循环时间图。
图10为小鼠尾静脉注射近红外光激活的药物自递送纳米制剂后的体内生物分布图。
图11为接受不同制剂后小鼠4T1肿瘤在免疫治疗后体重变化图。
图12为接受不同制剂后小鼠4T1肿瘤在免疫治疗后肿瘤的生长曲线图。
图13为小鼠尾静脉注射近红外光激活的药物自递送纳米制剂后体内免疫微环境变化情况。
具体实施方式
下述实施方式为优选地实施方式,仅用来说明本纳米制剂发明,且本发明所保护的范围包括但不限于此。
实施例一:近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备
将吲哚菁绿溶解于纯水中,将咪喹莫特溶解于DMSO中,先后1:1加入准备好的纯水中,得到吲哚菁绿和咪喹莫特混合溶液;将得到的混合溶液于搅拌条件下10~100min,并加入10μM的盐酸多巴胺溶液,继续搅拌10~100min,得到未纯化的纳米制剂;将未纯化的纳米制剂于截留分子量为1000D的透析袋中透析24h,纯化浓缩后得到上述近红外光激活的药物自递送纳米制剂,于-20℃保存。
实施例二:近红外光激活的药物自递送纳米制剂的性质检测
对实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂进行性质检测,其中分别进行了透射电子显微镜检测,动态光散射检测。
其中,通过图1所示的透射电子显微镜检测可以看出,实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂在水中分散状态良好,为球形纳米制剂,且大小均一。
通过图2所示的动态光散射的结果可以看出,实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂粒度主要集中在70-80nm左右,为文献报道肿瘤组织最佳滞留和摄取范围。且分布均一,便于纳米制剂的质量控制。
实施例三:近红外光激活的药物自递送纳米制剂的稳定性检测
对实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂进行稳定性检测,其中分别进行了在近红外激光照射下溶液吸光度的变化检测,以及经冻干重复溶解后溶液样品成像检测。
在近红外激光照射下溶液吸光度的变化如图3所示,结果显示与小分子吲哚菁绿相比,该纳米制剂在激光照射下吸光度下降并不明显,说明该纳米制剂的光稳定性良好,可以进行后续实验。同时冻干后重复溶解的照片如图4所示,溶液没有明显变质发生,也为该纳米制剂的生产和储存提供了更多的选择。
实施例四:近红外光激活的药物自递送纳米制剂的光疗性质检测
对实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂进行光疗性质检测,分别包括光热性能和光动力治疗性能。分别使用近红外激光对该纳米制剂溶液进行照射,在不同时间点检测溶液的温度,评估光热性能;在纳米制剂溶液中加入单线态氧荧光探针SOSG,测定SOSG在525nm处荧光的增强来评估纳米制剂的光动力治疗性能。图5所示该纳米制剂具有良好的光热性能,并且具有良好的循环升温能力。图6所示525nm处SOSG的荧光显著增强,表明纳米制剂具有良好的光动力治疗性能。
实施例五:近红外光激活的药物自递送纳米制剂的细胞摄取检测
将4T1细胞消化后接种在35mm共聚焦细胞培养皿中,后于恒温培养箱培养24h。取实施例1中制备好的纳米制剂加入共聚焦皿中,继续培养箱培养10h。清洗固定后加入DAPI染液对细胞核进行染色,避光染色15min,更换染液为PBS后于共聚焦显微镜上样检测。
如图7所示,游离吲哚菁绿摄取非常有限,相较于游离吲哚菁绿,肿瘤细胞对于该近红外光激活的药物自递送纳米制剂具有更好的摄取效率。这也有利于我们之后的肿瘤诊断和治疗。
实施例六:近红外光激活的药物自递送纳米制剂的诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡能力检测
将4T1细胞消化后接种在35mm共聚焦细胞培养皿中,后于恒温培养箱培养24h。取实施例1中制备好的纳米制剂及其他对照组加入共聚焦皿中,继续培养之后给予其近红外激光照射,继续培养后取上清液进行ATP释放的测定,同时对培养皿底部的细胞进行免疫荧光分析,后共聚焦显微镜成像,来评估CRT的释放。
本案例结果表明,如图8所示,在近红外激光照射下,IR837纳米制剂相较于其他制剂能够明显诱导更多的ATP和CRT的释放,表明其拥有强大的诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡的能力,继而诱导肿瘤部位的DC细胞成熟,诱导后续免疫进程的发生,从而实现肿瘤的免疫微环境重塑和免疫治疗。
实施例七:近红外光激活的药物自递送纳米制剂在小鼠体内代谢和分布检测
对实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂在小鼠体内代谢和分布进行检测。首先进行血液循环检测,将得到的纳米制剂和小分子药物吲哚菁绿通过尾静脉注射到小鼠体内,在不同时间点采集小鼠血液,并分析血浆中的荧光强度来评估其血液循环时间。结果如图9所示,相较于小分子药物的快速代谢,实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂具有延长的血液循环时间。
同样得,在尾静脉注射不同制剂后,在第24h评估实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的小鼠肿瘤组织分布。结果如图10所示,自左到右分别为心、肝、脾、肺、肾和肿瘤,可以看到小分子药物吲哚菁绿几乎没有肿瘤部位的分布,依靠肝和肾进行快速代谢,而实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂则主要分布于肿瘤组织中,为后续的肿瘤免疫治疗提供了基础。
实施例八:纳米制剂对4T1乳腺癌肿瘤的免疫治疗能力
首先建立4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型,待肿瘤生长到100mm3左右时,给予其尾静脉注射实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂和对照组制剂,于24h后给予肿瘤部位近红外激光照射,于治疗过程中监测其体重和肿瘤生长情况,肿瘤体积=(长×宽2)/2
结果如图7所示,图11为小鼠体重曲线,各组小鼠体重在治疗期间并没有明显变化,说明实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂具有良好的生物相容性。图12的小鼠肿瘤体积曲线可以看出,近红外光激活的药物自递送纳米制剂在近红外激光照射下明显抑制了肿瘤体积的增长,说明其能够对肿瘤实现光免疫治疗抑制肿瘤生长。
实施例九:纳米制剂调节免疫微环境检测
在上述治疗结果的基础上,本发明探究了纳米制剂在调节免疫微环境方面的能力。首先建立4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型,待肿瘤生长到100mm3左右时,给予其尾静脉注射实施例1得到的近红外光激活的药物自递送纳米制剂和对照组制剂,于24h后给予肿瘤部位近红外激光照射。后对小鼠肿瘤和脾经行离体解剖,流式细胞术用来评估该部位免疫细胞的变化。
结果如图13所示,图13a表示肿瘤部位成熟DC细胞的比例,图13b和13c分别代表CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。可以看出在肿瘤部位该纳米制剂能够明显诱导DC细胞的成熟,同时激活的DC细胞可以进一步诱导效应T细胞的分化,从而逆转肿瘤免疫抑制微环境,激活肿瘤免疫,从而实现肿瘤的免疫治疗。
以上实施例仅为本发明的优选实施方式,但本发明的保护范围不限于此,应当明确,在对该技术领域熟悉的技术人员来说,在不脱离本发明基本原理和方法的基础上,通过对本发明所述的进行简单替换,或若干改动和变型,均应视为本发明要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种近红外光激活的药物自递送纳米制剂,其特征在于,所述近红外光激活的纳米制剂包括光敏剂吲哚菁绿(ICG)和免疫刺激剂咪喹莫特(R837),所述纳米制剂包括多巴胺壳层。
2.根据权利要求1所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂,其特征在于,所述纳米制剂的粒度范围为50~100nm。
3.根据权利要求1-2所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1).将吲哚菁绿溶解于良溶剂A中,将咪喹莫特溶解于良溶剂B中,在溶剂C中混合,得到吲哚菁绿和咪喹莫特混合溶液;
(2).将得到的混合溶液于搅拌条件下0.1~1h,并加入一定浓度盐酸多巴胺溶液,继续搅拌0.1~1h,得到未纯化的纳米制剂;
(3).将未纯化的纳米制剂于透析袋中透析24h,纯化浓缩后得到上述近红外光激活的药物自递送纳米制剂,于-20℃保存。
4.根据权利要求3所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述良溶剂A为纯水、二甲基亚砜、甲醇、四氢呋喃等,所述良溶剂C为纯水、二甲基亚砜、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等。
5.根据权利要求3所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法,其特征在于,吲哚菁绿和咪喹莫特浓度为10~1000μM,质量比为1∶1~1∶6。
6.根据权利要求3所述的近红外光激活的药物自递送纳米制剂的制备方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述透析袋截留分子量0.1~3KD。
7.近红外光激活的药物自递送纳米制剂,其特征在于,所述近红外光激活的包括但不限于FDA批准的疏水性/亲水性小分子光敏剂或免疫调节药物,亲水性/疏水性化疗药物,亲水性/疏水性抗生素药物等。
8.近红外光激活的药物自递送纳米制剂,其特征在于,所述近红外光激活的药物自递送纳米制剂为注射剂,为肿瘤疫苗,为抗菌剂,为联合治疗纳米制剂。同时可进一步制备水凝胶,微针,贴剂等剂型,方便用药。
9.近红外光激活的药物自递送纳米制剂的应用,其特征在于,所述近红外光激活的药物自递送纳米制剂用于光疗-免疫治疗,光疗-化疗,化疗-免疫,光疗-气体,化疗-气体治疗等联合治疗。
10.近红外光激活的药物自递送纳米制剂的应用,其特征在于,所述近红外光激活的药物自递送纳米制剂用于恶性肿瘤,细菌感染的治疗,促进创伤恢复等领域。同时也可用于寻常痤疮,病毒性皮肤病,血管畸形,尖锐湿疣,扁平疣,跖疣,皮脂腺增生,鲜红斑痣,日光性角化,银屑病等皮肤类疾病和光子嫩肤等医美领域。
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