ES2548050T3 - Profármacos de derivados de imidazol moduladores de LXR - Google Patents

Profármacos de derivados de imidazol moduladores de LXR Download PDF

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Victor R. Guarino
Ching-Chiang Su
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Abstract

Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionados entre el grupo que consiste en:**Fórmula** *y*Fórmula**

Description

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patrón PXRD medido experimentalmente que surge de los picos adicionales que están ausentes en el patrón de PXRD simulado. Es más preferida una forma cristalina que tiene una homogeneidad de fase sustancialmente pura con menos del 1 % del área del pico total en el patrón de PXRD medido experimentalmente que surge de los picos adicionales que están ausentes en el patrón PXRD simulado.
5 En otra realización, se proporciona una composición que consta esencialmente de las formas cristalinas del dihidrogenofosfato de (4'-(2-(1-(2,6-diclorofenil)-1-metiletil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-imidazol-1-il)-3,3'-difluoro-5(metilsulfonil)bifenil-4-il)metilo. La composición de esta realización puede comprender al menos el 90 % en peso de la forma, basado en su peso en la composición.
La presencia de impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento puede determinarse mediante técnicas analíticas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas o espectroscopia infrarroja.
15 Las formas cristalinas pueden prepararse mediante varios métodos, incluyendo, por ejemplo, la cristalización o recristalización en un disolvente adecuado, la sublimación, el crecimiento en una masa fundida, la transformación en estado sólido desde otra fase, la cristalización en un fluido supercrítico y la pulverización por chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de formas cristalinas en una mezcla de disolventes incluyen, por ejemplo, la evaporación del disolvente, la disminución de la temperatura de la mezcla de disolventes, la siembra con cristal de una mezcla de disolventes supersaturada de la molécula y/o sal, el secado por congelación de la mezcla de disolventes y la adición de antidisolventes (contradisolventes) a la mezcla de disolventes. Pueden emplearse técnicas de cristalización de alto rendimiento para preparar las formas cristalinas incluyendo los polimorfos.
Los cristales de fármacos, incluyendo los polimorfos, los métodos de preparación y la caracterización de los cristales
25 de fármaco se analizan en Byrn, S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edición, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).
Para las técnicas de cristalización que emplean disolvente, la elección del disolvente o los disolventes depende normalmente uno o más factores, tales como la solubilidad del compuesto, la técnica de cristalización y la presión de vapor del disolvente. Pueden emplearse combinaciones de disolventes; por ejemplo, el compuesto puede solubilizarse en un primer disolvente para proporcionar una solución, seguido de la adición de un antidisolvente para disminuir la solubilidad del compuesto en la solución y para proporcionar la formación de cristales. Un "antidisolvente" es un disolvente en el que el compuesto tiene baja solubilidad. Los disolventes adecuados para la preparación de cristales incluyen los disolventes polares y no polares.
35 En un método para preparar cristales, el dihidrogenofosfato de (4'-(2-(1-(2,6-diclorofenil)-1-metiletil)-4-(1-hidroxi-1metiletil)-1H-imidazol-1-il)-3,3'-difluoro-5-(metilsulfonil)bifenil-4-il)metilo se suspende y/o agita en un disolvente adecuado para proporcionar una suspensión espesa, que puede calentarse para promover la disolución. El término "suspensión", como se utiliza en el presente documento, significa una solución saturada del ácido libre, que también puede contener una cantidad adicional del compuesto para proporcionar una mezcla heterogénea del compuesto y un disolvente a una temperatura dada. Los disolventes adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, los disolventes polares apróticos y los disolventes polares próticos y las mezclas de dos o más de éstos, como se desvela en el presente documento.
45 Los cristales de siembra pueden añadirse a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como será evidente para el experto en la materia, la siembra se utiliza como un medio de control del crecimiento de una forma cristalina particular o como un medio de control de la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula de producto media como se describe, por ejemplo, en Mullin, J. W. et al., "Programmed cooling of batch crystallizers", Chemical Engineering Science, 26: 369-377 (1971). En general, se necesitan semillas de pequeño tamaño para controlar eficazmente el crecimiento de los cristales en el lote. Las semillas de pequeño tamaño pueden generarse mediante tamizado, molienda, o micronización de cristales más grandes, o mediante microcristalización de soluciones. Se debe tener cuidado de que la molienda o la micronización de los cristales no dé como resultado ningún cambio en la cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir,
55 cambio a amorfo o a otro polimorfo).
Una mezcla enfriada puede filtrarse al vacío y los sólidos aislados pueden lavarse con un disolvente adecuado, tal como un disolvente de recristalización en frío, y secarse en una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados pueden analizarse mediante una técnica espectroscópica o analítica adecuada, tal como ssNMR, DSC, PXRD o similar, para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante se produce normalmente en una cantidad de más de aproximadamente el 70 % en peso de rendimiento del aislado, pero preferentemente mayor que el 90 % en peso basado en el peso del dihidrogenofosfato de (4'-(2-(1-(2,6-diclorofenil)-1-metiletil)-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-imidazol-1-il)-3,3'-difluoro-5(metilsulfonil)bifenil-4-il)metilo originalmente empleado en el procedimiento de cristalización. El producto puede
65 comolerse o pasarse a través de un tamiz de malla para romper los conglomerados del producto, si es necesario. Las formas cristalinas pueden prepararse directamente en el medio de reacción de la etapa final del proceso de
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Q2000, Q1000 o 2920. La muestra (aproximadamente 2-6 mg) se pesó en un recipiente de aluminio y se registró con precisión de una centésima de miligramo y se trasladó a la DSC. El instrumento se purgó con gas nitrógeno a 50 ml/min. Los datos se recogieron entre la temperatura ambiente y los 300 ºC a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min. La representación se hizo con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo.
5 Análisis termogravimétrico (TGA)
Los experimentos de análisis termogravimétrico (TGA) se realizaron en un TA INSTRUMENTS® modelo Q5000, Q500 o 2950. La muestra (aproximadamente 3-30 mg) se colocó en un recipiente de platino previamente tarado. El peso de la muestra se midió con precisión y se registró a una milésima de miligramo por el instrumento. El horno se purgó con gas nitrógeno a 100 ml/min. Los datos se recogieron entre la temperatura ambiente y los 300 ºC a una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min.
Resonancia magnética nuclear de estado sólido 13C (13C ssNMR)
15 Todas las mediciones de RMN C-13 de estado sólido se realizaron con un espectrómetro de RMN Bruker AVIII400 MHz. Los espectros de alta resolución se obtuvieron usando una secuencia de polarización cruzada inclinada (RAMP-CP) con desacoplamiento de secuencia TPPM durante la adquisición. (Bennett, A. E. et al., J. Chem. Phys.,
103: 6951 (1995)), (Metz, G. et al., J. Magn. Reson. A, 110: 219-227 (1994)). Se utilizaron aproximadamente 70 mg de la muestra, compactados en un tubo de centrífuga de circona de 4°mm con diseño de cartucho, para cada experimento. Los desplazamientos químicos (δ) se refirieron a adamantano externo con la resonancia de alta frecuencia fijada en 38,56 ppm (Earl, W. L. et al., J. Magn. Reson., 48: 35-54 (1982)).
Resonancia magnética nuclear de estado sólido 19F (19F ssNMR)
25 Todas las mediciones de RMN F-19 de estado sólido se realizaron con un espectrómetro de RMN Bruker AVIII400 MHz utilizando una sonda de triple resonancia CFH de 4°mm. Los datos se adquirieron utilizando un experimento de pulso único con una velocidad de giro de 16 KHz. Se utilizaron aproximadamente 70 mg de la muestra, compactados en un tubo de centrífuga de circona de 4°mm con diseño de cartucho, para cada experimento. Los desplazamientos químicos se refirieron a PTFE externo (-123,3 ppm).
ANÁLISIS DE LAS FORMAS
Los datos de la celda unitaria y otras propiedades de la forma H-1 de la presente invención se presentan en la tabla
35 1. Los parámetros de la celda unitaria se obtuvieron a partir del análisis cristalográfico de rayos X del monocristal. Una relación detallada de celdas unitarias puede encontrarse en el capítulo 3 de Stout et al., X-Ray Structure Determination: a Practical Guide, Macmillan (1968).
Las coordenadas atómicas fraccionarias para la forma H-1 y las condiciones en las que se midieron se presentan en la tabla 2.
Además, las posiciones del pico de difracción de rayos X de polvo características (grados 20±0,1) a temperatura ambiente para las formas E-1 y H-1 que se presentan en la tabla 3, todos los cuales se basan en patrones de alta calidad recogidos con un difractómetro (CuKα) con un capilar giratorio con 2θ calibrado con una NIST u otra norma
45 adecuada.
Forma H-1, dihidrogenofosfato de (4'-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-1-il)-3,3'difluoro-5-(metilsulfonil)bifenil-4-il)metilo. El ácido libre de la forma H-1 se caracterizó mediante un patrón de PXRD experimental que coincide con el patrón simulado generado a partir de los datos de la estructura monocristalina.
Los picos de resonancia característicos para el espectro de carbono en estado sólido de las formas E-1 y H-1 se enumeran a continuación en la tabla 4. Las estructuras cristalinas que demuestran posiciones de pico de 13C ssNMR sustancialmente similares, en donde "sustancialmente similar" significa del 10 al 15 % del valor adimensional, se considera que pertenecen al alcance de la invención (es decir, equivalentes a las formas E-1 y H-1 ilustradas a
55 continuación).
Por último, las figuras 2 y 3 presentan patrones de PXRD para las formas E-1 y H-1, respectivamente. La figura 4 desvela el DSC de la forma E-1. La figura 5 desvela el TGA de la forma E-1. La figura 6 desvela un análisis de la isoterma de sorción de humedad de la forma H-1. Las figuras 7 y 8 desvelan los espectros 13C CPMAS ssNMR de las formas E-1 y H-1, respectivamente. La figura 9 desvela el espectro 19F ssNMR de la forma E-1.
Caracterización DSC y TGA de las formas
Forma E-1, dihidrogenofosfato de (4'-(2-(2-(2,6-diclorofenil)propan-2-il)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-imidazol-1-il)-3,3'
65 difluoro-5-(metilsulfonil)bifenil-4-il)metilo con 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol y etanol (sal de etanolato de di(2-amino-2-(hidroximetil)propanodiol)). La forma E-1 se caracterizó mediante un termograma DSC que tiene un
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episodio endotérmico normalmente a aproximadamente 166 ºC, a temperaturas más altas pueden sobrevenir otros episodios. La forma E-1 se caracterizó mediante una curva TGA que tiene una pérdida de peso insignificante a hasta aproximadamente 100 ºC.
Tabla 1 Parámetros de celda unitaria
Forma
T a(Å) b(Å) C(Å) α º β º γ º Z' V Ge Dcalc
'H-1
25 9,793 (1) 13,630 (2) 24,189 (2) 90,00 100,980 (5) 90,00 1 3169,7 (6) P21/n 1,483
Las variables utilizadas en la tabla 1 se definen a continuación:
10 T= temperatura en grados centígrados para los datos cristalográficos; Z'= número de moléculas de fármaco por unidad asimétrica; V = celda unitaria, ge = grupo espacial; Dcalc = densidad cristalina calculada.
15 Tabla 2
Coordenadas atómicas fraccionales para la forma H-1, a T = 25 ºC
Átomo
x Y Z Átomo X y z
P
-0,06643 0,13527 0,51774 C 1,0503 0,3492 0,84030
S
0,12667 0,40608 0,63667 O -0,0201 0,4075 0,63263
Cl
0,88492 0,26573 0,73705 C 1,1821 0,2067 0,88667
Cl
0,97642 0,07116 0,94127 C 0,8215 0,0121 0,8457
N
1,0604 0,3027 0,97421 C 0,7600 0,0177 0,7897
N
0,8494 0,3030 0,92784 O 0,6670 -0,0732 0,9898
O
0,0122 0,12112 0,46990 C 0,1632 0,3899 0,5699
O
0,05461 0,16414 0,56938 H 0,950428 0,400428 1,139350
O
-0,1336 0,04128 0,53322 H 0,848167 0,334232 1,097447
O
-0,1687 0,21700 0,50763 H 0,872586 0,443649 1,081869
C
0,5248 0,1974 0,84549 H 1,145096 0,280505 1,139312
C
0,8711 0,1712 0,78410 H 1,183955 0,251083 1,081588
C
0,6389 0,2130 0,88711 H 1,044876 0,213369 1,097194
C
0,7260 0,2919 0,88527 H 1,159226 0,297486 0,986773
C
0,3730 0,2440 0,75409 H 0,759378 0,348008 0,993235
C
0,2064 0,1356 0,70068 H 1,244821 0,255095 0,905980
C
1,0345 0,2509 0,87194 H 1,211819 0,187588 0,852629
C
0,9777 0,3331 1,01140 H 1,181750 0,150331 0,910450
C
0,9371 0,1722 0,84097 H 1,113942 0,391586 0,864297
F
0,1584 0,04232 0,69287 H 0,961488 0,380890 0,830345
C
0,1405 0,2073 0,66613 H 1,085707 0,335180 0,806765
C
0,4927 0,2631 0,80066 H 0,805819 -0,043446 0,868072
C
0,5748 0,3458 0,80139 H 0,700667 -0,033704 0,771700
C
0,9822 0,2829 0,92416 H 0,742225 0,102230 0,720536
C
0,3101 0,3193 0,71891 H 0,466610 0,141258 0,847350
F
0,6657 0,1543 0,93122 H 0,551436 0,394052 0,772200
C
0,3189 0,1506 0,74349 H 0,360202 0,096828 0,766364
C
0,8467 0,3325 0,98283 H 0,345054 0,385112 0,724314
C
1,0340 0,3547 1,07276 H 0,743044 0,420034 0,843970
C
0,6893 0,3609 0,84358 H -0,051531 0,236622 0,618008
C
0,1979 0,3011 0,67609 H -0,031332 0,125231 0,633572
O
1,1247 0,4385 1,07924 H 0,127740 0,444301 0,546228
C
0,7857 0,0963 0,75946 H 0,121509 0,330240 0,553714
C
0,9081 0,0864 0,86948 H 0,262317 0,386268 0,573043
C
1,1088 0,2674 1,10029 H 1,199601 0,426864 1,059565
O
0,2021 0,4888 0,66121 H 0,053976 0,057152 0,472827
C
0,0128 0,1828 0,62230 H 0,619917 -0,065784 0,951475
C
0,9155 0,3861 1,10037 H 0,675817 -0,141784 0,999075
18
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22-09-2015
Tabla 3
Posiciones de picos de difracción de rayos X de polvo característicos (grados 29±0,1) a TA para las formas E-1 y H-1 basado en un patrón de alta calidad recogido con un difractómetro (CuKα) con un capilar giratorio con 2θ calibrado con una NIST u otra norma adecuada.
Formulario E-1
Formulario H-1
7,5 9,2 10,4 11,9 15,8
7,4 12,4 13,0 14,6 18,5 22,4 23,7
Tabla 4
Posiciones de picos ssNMR /δ (en ppm) Relativo a TMS (tetrametilsilano) determinado a 280 ºK
Forma E-1 δ/ppm
Forma H-1 δ/ppm
18
30
30
33
31
35
32
46
38
57
46
66
56
114
56
116
58
122
58
124
60
126
61
130
62
134
63
137
64
140
67
144
69
155
117
158
118
159
122
161
126
163
126
166
128
129
131
132
135
136
138
139
140
143
149
155
158
163
166
5 Estos datos son válidos estrictamente para un espectrofotómetro de 400 MHz.
Utilidad
Los compuestos de la invención, preferentemente, los ejemplos 1, 3 y 4 y las formas E-1 y H-1, presentan valiosas
10 propiedades farmacológicas. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos descritos en el presente documento, tales como aquellos asociados con, o que tienen síntomas que surgen de las complicaciones de, el transporte alterado del colesterol, el transporte inverso del colesterol, el metabolismo de los ácidos grasos, la absorción del colesterol, la reabsorción del colesterol, la secreción del colesterol, la excreción del colesterol o el metabolismo del colesterol.
15 Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, (véase,
19
imagen15
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venopunción yugular directa a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después de la dosis. El plasma se preparó inmediatamente y las muestras se congelaron en hielo seco. Además se recogieron orina y heces (solamente para la vía oral) en hielo durante 48 horas después de la dosis de cada perro y se registraron los volúmenes de orina. Las muestras de plasma, heces y orina se almacenaron a -20 ºC hasta su análisis. Se
5 analizaron alícuotas de las muestras de orina y heces en busca de los compuestos.
Los parámetros farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención se obtuvieron mediante el análisis no compartimental de la concentración plasmática frente a los datos de tiempo (software KINETICA, versión 4.2, InnaPhase Corporation, Filadelfia, PA). La concentración máxima (Cmáx) y el tiempo para la Cmáx (Tmáx) se 10 registraron directamente a partir de observaciones experimentales. El área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo (AUC(0-T)) y el área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC(INF)) se calcularon utilizando una combinación de adiciones totales trapezoidales lineales y logarítmicas. El aclaramiento plasmático total (CLTp), el volumen de distribución de estado estacionario (Vss), la vida media de eliminación aparente (T1/2) y el tiempo medio de permanencia (MRT) se estimaron después de la administración por vía 15 intravenosa. Las estimaciones de las AUC y los T1/2 se realizaron con un mínimo de 3 puntos temporales con concentraciones cuantificables. El aclaramiento total sanguíneo (CLTb) se calculó como el CLTp dividido por la relación de concentraciones sangre-plasma. La biodisponibilidad oral absoluta (F) se estimó como la relación de las dosis-valores de AUC normalizados después de las dosis orales e intravenosas. La recuperación en la orina y las heces se calculó como la cantidad acumulada de fármaco inalterado recuperado en cada muestra biológica dividida
20 por la dosis administrada.
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente invención se determinaron de la manera descrita anteriormente y se obtuvieron los resultados que se muestran en la tabla 5 a continuación.
25 Tabla 5
Compuesto
Estructura Pretratamiento Dosis (mg/kg) AUC0 -48 h (µM.h) %F*
Ejemplo 9 (referencia) publicación PCT Nº WO 2010/138598
imagen17 pentagastrina 1,0 3,6 72
Ejemplo 9 (referencia) publicación PCT Nº WO 2010/138598
imagen18 famotidina 1,0 0,6 14
Ejemplo 1 Presente invención
imagen19 pentagastrina 1,0 3,8 61
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Ejemplo 1 Presente invención
imagen20 famotidina 1,0 6,0 98
Ejemplo 4 Presente invención
imagen21 pentagastrina 1,0 3,8 82
Ejemplo 4 Presente invención
imagen22 famotidina 1,0 6,7 145
* Relativo a la administración intravenosa de los ejemplos 1 y 4 de la presente invención a los mismos perros.
Los datos anteriores demuestran claramente la mejora sorprendente de la biodisponibilidad de un compuesto precursor en perros tratados con famotidina a través de los compuestos de la presente invención.
5 Estudio de solubilidad-pH
Un exceso del compuesto de ensayo, por ejemplo, el dihidrogenofosfato de (4'-(2-(1-(2,6-diclorofenil)-1-metiletil)-4(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-imidazol-1-il)-3,3'-difluoro-5-(metilsulfonil)bifenil-4-il)metilo, se agitó con tampones acuosos 0,05 M de fuerza iónica constante (µ = 0,15) en el intervalo de pH de 1-9. Las muestras de 2,0 ml se agitaron
10 durante 24 horas a temperatura ambiente en viales de 5 ml utilizando un rotador de sobremesa. Después de la agitación, se filtraron las muestras. El filtrado se diluyó en caso necesario y se ensayó por RP-HPLC.
El perfil de solubilidad pH de un compuesto de la presente invención y su compuesto precursor se determinaron de la manera descrita inmediatamente antes y se obtuvieron los resultados que se muestran en la figura 1.
15 Además, existen diversos modelos animales para varias enfermedades de importancia directa para los compuestos reivindicados, que pueden utilizarse para perfilar y caracterizar adicionalmente los compuestos reivindicados. Por ejemplo, sistemas modelo, incluyendo la dislipidemia diabética utilizando ratas Zucker (fa/fa) o ratones (db/db), la hiperlipidemia espontánea utilizando ratones deficientes en apolipoproteína E (ApoE.sup.-/-), la hiperlipidemia
20 inducida por la dieta, utilizando ratones deficientes en receptores de la lipoproteína de baja densidad (LDLR.sup.-/-) y la aterosclerosis utilizando los ratones tanto Apo E(.sup.-/-.) como LDLR(.sup.-/-) alimentados con una dieta abundante. Puede utilizarse 21 % de grasa, 0,05 % de colesterol. Además los animales modelo de LXR (por ejemplo, ratones knock out) pueden utilizarse para evaluar adicionalmente los presentes compuestos y composiciones in vivo (véase, por ejemplo, Peet et al., Cell, 93: 693-704 (1998), Sinal et al., Cell, 102: 731-744
25 (2.000)). Además los compuestos de la invención pueden probarse en ratones, hámsteres, conejos o macacos para las inducciones génicas de la ABCA1 y la ABCG1 de células sanguíneas periféricas y los efectos sobre los lípidos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invención, preferentemente los ejemplos 1, 3 y 4 y las formas E-1 y H-1, y las sales de 30 dichos compuestos capaces de prevenir, tratar y/o retardar la progresión de uno o más de los trastornos mencionados anteriormente en una cantidad eficaz de las mismas y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe a continuación y pueden formularse, por ejemplo, mediante el empleo de vehículos sólidos o líquidos o diluyentes convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado
35 (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) según técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Un compuesto de la invención puede administrarse a un sujeto que lo necesite por cualquier vía de administración
23
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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