CN103443082B - Lxr调节性咪唑衍生物的前药 - Google Patents

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Abstract

公开了本发明的咪唑前药、其药学上可接受的盐或异构体，其适用作肝X受体(LXR)的活性调节剂。也公开含有所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

LXR调节性咪唑衍生物的前药
发明领域
本发明提供适用作包括肝X受体(LXR)在内的核受体的调节剂的前药咪唑化合物以及含有这种化合物的药物组合物。本发明另外提供使用这种化合物治疗和预防由核受体活性(包括LXR和/或孤儿核受体活性)介导或参与的疾病或病症的方法。
发明背景
核受体为结构和功能相关的调节蛋白超家族并且为例如类固醇、类视黄醇(retinoid)、维生素D和甲状腺激素的受体(参见例如Evans，Science，240:889-895(1988))。这些蛋白结合其靶基因的启动子中的顺式作用元件和应答受体的配体而调节基因表达。
核受体可基于其DNA结合性质分类(参见例如Evans，同上，和Glass，Endocr.Rev.，15:391-407(1994))。例如，一类核受体包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体，其以均二聚体形式结合于组织为反向重复单元的激素反应元件(HREs)(参见例如Glass，同上)。第二类受体，包括由视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增生物(即，过氧化物酶体增生物活化的受体或PPARs)和蜕皮激素活化的受体，以与常见搭配物类视黄醇X受体(即，RXRs，也称作9-顺视黄酸受体)形成的杂二聚体形式结合HRE(参见例如Levin等人，Nature，355:359-361(1992)和Heyman等人，Cell，68:397-406(1992))。
RXRs在核受体中是独特的，因为其以均二聚体形式结合DNA并且作为杂二聚搭配物为许多额外核受体所需以结合DNA(参见例如Mangelsdorf等人，Cell，83:841-850(1995))。后一类受体，称作II类核受体亚家族，包括许多作为基因表达的重要调节剂而建立或牵涉的核受体。存在三种RXR基因(参见例如Mangelsdorf等人，GenesDev.，6:329-344(1992))，编码RXRα、-β和-γ，其所有均能够与II类受体中的任一种杂二聚，尽管在体内搭配物受体似乎偏好不同的RXR亚型(参见例如Chiba等人，Mol.Cell.Biol.，17:3013-3020(1997))。在成人肝脏中，RXRα为三种RXRs中最丰富的(参见例如Mangelsdorf等人，GenesDev.，6:329-344(1992))，表明其可能在涉及由II类核受体调节的肝功能中具有突出作用。也参见Wan等人，Mol.Cell.Biol.，20:4436-4444(2000)。
LXRα主要见于肝脏中，在肾脏、肠、脾脏和肾上腺组织中发现较少量的LXRα(参见例如Willy等人，GeneDev.，9(9):1033-1045(1995))。LXRβ在哺乳动物中普遍存在并见于几乎所有检验组织中。LXRs由某些天然存在的氧化的胆固醇衍生物活化(参见例如Lehmann等人，J.Biol.Chem.，272(6):3137-3140(1997))。LXRα由羟胆固醇(oxycholesterol)活化并且促进胆固醇代谢(Peet等人，Cell，93:693-704(1998))。因此，LXRs似乎在例如胆固醇代谢中起作用(参见例如Janowski等人，Nature，383:728-731(1996))。
核受体LXR在胆酸、胆固醇和甘油三酯代谢的协调控制中起关键作用以维持脂质稳态(lipidhomeostasis)。LXRs和胆酸/氧固醇(oxysterol)调节的基因为开发降低血清胆固醇以及治疗心血管和肝脏疾病的药物疗法的潜在标靶。对LXR具有活性的化合物可在脂质稳态上具有深刻作用，并且可更有效地控制牵涉LXR的疾病或病症。这通过调节参与胆固醇稳态(包括Cyp7a1，酶细胞色素p450家族的成员和胆酸合成中的速率限制步骤)的多个基因以及ABC膜转运体ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8来实现。ABCA1在胆固醇和磷脂流出至贫脂质脂蛋白(如ApoA-I)中很关键，由此有助于血浆HDL水平增加。此外，ABCG5和ABCG8似乎介导胆固醇肠吸收的降低以及促进胆固醇自肝细胞流出进入胆汁中。令人遗憾地，除LXR激动剂的抗致动脉粥样化效应以外，在细胞培养物和动物模型系统中的研究也显示，LXR激动剂使血浆甘油三酯水平和肝脂质生成增加并且促使VLDL脂蛋白颗粒的产生增加。Schultz等人，GenesDev.，14:2831-2838(2000)；Repa等人，GenesDev.，14:28119-2830(2000)。使不需要的脂质效应降至最小的策略包括鉴别也为部分激动剂的LXRβ选择性化合物。部分激动剂可显示核受体的组织特异性活化或抑制，如针对抗雌激素他莫昔芬(tamoxifen)所显示，其在乳房组织中充当雌激素信号传导拮抗剂，而在子宫中充当激动剂。LXR亚型特异性裸小鼠的特征化表明，LXRα为肝脏中LXR活性的主要介体。然而，在巨噬细胞中，单独LXRβ足以介导LXR配体对靶基因表达的作用。因此，具有有限LXRα活性的化合物应具有抗致动脉粥样化活性，同时限制不必要的肝作用。
核受体活性牵涉多种疾病和病症，包括但不限于高胆固醇血症(参见例如PCT公开第WO00/57915号)、骨质疏松症和维生素缺乏症(参见例如美国专利第6,316,503号)、高脂蛋白血症(参见例如PCT公开第WO01/60818号)、高甘油三酯血症、脂质营养不良、高血糖和糖尿病(参见例如PCT公开第WO01/82917号)、动脉粥样硬化和胆结石(参见例如PCT公开第WO00/37077号)、皮肤和粘膜病症(参见例如美国专利第6,184,215号和第6,187,814号，以及PCT公开第WO98/32444号)、痤疮(参见例如PCT公开第WO00/49992号)和癌症、帕金森病(Parkinson'sdisease)以及阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)(参见例如PCT公开第WO00/17334号)。包括LXRs、FXR和PPAR以及孤儿核受体的核受体活性牵涉以下生理过程，包括但不限于胆酸生物合成、胆固醇代谢或分解代谢、以及胆固醇7α-羟化酶基因(CYP7A1)转录的调节(参见例如Chiang等人，J.Biol.Chem.，275:10918-10924(2000))、HDL代谢(参见例如Urizar等人，J.Biol.Chem.，275:39313-39317(2000)以及PCT公开第WO01/03705号)、以及ATP结合盒(cassette)转运体蛋白(ABC1)的增加的胆固醇流出和增加的表达(参见例如PCT公开第WO00/78972号)。
因此，我们认识到需要以将对胆固醇代谢和动脉粥样化形成的所需效应与血浆甘油三酯水平增加以及肝脂质生成增加分开的方式调节LXR核受体活性的化合物、组合物和方法。尽管LXR的完全激动剂引起需要与不需要的效应，然而本发明描述了有利地将两者分开并且因此胆固醇逆转运增加与对血浆甘油三酯和LDL-胆固醇的有害作用之间的治疗指数改良的化合物。
发明概述
在一个实施方案中，本发明包含化合物或其个别异构体或异构体混合物、同位素或药学上可接受的盐，其适用作肝X受体(LXRs)活性调节剂。
提供了用于用来调节核受体活性的组合物和方法的化合物。特别地，本发明的化合物为适用于调节肝X受体LXRα和LXRβ、并且特别是LXRβ的化合物的前药。
此外，本发明化合物显示优于本领域中先前所公开的化合物(如PCT公开第WO2010/138598号中所公开的那些)的出乎意料的优点。本发明前药化合物已显示具有所需pH值依赖性吸收，并且因此具有改良的母体化合物生物利用度。特别地，本发明的化合物例如在以法莫替丁(famotidine)处理的犬中已显示在高胃pH值(例如，pH7)下增加2-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙醇的生物利用度。此类化合物应更适用于治疗、抑制或改善本文所讨论的一种或多种疾病或病症。
本发明的另一实施方案是关于治疗、抑制或改善受LXR活性调节或另外影响或牵涉LXR活性的疾病或病症的症状的方法，其包括向需要其的受试者给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于调节需要其的受试者的胆固醇代谢的方法，其包括给予有效调节胆固醇代谢量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于预防或治疗需要其的受试者的动脉粥样硬化的方法，其包括给予有效减少胆固醇水平量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于调节需要其的受试者的LXR活性的方法，其包括使核受体与本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐接触。
本发明的另一实施方案是关于治疗、抑制或改善需要其的受试者的低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于增加需要其的受试者的自细胞的胆固醇流出的方法，其包括给予有效增加胆固醇流出量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于增强需要其的受试者的细胞中ATP结合盒A1(ABCA1)和ATP结合盒G1(ABCG1)的表达的方法，其包含给予有效增强ABCA1和ABCG1表达量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于治疗、抑制或改善受胆固醇或胆酸水平影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向需要其的受试者给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于包含本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方案是关于包含本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐以及至少一种额外治疗剂的药物组合物。例如，至少一种其他抗心律不齐剂(如索他洛尔(sotalol)、多非利特(dofetilide)、地尔硫卓(diltiazem)或维拉帕米(Verapamil))、或至少一种钙通道阻断剂、或至少一种抗血小板剂(如氯吡格雷(clopidogrel)、坎格雷洛(cangrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、CS-747、伊非曲班(ifetroban)和阿司匹林(aspirin))、或至少一种抗高血压剂(如β肾上腺素阻断剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西兰普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或赖诺普利(lisinopril))、AII拮抗剂、ET拮抗剂、ET/AII双重拮抗剂、或vasopepsidase抑制剂(例如，奥马曲拉(omapatrilat)或格莫曲拉(gemopatrilat)))、或至少一种抗血栓形成/抗血栓溶解剂(如tPA、重组tPA、TNK、nPA、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂(如雷扎沙班(razaxaban))、因子XIa抑制剂或凝血酶抑制剂)、或至少一种抗凝剂(如华法林(warfarin)或肝素(heparin))、或至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104或ZD-4522)、或至少一种抗糖尿病剂(如双胍(biguanide)或双胍/格列本脲(glyburide)组合)、或至少一种甲状腺模拟剂、或至少一种盐皮质激素受体拮抗剂(如螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerinone))、或至少一种强心苷(cardiacglycoside)(如洋地黄(digitalis)或乌巴因(ouabain))。
本发明的另一实施方案是关于调节需要其的受试者的牵涉人类疾病病理学(包括动脉粥样硬化和相关疾病，如心肌梗塞以及缺血性中风)的胆固醇逆转运和炎症信号传导通路，其包括给予有效调节胆固醇逆转运和炎症信号传导通路量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于治疗需要其的受试者的代谢综合征，其包含一系列身体代谢病症(包括肥胖、黄斑变性、高血压、胰岛素抗性和糖尿病)，包括治疗由功能不全的代谢和免疫所产生的疾病(包括动脉粥样硬化和糖尿病)以及自身免疫病症和疾病，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案是关于治疗需要其的受试者的动脉粥样硬化、胰岛素抗性、骨关节炎、中风、高血糖、血脂异常、牛皮癣、老化以及UV皮肤起皱、糖尿病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫病症、脂质失调、肥胖、黄斑变性、特征为扰乱表皮障壁功能的病况、表皮或粘膜分化紊乱或过量增殖的病况、或心血管病症，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐。
附图简述
图1.PCT公开第WO2010/138598号中所公开的2-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙醇以及本发明实施例1的二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的溶解度曲线。
图2.含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)(形式E-1)的实验X射线粉末衍射图。
图3.二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(形式H-1)的实验以及模拟X射线粉末衍射图。
图4.含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)(形式E-1)的DSC。
图5.含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)(形式E-1)的TGA。
图6.二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(形式H-1)的吸湿等温线分析。
图7.含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)(形式E-1)的13CCPMASssNMR光谱。
图8.二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(形式H-1)的13CCPMASssNMR光谱。
图9.含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)(形式E-1)的19FssNMR光谱。
定义
“核受体”是指通常与其他转录因子一起活化或抑制细胞核中一个或多个基因的转录(但也可具有第二信使信号传导作用)的受体。核受体由受体的天然同源配体活化。核受体通常见于细胞质或细胞核中，而非膜结合的。核受体为调节蛋白超家族的成员，所述调节蛋白为多种内源性小分子(例如类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素)的受体。这些蛋白结合其靶基因的启动子中的顺式作用元件，并因此应答配体而调节基因表达。核受体可基于其DNA结合性质分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体以均二聚体形式结合组织为反向重复单元的激素反应元件(HREs)。另一实例为以与常见搭配物类视黄醇X受体(RXR)形成的杂二聚体形式结合HREs的受体，包括由视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增生物以及蜕皮激素活化的受体。后一类受体中有LXR。
“肝X受体”或“LXR”是指牵涉胆固醇生物合成的核受体。如本文所用，术语LXR是指LXRα与LXRβ，见于哺乳动物中的两种形式的蛋白。肝X受体-α或LXRα是指美国专利第5,571,696号、第5,696,233号和第5,710,004号以及Willy等人，GeneDev.，9(9):1033-1045(1995)中描述的受体。肝X受体-β或LXRβ是指Peet等人，Curr.Opin.Genet.Dev.，8(5):571-575(1998)；Song等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761:38-49(1995)；Alberti等人，Gene，243(1-2):93-103(2000)；以及其中所引用的文献；以及美国专利第5,571,696号、第5,696,233号和第5,710,004号中描述的受体。
本发明化合物可形成盐，优选为二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐，其也在本发明范围内。除非另有指示，否则本文中提及本发明化合物应理解为包括提及其盐。如本文所用，术语“盐”表示与无机和/或有机酸以及碱形成的酸盐和/或碱盐。药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)盐是优选的，不过其他盐也适用，例如在制备期间的分离或纯化步骤中，可使用其他盐。例如，可在介质如盐可沉淀的介质中或在水性介质中通过使化合物与一定量(如相当量)的酸或碱反应，接着冷冻干燥来形成本发明化合物的盐。示例性的盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸形成的盐，例如三氟乙酸)、已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的盐)、磺酸盐(如本文所提及的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(如对甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。其他示例性的盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，如苄星青霉素(benzathine)、二环已基胺、海卓胺(hydrabamine)(与N,N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄胺、N-甲基-D-葡萄酰胺、叔丁基胺；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
“调节(modulating/modulate)”是指治疗、预防、抑制、增强或诱导功能、病况或病症。例如，相信本发明化合物可通过刺激自人类动脉粥样硬化病灶除去胆固醇来调节动脉粥样硬化。
如本文所用的“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗受试者(优选人类)中本文所述的疾病或病症，并且包括：
i.抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或
ii.缓解疾病或病症，即，引起病症消退。
“受试者”是指患有或可能患有一种或多种本文所述的疾病和病症的温血动物，如哺乳动物，优选人类或人类儿童。
“动脉粥样硬化”是指动脉粥样硬化斑块于动脉壁的内衬内形成而引起动脉粥样硬化性心血管疾病的过程。动脉粥样硬化性心血管疾病可由相关医学领域内工作的医师所识别和理解，并且包括但不限于再狭窄、冠心病(也称作冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病(包括缺血性中风)、多梗塞性痴呆和外周血管疾病(包括间歇性跛行和勃起功能障碍)。
“血脂异常”是指血浆中脂蛋白水平异常，包括脂蛋白水平降低和/或升高(例如低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高以及高密度脂蛋白(HDL)水平降低)。
“胆固醇”是指作为细胞膜和髓鞘的必需组分的类固醇(steroidalcohol)，并且如本文所用，合并其常见用途。胆固醇也充当类固醇激素和胆酸的前体。
“甘油三酯”或“TGs”是指三个脂肪酸分子与一个甘油分子酯化并且用于储存脂肪酸，其被肌细胞用来产生能量或吸收并储存于脂肪组织中。
“LXR”或“LXRs”是指LXRα与LXRβ。
“LXRα”(LXRα)是指该受体的所有哺乳动物形式，包括例如交替剪接亚型和天然存在的亚型。代表性的LXRα物种包括但不限于受体的大鼠(GENBANK?登记号NM_031627)、小鼠(GENBANK?登记号BC012646)以及人类(GENBANK?登记号U22662)形式。
“LXRβ”(LXRβ)是指该受体的所有哺乳动物形式，包括例如交替剪接亚型和天然存在的亚型。代表性的LXRβ物种包括但不限于受体的大鼠(GENBANK?登记号NM_031626)、小鼠(GENBANK?登记号NM_009473)以及人类(GENBANK?登记号U07132)形式。
“肥胖(Obese/obesity)”是指体重指数(BMI)对男性而言大于27.8kg/m2，而对女性而言大于27.3kg/m2(BMI等于重量(kg)/(身高)2(m2))。
此外，本发明化合物在其制备后可经分离和纯化以获得组合物，其含有按重量计等于或大于99%的量的化合物(“实质上纯的”化合物)，其随后如本文所述使用或配制。所述“实质上纯的”本发明化合物也涵盖于本文中作为本发明的一部分。
若本发明化合物及其盐可以其互变异构形式存在，则所有这样的互变异构形式均涵盖于本文中作为本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体，如可因各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其可甚至在无不对称碳存在下存在)和非对映异构形式，涵盖于本发明范围内。本发明化合物的个别立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或可混合成例如外消旋体，或与所有其他或其他所选立体异构体混合。
术语“包括”、“诸如”、“例如”等意指示例性实施方案并且不限制本发明的范围。
发明详述
应了解任何所给示例性实施方案均可与一个或多个额外示例性实施方案组合。
一方面，本发明包含化合物、其同位素或药学上可接受的盐，其选自：
；
；
；
；
；和
。
在一个实施方案中，本发明包含化合物、其同位素或药学上可接受的盐，其为
。
在另一实施方案中，本发明包含化合物、其同位素或药学上可接受的盐，其为
。
在另一实施方案中，本发明包含化合物、其同位素或药学上可接受的盐，其为
。
在另一实施方案中，本发明包含化合物、其同位素或药学上可接受的盐，其为
。
在又一实施方案中，本发明包含本发明化合物的药学上可接受的盐，优选为二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐。
此外，本发明化合物，优选选自实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1的化合物，在其制备后优选经分离和纯化，以获得组合物，其含有按重量计等于或大于99%的量的所述化合物(“实质上纯的”化合物)，其随后如本文所述使用或配制。所述“实质上纯的”本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，也涵盖于本文中作为本发明的一部分。
涵盖呈混合或纯或实质上纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物可在包括任一R取代基的任何硫或碳原子上具有不对称中心和/或显示多形现象(polymorphism)。因此，本发明化合物可以对映异构或非对映异构形式存在，或以其混合物形式存在。制备方法可利用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。当制备非对映异构或对映异构产物时，其可通过例如层析或分级结晶的常规方法来分离。
本发明也包括经同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数与自然界中常见原子质量或质量数不同的原子置换。适于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I和125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；磷的同位素，如32P；以及硫的同位素，如35S。某些经同位素标记的本发明化合物(例如合并有放射性同位素的那些)适用于药物和/或基质组织分布研究。鉴于放射性同位素氚3H以及碳-14(14C)容易合并且检测方式简便，其尤其适用于此目的。被较重同位素如氘(2H)取代可提供某些由较高代谢稳定性产生的治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此在一些情况下可以是优选的。经正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可适用于正电子发射断层摄影法(PositronEmissionTopography，PET)研究中用于检验基质受体占有率。
经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的那些的方法使用适当经同位素标记的试剂替代否则使用的未经标记的试剂来制备。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳固能自反应混合物分离成有用纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明意欲包含稳定化合物。
如本文所用，“溶剂合物”是指分子、原子和/或离子的晶形，其另外含有并入结晶结构中的一种或多种溶剂分子。溶剂合物中的溶剂分子可以有序排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计算量或非化学计算量的溶剂分子。例如，含非化学计算量的溶剂分子的溶剂合物可由溶剂合物部分损失溶剂而产生。
本文中用于表征特定形式的名称，例如“E-1”或“H-1”，不应被视为限制具有类似或相同物理和化学特征的任何其他物质，而应了解这些名称仅为识别符，其应根据也存在本文的特征化信息解释。
本发明至少部分提供二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的游离酸的晶形作为新颖物质，特别呈药学上可接受的形式。在某些优选实施方案中，该游离酸的晶形呈实质上纯的形式。该游离酸的晶形的优选实施方案分别公开为二(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐或E-1形式和H-1形式。
如本文所用的“多形体”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶形。
如本文所用的“非晶形”是指未结晶的分子、原子和/或离子的固体形式。非晶形固体不显示确定的X射线衍射图形。
可提供实质上纯的相均匀性的晶形样品，实质上纯的相均匀性表示存在占优势量的单一晶形和任选少量的一种或多种其他晶形。可通过技术如粉末X射线衍射(PXRD)或固态核磁共振光谱(ssNMR)测定样品中多于一种晶形的存在。例如，在实验测量PXRD图形与模拟PXRD图形的比较中，额外峰的存在可指示样品中有多于一种晶形。模拟PXRD可由单晶X射线数据计算出。参见Smith，D.K.，“AFORTRANProgramforCalculatingX-RayPowderDiffractionPatterns”，LawrenceRadiationLaboratory，Livermore，California，UCRL-7196(1963年4月)。
优选地，晶形具有实质上纯的相均匀性，表示模拟PXRD图形中不存在的额外峰所产生的峰面积占实验测量PXRD图形的总峰面积的小于10%，优选小于5%，并且更优选小于2%。最优选具有实质上纯的相均匀性的晶形，其模拟PXRD图形中不存在的额外峰所产生的峰面积占实验测量PXRD图形的总峰面积的小于1%。
用于制备晶形的程序是本领域已知的。晶形可通过多种方法制备，包括例如自适合溶剂中结晶或重结晶、升华、自熔体生长、自另一相固态转化、自超临界流体结晶以及射流喷雾。自溶剂混合物进行晶形的结晶或重结晶的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行种晶、冷冻干燥溶剂混合物以及添加反溶剂(反萃溶剂)至溶剂混合物中。类似地，将晶形(例如二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)转化回至游离酸的程序是本领域技术人员已知的。
可使用单晶X射线衍射法来表征和区分所述形式，该方法是基于在固定分析温度下一种形式的单晶的单位晶胞和强度测量。单位晶胞和强度分析的详细描述提供于Stout等人，第3章，X-RayStructureDetermination：APracticalGuide，MacmillanCo.，NewYork(1968)中，其以引用的方式并入本文中。或者，可根据所观测的原子分数坐标表征晶格内原子在空间关系中的唯一排列。关于实验测定分数坐标以进行结构分析，参见Stout等人的参考文献。表征结晶结构的另一方法为利用粉末X射线衍射分析，其中将实验或观测衍射特征与代表纯粉末物质的模拟特征相比较，两者均在相同分析温度下得到，并将目标形式的测量表征为一系列2θ值和强度。
如本文所用的通过TGA表征的术语“可忽略的重量损失”表示存在纯(非溶剂化)晶体形式。
在本发明的一个实施方案中，二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的晶形以实质上纯的形式提供。该晶形可用于药物组合物中，所述药物组合物可任选包括一种或多种选自例如赋形剂、载体和一种具有不同分子结构的其他活性药物成分或活性化学实体的其他组分。
优选地，晶形具有实质上纯的相均匀性，表示为模拟PXRD图形中不存在的额外峰所产生的峰面积占实验测量PXRD图形中总峰面积的小于10%，优选小于5%，并且更优选小于2%。最优选具有实质上纯的相均匀性的晶形，其模拟PXRD图形中不存在的额外峰所产生的峰面积占实验测量PXRD图形中总峰面积的小于1%。
在另一实施方案中，提供基本上由二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的晶形组成的组合物。该实施方案的组合物可包含至少90重量%的所述形式(基于其在组合物中的重量)。
反应杂质和/或处理杂质的存在可通过本领域中已知的分析技术(如层析法、核磁共振光谱法、质谱法或红外光谱法)测定。
晶形可由多种方法制备，包括例如自适合溶剂中结晶或重结晶、升华、自熔体生长、自另一相固态转化、自超临界流体结晶以及射流喷雾。自溶剂混合物进行晶形的结晶或重结晶的技术包括例如蒸发溶剂、降低溶剂混合物温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行种晶、冷冻干燥溶剂混合物以及添加反溶剂(反萃溶剂)至溶剂混合物中。可使用高通量结晶技术来制备包括多形体在内的晶形。
药物的晶体(包括多形体)、制备方法以及药物晶体的表征论述于Byrn，S.R.等人，Solid-StateChemistryofDrugs，第2版，SSCI，WestLafayette，Indiana(1999)中。
关于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一个或多个因素，例如化合物的溶解度、结晶技术和溶剂的蒸气压。可使用溶剂的组合；例如，化合物可溶解于第一溶剂中以提供溶液，接着添加反溶剂以降低该化合物在溶液中的溶解度并形成晶体。“反溶剂”为化合物在其中具有低溶解度的溶剂。适于制备晶体的溶剂包括极性和非极性溶剂。
在制备晶体的一种方法中，在适合溶剂中悬浮和/或搅拌二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯以得到浆料，其可经加热以促进溶解。如本文中所用的术语“浆料”是指游离酸的饱和溶液，该饱和溶液也可含有额外量的化合物以在给定温度下得到该化合物与溶剂的非均匀混合物。就此而言，适合溶剂包括例如如本文所公开的极性非质子性溶剂和极性质子性溶剂，以及两种或两种以上这些溶剂的混合物。
可将晶种添加至任何结晶混合物中以促进结晶。如本领域技术人员显而易见，种晶用作控制特定晶形生长的方法或控制结晶产物粒度分布的方法。因此，所需晶种的量的计算取决于可获得的晶种大小和平均产物粒子的所需大小，如例如Mullin，J.W.等人，在“Programmedcoolingofbatchcrystallizers”，ChemicalEngineeringScience，26:369-377(1971)中所述。一般而言，需要小尺寸的晶种以有效地控制批料中晶体的生长。小尺寸晶种可通过筛分、研磨或微粉化较大晶体，或通过溶液微结晶来产生。应注意，晶体的研磨或微粉化不会导致所需晶体形式的结晶性发生任何改变(即，变成非晶形或另一多形体)。
可在真空下过滤经冷却的混合物，并可用适合溶剂(如冷的重结晶溶剂)洗涤经分离的固体，并在氮气清洗下干燥以提供所需晶形。经分离的固体可用适合的光谱或分析技术加以分析，如SSNMR、DSC、PXRD等，以确保形成产物的优选晶形。基于结晶程序中原始使用的二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的重量，所得晶形通常以大于约70重量%分离产率(但优选大于90重量%)的量产生。必要时，可将产物共研磨或穿过筛网以去除产物中的块状物。
晶形可由制备二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的最后处理步骤的反应介质直接制备。这可以例如通过在最后处理步骤中使用游离酸可自其结晶的溶剂或溶剂混合物来实现。或者，可通过蒸馏或溶剂添加技术获得晶形。出于此目的，适合的溶剂包括任何本文所述的那些溶剂，包括质子性极性溶剂(如醇)和非质子性极性溶剂(如酮)。
经由一般指导，可过滤反应混合物以除去任何不需要的杂质、无机盐等，随后用反应或结晶溶剂洗涤。可浓缩所得溶液以除去过量溶剂或气态组分。如果使用蒸馏，则所收集馏出物的最终量可根据处理因素而变化，包括例如容器尺寸、搅拌能力等。经由一般指导，可将反应溶液蒸馏至原始体积的约1/10，随后进行溶剂替换。可对该反应取样并分析，以根据标准处理技术测定反应程度和产物的wt%。如果需要，可添加或除去额外反应溶剂以最佳化反应浓度。优选地，最终浓度调节至约50wt%，此时通常得到浆料。
优选将溶剂直接添加至反应容器中而不蒸馏反应混合物。如上述结合溶剂交换所论述的，达此目的的优选溶剂为可最终参与晶格中的溶剂。虽然最终浓度可根据所需纯度、回收率等而变化，但溶液中游离酸的最终浓度优选为约4%至约7%。在添加溶剂之后，可搅拌反应混合物，同时升温。举例说明，可搅拌反应混合物约1小时，同时升温至约70℃。优选趁热过滤反应物并且用反应溶剂、所添加的溶剂或其组合洗涤。可将晶种添加至任何结晶溶液中以起始结晶。
可通过使用本领域技术人员已知的各种分析技术将本文所述的各种形式相互区分开。此类技术包括但不限于X射线粉末衍射(PXRD)。特定地，可使用单晶x射线衍射法来表征和区分所述形式，该方法是基于在固定分析温度下给定形式的单晶的单位晶胞测量。单位晶胞的详细描述提供于Stout等人，第3章，X-RayStructureDetermination：APracticalGuide，MacmillanCo.，NewYork(1968)中，其以引用的方式并入本文中。或者，可根据所观测的原子分数坐标特征化晶格内原子在空间关系中的唯一排列。表征结晶结构的另一方法为利用粉末x射线衍射分析，其中将该衍射特征与代表纯粉末物质的模拟特征相比较，两者在相同分析温度下操作，并将目标形式的测量表征为一系列2θ值(通常为4个或更多)。
可使用表征该形式的其他方法，如固态核磁共振(ssNMR)光谱法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)以及肉眼检查(grossexamination)结晶或非晶形形态。也可组合使用这些参数来表征目标形式。
本领域技术人员应了解，可获得X射线衍射图形，其具有测量误差，该测量误差取决于所使用的测量条件。特定地，众所周知X射线衍射图形的强度可根据所使用的测量条件和晶体形状或形态而波动。应进一步了解，相对强度也可根据实验条件而变化，并且因此不应考虑强度的确切等级。此外，常规X射线衍射图形衍射角的测量误差通常为约0.2°或更低，优选为约0.1°(如下文中所论述)，并且当与上述衍射角相关时，应考虑该测量误差程度。因此，应了解本发明的晶体形式不限于提供的X射线衍射图形与本文所公开的随附附图(accompanyingFigures)中所描述的X射线衍射图形完全一致的晶体形式。提供的X射线衍射图形与随附附图中所公开的X射线衍射图形实质上一致的任何晶体形式均落入本发明的范围内。确定X射线衍射图形实质上一致性的能力在本领域技术人员的范围内。
在不背离本发明精神或基本属性的情况下，本发明可以其他特定形式体现。本发明也涵盖本文所示的本发明的替代方面的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其他实施方案结合在一起描述本发明的额外实施方案。此外，一实施方案的任何要素可与任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述额外实施方案。
实施例
虽然下列实施例进一步阐明本发明，但当然不应被视为以任何方式限制本发明的范围。化合物使用ChemDrawUltra(CambridgeSoft)命名。试剂和起始物质为市售的或由本领域技术人员利用熟知技术容易地合成。
实施例1
二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯
步骤1.磷酸二叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的合成
向2-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)-4-联苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，1.98g，3.25mmol)以及二异丙基亚膦酰胺二叔丁基酯(1.35g，4.87mmol)于CH2CH2(10mL)中的溶液中添加四唑(0.569g，8.13mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液约16小时。此后，滴加过氧化氢(30%，8.13mmol)并搅拌所得混合物2小时。该段时期结束时，反应混合物以CH2CH2(10mL)稀释，以盐水洗涤，干燥并随后浓缩，得到粗产物。粗产物利用柱层析法(己烷和丙酮梯度；9:1至1:1)纯化，得到呈白色固体状的磷酸二叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(0.960g，1.20mmol，37%产率)。
在一替代方法中，使用含有1.5%三乙胺的己烷和乙酸乙酯(1:1)溶剂混合物代替CH2Cl2，并且磷酸二叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的产率提高至47%产率。
步骤2.实施例1
将磷酸二叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(5.5g，6.9mmol)溶解于甲苯(94mL)中，并随后添加三氟乙酸(5.18mL，10当量)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。此后，LCMS分析指示反应完成。添加丙酮(55mL)和EtOH(5.5mL)，并搅拌所得混合物2小时。该段时期结束时，通过过滤收集所得固体，得到呈白色晶体状的实施例1(3.5g)。LCMS：(PHENOMENEX?LunaC18，50×2mm，3μm；溶剂A=5%MeCN：95%H2O；溶剂B=95%MeCN:5%H2O；梯度为4min内1-100%B)滞留时间：2.10min；LCMS(APCI)，m/z687.4(M-1)。实施例1(3.5g)进一步使用制备型HPLC纯化(WatersSunfireprepC18OBD，10μm，50×300mm；溶剂A=100%H2O，10mmolNH4OAc；溶剂B=90%MeCN，10%H2O，10mmolNH4OAc；梯度为20min内25-50%B；150mL/min)。收集含有产物的级分，并在冷冻干燥器上除去溶剂，得到呈白色固体状的纯化的实施例1(2.7g，3.9mmol，57%产率)。HPLCUV(WatersAcquityBEHC18；1.7μm；150×2.1mmID在35℃下；溶剂A：30mM碳酸氢铵水溶液(pH9.5)；溶剂B：MeCN；0.35mL/min；梯度：10%B保持0-1min、10-35%B保持1-25min、35-98%B保持25-32min、98%B保持32-35min、98-10%B保持35.0-35.3min、10%B保持35.3-40min；UV检测：260nm)纯度为99.44%。使用1H-NMR，估算NH4OAc为约1当量。
实施例2
二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯二乙胺盐
向纯化的实施例1(5.0g，7.2mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中滴加二乙胺(1.83mL，18.1mmol)。搅拌所得混合物并添加己烷。将所得混浊悬浮液在环境条件下储存约16小时。此后，通过过滤收集所得白色沉淀并干燥，得到呈白色固体状的实施例2(2.7g，3.4mmol，47%产率，UV纯度：99.7%)。残余溶剂分析指示样品含有二乙胺(10.3%重量/重量)、丙酮(0.9%重量/重量)和二甲基甲酰胺(0.03%重量/重量)。
实施例3
含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)
向反应器中装入2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，0.50kg，804mmol)，随后装入乙腈(3.9kg)，并将所得浆料冷却至-10至-15℃。一旦达到指定温度，即经约45min的时间添加焦磷酰氯(0.425kg，1.65moles)。所得混合物以乙腈冲洗并随后搅拌1小时。此后，利用HPLC分析反应，HPLC指示反应完成。反应混合物通过反添加至水(5kg)和乙腈(0.98kg)的预冷却(0至-5℃)的溶液中进行淬灭。在添加完成后，用乙腈(0.405kg)冲洗反应容器，并随后转移至淬灭容器中。向淬灭的反应混合物中添加磷酸钾溶液(磷酸三钾，0.696kg于2.09kg水中)，使得温度维持在20℃以下。过滤所得浆料，以水:乙腈(2kg:1.57kg)溶液洗涤并随后以乙腈(1.5kg)洗涤，得到湿滤饼(98.6面积%的实施例1)。向另一洁净反应器中添加2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(199g，1.64moles)，随后添加水(2.26kg)。在添加完成后，在20℃下搅拌所得混合物直至2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇溶解。将湿滤饼添加至2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇水溶液中，并观测到轻度放热至23℃。添加乙腈(3.52kg)，引起吸热至15℃。在使混合物升温回至20℃之后，将溶液自第一反应器抛光过滤至第二反应器中，并用水(0.55kg)和乙腈(0.88kg)的溶液冲洗第一反应器以完成转移。经20分钟的时间向第二反应器中再添加乙腈(4.41kg)以实现含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇的实施例1的盐的结晶。搅拌所得浆料约20min，并随后经2小时时间向浆料中添加乙腈(6.15kg)。在添加完成后，在20-25℃下，再搅拌所得浆料1小时。此后，过滤浆料并用乙腈(4.4kg)洗涤，得到湿滤饼(99.79面积%的产物)。在40℃下将此湿滤饼添加至含有水(2kg)的洁净第一反应器中，并随后在40℃下搅拌直至获得溶液。将所得溶液自该反应器抛光过滤至第二反应器中，并用水(0.4kg)冲洗第一反应器以完成转移。向溶液中添加乙醇(12.1kg)，使得温度为40-50℃。所得溶液以实施例3(3.8g，4.08mmol)于乙醇(38mL)中的浆料种晶，其产生稀浆料。搅拌稀浆料15min，并随后经2小时时间冷却至0℃，期间搅拌30min。此后，过滤浆料并以乙醇(6.02kg)洗涤。在20℃下在减压下将所得湿滤饼干燥至恒重，得到呈白色固体状的实施例3(0.63kg，85%产率，99.67面积%，4.28wt%EtOH和0.12wt%水)。
此外，含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(实施例3)可用于如下制备二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(实施例1)：
向反应器中装入含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(实施例3，15g，15.9mmol，98.84面积%)，随后装入水(300mL)。在23℃下搅拌所得浆料直至溶解完成(~60min)。在溶解完成后，溶液经由Whatman#1滤纸抛光过滤至500mL反应器中，并将滤液加热至60℃。一旦达到指定温度，即以1MH3PO4(35mL)将pH值缓慢调节至pH2(目标为3)。一旦达到指定温度，即将混合物加热至60℃，期间搅拌1h。此后，在2h期间将混合物冷却至20℃。一旦达到指定温度，即搅拌混合物至少1h。此后，过滤所得浆料，并用水(120mL)洗涤湿滤饼。在60℃/25(Hg)下干燥湿滤饼过夜，得到实施例1(10.66g，97%产率，98.88面积%)。
实施例4
(4-膦酰氧基-苯基)乙酸4'-[2-[1-(2,6-二氯-苯基)-1-甲基-乙基]-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑-1-基]-3,3'-二氟-5-甲磺酰基-联苯-4-基甲酯
步骤1.2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯的合成
在25℃下在氮气下向2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(5g，30mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加二异丙基亚磷酰胺二苯甲酯(20.8g，60.2mmol)，随后添加1H-四唑(0.45mol乙腈溶液)。混合物含有一些在数分钟后溶解的固体。通过TLC监测，反应在3h之后呈现完成。将反应烧瓶冷却至0℃并经5min滴加H2O2(2mL)。由TLC得知，反应在1h后呈现完成，并随后混合物以EtOAc(150mL)稀释并以盐水(2×20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，其通过柱层析使用EtOAc与己烷(1:3)的混合物纯化，得到10g(23mmol，78%产率)2-(4-双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯。
步骤2：2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸
在0℃下向2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸甲酯(10g，23mmol)于THF(100mL)和甲醇(30mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1.45g，35.2mmol)于水(35mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物4h。当反应容器处于冰浴中时，通过添加1.5NHCl将反应混合物酸化至pH=2。在减压下除去有机溶剂。将乙酸乙酯(3×200mL)添加至容器中，并将混合物转移至分液漏斗中。分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，通过柱层析使用CHCl3:MeOH(9:1)的混合物纯化，得到7.0g(17mmol，72%)2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸。
步骤3：2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的合成
向2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸(0.67g，1.6mmol)、2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，0.4g，0.6mmol)以及N,N'-二环己基碳二亚胺(0.37g，1.8mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.19g，1.6mmol)。在室温下搅拌混合物30mins。此后，过滤反应混合物，并在减压下除去有机溶剂，得到粗产物。通过柱层析使用CHCl3与甲醇(9:1)的混合物纯化粗产物，得到2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(0.4g，0.4mmol，60%产率)。
步骤4：实施例4
在室温下在氢气氛下，向2-(4-(双(苯甲氧基)磷酰氧基)苯基)乙酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(0.4g，0.39mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd/C(40mg，10%w/w)，持续15min。过滤反应混合物并在减压下除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例4。
实施例5
磷酸单-{4'-[2-[1-(2,6-二氯-苯基)-1-甲基-乙基]-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑-1-基]-3,3'-二氟-5-甲磺酰基-联苯-4-基甲氧基甲基}酯
步骤1：磷酸二叔丁酯((4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲氧基)甲酯的合成
在-60℃下向2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，100mg，0.164mmol)于2mL二甲氧基乙烷中的搅拌的溶液中添加NaH(60%，11.8mg，0.328mmol)。反应混合物在-60℃下搅拌10min后，添加磷酸氯甲酯二叔丁酯(62mg，0.25mmol)和碘化钠(36.6mg，0.246mmol)。使温度维持在-60℃下2小时，并随后使反应容器升温至室温。在室温下搅拌反应混合物2小时并随后倾入冷水(10mL)中。添加乙酸乙酯(3×15mL)，并分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到150mg粗产物(由LCMS得知为42%)。粗产物自乙醚(2mL)与己烷(8mL)的混合物中沉淀，得到70mg磷酸二叔丁酯((4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲氧基)甲酯，由LCMS得知纯度为80%。LCMS：(AtlantisdC18(50×4.6mm-5μm)；溶剂A=10mMNH4OAc水溶液；溶剂B=乙腈；梯度为40-95%(3min)、95%(3-6min)、95-40%(6-6.5min)、40%(6.5-8min)B)滞留时间：3.095min；LCMS(MM-ES+APCI)，流速1.5ml/min，m/z=831。
步骤2：实施例5
将磷酸二叔丁酯((4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲氧基)甲酯(50mg，0.06mmol)于丙酮:水(1:1，4mL)中的搅拌的溶液加热至60℃达16h。除去溶剂，并且粗产物通过制备型HPLC纯化，得到实施例5(17mg，0.024mmol，40%产率)。
实施例6
(E)-4-((4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酸
步骤1：延胡索酸叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯的合成
在室温下向2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，100mg,，0.16mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌的溶液中添加N,N'-二-叔丁基碳二亚胺盐酸盐(47mg，0.24mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，0.08mmol)以及延胡索酸单叔丁基酯(42mg，0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。混合物以CH2Cl2(10mL)稀释并以水(3×3mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到150mg粗产物，LCMS纯度为77%。粗产物通过硅胶柱层析纯化，并以40%EtOAc/己烷将产物洗脱出柱，得到100mg(80%，0.13mmol)延胡索酸叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯，LCMS纯度为96%。LCMS：(AscentisExpressC18(50×2.1mm-2.7μm)；溶剂A=98%10mMNH4COOH水溶液和2%乙腈；溶剂B=98%乙腈和2%10mMNH4COOH水溶液；梯度为在4min内0-100%(1.5min)、随后100%(1.5-3.2min)、100-0%(3.2-3.6min)、0%(3.6-4min)B)滞留时间：2.345min；LCMS(MM-ES+APCI)，流速1ml/min，m/z：763。
步骤2：实施例6
在0℃下，经10min时间向延胡索酸叔丁酯(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(0.10g，0.13mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌的溶液中滴加TFA(10%于CH2Cl2中，2mL)。使混合物升温至室温，并搅拌4小时。随后，在真空下除去溶剂，获得90mg粗产物，纯度为70%。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例6(40mg，0.056mmol，43%产率)。
实施例7
琥珀酸单-{4'-[2-[1-(2,6-二氯-苯基)-1-甲基-乙基]-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑-1-基]-3,3'-二氟-5-甲磺酰基-联苯-4-基甲基}酯
在室温下向2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，50mg，0.082mmol)于吡啶(1mL)中的搅拌的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.04mmol)和琥珀酸酐(9.8mg，0.098mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂，并且粗产物通过制备型HPLC纯化，得到实施例7(35mg，0.049mmol，60%产率)。
实施例8
3-(膦酰氧基甲基)苯甲酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯
步骤1：3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
向3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.5g，2mmol)于THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加磷酸二叔丁酯钾盐(0.5g，2mmol)。将反应烧瓶加热至70℃达2h。在烧瓶冷却至室温之后，向混合物中添加EtOAc(50mL)。有机物以盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.35g，0.9mmol)。
步骤2：3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸的合成
向3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.1g，0.3mmol)于THF(3mL)、甲醇(3mL)、水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.035g，0.81mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。此后，在减压下除去有机溶剂，并向残余物质中添加EtOAc(30mL)，随后添加乙酸(30%)。有机层以水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸(80mg，0.23mmol)。
步骤3：3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟联苯-4-基)甲酯的合成
向2-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-1-(3,3'-二氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(以PCT公开第WO2010/138598号中所述方式制备，0.1g，0.16mmol)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌的溶液中添加3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸(140mg，0.40mmol)、DMAP(4mg，0.33mmol)和DCC(86mg，0.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物。15h后，过滤反应混合物，以CH2Cl2(2×10mL)洗涤，并在减压下除去溶剂，得到粗物质。粗产物通过柱层析纯化(碱性氧化铝，EtOAc:己烷)，得到3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟联苯-4-基)甲酯(95mg，0.10mmol，62%)。LCMS：(AscentisExpressC8(50×2.1mm-2.7μm)；溶剂A=98%10mMNH4COOH水溶液和2%乙腈；溶剂B=98%乙腈和2%10mMNH4COOH水溶液；梯度为在4min内0%(1.5min)，随后至100%(1.5-3.2min)、100%(3.2-4min)B)，滞留时间：2.22min；LCMS(MM-ES+APCI)，流速1mL/min，m/z937.2。
步骤4：实施例8
在0℃下，经10min时间向3-((二叔丁氧基磷酰氧基)甲基)苯甲酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟联苯-4-基)甲酯(100mg，0.11mmol)于CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液中滴加TFA(10%于CH2Cl2中，4mL)。使反应容器升温至室温，并搅拌反应混合物4小时。此后，在减压下除去溶剂，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例8(35mg，0.042mmol，38%产率)。
将二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯游离酸的晶体形式如下文所述表征。
表征形式的步骤
单晶数据
在Bruker-NoniusKappaCCD2000系统上使用CuKα辐射(λ=1.5418?)收集单晶X射线衍射数据。用HKL2000软件套装1在收集程序套件中2进行所测量的强度数据的检索和处理。或者，在Bruker-AXSAPEX2CCD系统上使用CuKα辐射(λ=1.5418?)收集单晶数据。用Bruker-AXSAPEX2/SAINT软件套装/程序套件3进行所测量的强度数据的检索和处理。
若指示，则在数据收集期间，将晶体在Oxford低温系统4的冷流中冷却。
结构利用直接方法求解并基于观测的反射使用结晶学软件套装maXus5或SHELXTL6精化。
1Otwinowski,Z.等人,MacromolecularCrystallography,Vol.276,pp.307-326Carter,W.C.,Jr.等人,eds.,Academic,NY(1997).
2Collect数据采集和处理用户界面：CollectDatacollectionsoftware,R.W.W.Hooft,BrukerAXSB.V.,P.O.Box811,2600AVDelft,TheNetherlands,1998
3APEX2数据采集和处理用户界面：APEX2UserManual,Vo1.27;BrukerAXS,Inc.,5465EastCherylParkwayMadison,WI53711USA
4OxfordCryosystemsCryostreamcooler：Cosier,J.等人,J.Appl.Cryst.,19:105(1986).
5MackayS.,等人,“maXusComputerProgramfortheSolutionandRefinementofCrystalStructures”1999.BrukerNonius,TheNetherlands;MacScience,Japan&TheUniversityofGlasgow.
6SheldrickG.M.,ActaCryst.A,64112-122(2008)。
经由满矩阵最小平方法精化导出的原子参数(坐标和温度因子)。精化中最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。R定义为Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w为基于观测的强度的误差的适当加权函数。在精化的所有阶段检查差值图。在具有各向同性温度因子的理想位置中引入氢，但氢参数不变。
X射线粉末衍射数据(PXRD)
X射线粉末衍射(PXRD)数据是使用BrukerC2GADDS获得。辐射为CuKα(40KV，40mA)。样品-检测器距离为15cm。将粉末样品置于1mm或更小直径的密封玻璃毛细管中；该毛细管在数据收集期间旋转。针对3≤2θ≤35°收集数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。将所得二维衍射弧积分，产生传统的一维PXRD图形，在3至35度2θ范围内，步幅为0.02度2θ。
差示扫描量热法(DSC)
在TAINSTRUMENTS?模型Q2000、Q1000或2920中进行差示扫描量热法(DSC)实验。在铝盘中称重样品(约2-6mg)并且精确记录至百分之一毫克，并转移至DSC。用氮气以50mL/min清洗仪器。以10℃/min加热速率在室温至300℃之间收集数据。绘制曲线，其中吸热峰指向下方。
热重分析(TGA)
在TAINSTRUMENTS?模型Q5000、Q500或2950中进行热重分析(TGA)实验。将样品(约3-30mg)置于事先称过皮重的铂盘中。精确测量样品重量并且由仪器记录至千分之一毫克。用氮气以100mL/min清洗加热炉。以10℃/min加热速率在室温至300℃之间收集数据。
13C固态核磁共振(13CssNMR)
所有固态C-13NMR测量均用BrukerAVIII-400MHzNMR光谱仪完成。在采集期间使用斜升交叉极化(RAMP-CP)序列伴以TPPM质子去耦来获得高分辨光谱。(Bennett，A.E.等人，J.Chem.Phys.，103:6951(1995))，(Metz，G.等人，J.Magn.Reson.A，110:219-227(1994))。各实验使用填充于4mm罐式设计的氧化锆转子中的约70mg样品。化学位移(δ)参照高频共振设置为38.56ppm的外部金刚烷(Earl，W.L.等人，J.Magn.Reson.，48:35-54(1982))。
19F固态核磁共振(19FssNMR)
所有固态F-19NMR测量均用BrukerAVIII-400MHzNMR光谱仪使用4mmCFH三重共振探针进行。使用自旋速度为16KHz的单脉冲实验获得数据。各实验使用填充于4mm罐式设计的氧化锆转子中的约70mg样品。化学位移参照外部PTFE(-123.3ppm)。
形式的分析
本发明的形式H-1的单位晶胞数据和其他性质提供于表1中。单位晶胞参数是自单晶X射线结晶学分析获得。单位晶胞的详细说明可见于Stout等人，X-RayStructureDetermination：aPracticalGuide，Macmillan(1968)的第3章中。
形式H-1的原子分数坐标及其测量条件提供于表2中。
另外，室温下形式E-1和H-1的特征粉末x射线衍射峰位置(2θ度数±0.1)提供于表3中，其所有均基于以含自旋毛细管的衍射仪(CuKα)收集并且以NIST或其他适合标准物进行2θ校准的高品质图形。
形式H-1，二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯。形式H-1游离酸由实验PXRD图形表征，其与自单晶结构数据所产生的模拟图形相匹配。
形式E-1和H-1的固态碳光谱的特征共振峰列于下表4中。显示实质上类似13CssNMR峰位置的晶体结构(其中“实质上类似”是指10-15%的无因次值)被认为落入本发明的范围内(即，与以下说明的E-1和H-1形式等效)。
最后，图2和图3分别提供形式E-1和H-1的PXRD图形。图4公开形式E-1的DSC。图5公开形式E-1的TGA。图6公开形式H-1的吸湿等温线分析。图7和图8分别公开形式E-1和H-1的13CCPMASssNMR光谱。图9公开形式E-1的19FssNMR光谱。
形式DSC和TGA表征
形式E-1，含2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氢磷酸(4'-(2-(2-(2,6-二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐)。形式E-1由DSC热分析图表征，其通常在约166℃下具有吸热事件，在更高温度时可接着发生其他事件。形式E-1由TGA曲线表征，其直至约100℃具有可忽略的重量损失。
表1
单位晶胞参数
形式 T a(?) b(?) C(?) α° β° γ° Z′
H-1 25 9.793 (1) 13.630 (2) 24.189 (2) 90.00 100.980 (5) 90.00 1
表1(续)
单位晶胞参数
形式 V Sg Dcalc
H-1 3169.7 (6) P21/n 1.483
表1中使用的变量定义如下：
T=结晶学数据的温度，以摄氏度表示；
Z'=每不对称单元中药物分子的数目；
V=单位晶胞；
sg=空间群；
dcalc=计算晶体密度。
表2
在T=25℃下，形式H-1的原子分数坐标
原子 x Y Z 原子 X y z
P -0.06643 0.13527 0.51774 C 1.0503 0.3492 0.84030
S 0.12667 0.40608 0.63667 O -0.0201 0.4075 0.63263
Cl 0.88492 0.26573 0.73705 C 1.1821 0.2067 0.88667
Cl 0.97642 0.07116 0.94127 C 0.8215 0.0121 0.8457
N 1.0604 0.3027 0.97421 C 0.7600 0.0177 0.7897
N 0.8494 0.3030 0.92784 O 0.6670 -0.0732 0.9898
O 0.0122 0.12112 0.46990 C 0.1632 0.3899 0.5699
O 0.05461 0.16414 0.56938 H 0.950428 0.400428 1.139350
O -0.1336 0.04128 0.53322 H 0.848167 0.334232 1.097447
O -0.1687 0.21700 0.50763 H 0.872586 0.443649 1.081869
C 0.5248 0.1974 0.84549 H 1.145096 0.280505 1.139312
C 0.8711 0.1712 0.78410 H 1.183955 0.251083 1.081588
C 0.6389 0.2130 0.88711 H 1.044876 0.213369 1.097194
C 0.7260 0.2919 0.88527 H 1.159226 0.297486 0.986773
C 0.3730 0.2440 0.75409 H 0.759378 0.348008 0.993235
C 0.2064 0.1356 0.70068 H 1.244821 0.255095 0.905980
C 1.0345 0.2509 0.87194 H 1.211819 0.187588 0.852629
C 0.9777 0.3331 1.01140 H 1.181750 0.150331 0.910450
C 0.9371 0.1722 0.84097 H 1.113942 0.391586 0.864297
F 0.1584 0.04232 0.69287 H 0.961488 0.380890 0.830345
C 0.1405 0.2073 0.66613 H 1.085707 0.335180 0.806765
C 0.4927 0.2631 0.80066 H 0.805819 -0.043446 0.868072
C 0.5748 0.3458 0.80139 H 0.700667 -0.033704 0.771700
C 0.9822 0.2829 0.92416 H 0.742225 0.102230 0.720536
C 0.3101 0.3193 0.71891 H 0.466610 0.141258 0.847350
F 0.6657 0.1543 0.93122 H 0.551436 0.394052 0.772200
C 0.3189 0.1506 0.74349 H 0.360202 0.096828 0.766364
C 0.8467 0.3325 0.98283 H 0.345054 0.385112 0.724314
C 1.0340 0.3547 1.07276 H 0.743044 0.420034 0.843970
C 0.6893 0.3609 0.84358 H -0.051531 0.236622 0.618008
C 0.1979 0.3011 0.67609 H -0.031332 0.125231 0.633572
O 1.1247 0.4385 1.07924 H 0.127740 0.444301 0.546228
C 0.7857 0.0963 0.75946 H 0.121509 0.330240 0.553714
C 0.9081 0.0864 0.86948 H 0.262317 0.386268 0.573043
C 1.1088 0.2674 1.10029 H 1.199601 0.426864 1.059565
O 0.2021 0.4888 0.66121 H 0.053976 0.057152 0.472827
C 0.0128 0.1828 0.62230 H 0.619917 -0.065784 0.951475
C 0.9155 0.3861 1.10037 H 0.675817 -0.141784 0.999075
表3
基于以含自旋毛细管的衍射仪(CuKα)收集并且以NIST其他适合标准物进行2θ校准的高品质图形的室温下形式E-1和H-1的特征粉末x射线衍射峰位置(2θ度数±0.1)。
表4
在280°K下测定的相对于TMS(四甲基硅烷)的SSNMR峰位置/δ(以ppm为单位)
这些数据严格适用于400MHz分光光度计。
效用
本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1显示重要的药理学性质。本发明化合物适用于治疗本文所述的疾病或病症，例如与以下相关或具有自以下的并发症产生的症状的疾病或病症：胆固醇转运改变、胆固醇逆转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇再吸收、胆固醇分泌、胆固醇排泄或胆固醇代谢。
这些疾病包括例如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心血管疾病(参见例如PCT公开第WO00/57915号和第WO00/37077号)、血脂异常、高血糖、胰岛素抗性、糖尿病、肥胖、X综合征(美国专利申请公开第2003/0073614号、PCT公开第WO01/82917号)、周边组织(如皮肤)中的过度脂质沉积(黄瘤)(参见例如美国专利第6,184,215号和第6,187,814号)、中风、周边阻塞性疾病、记忆力损失(BrainRes.，752:189-196(1997))、视神经和视网膜病变(即，黄斑变性、色素性视网膜炎)、对中枢或外周神经系统外伤性损伤的修复(TrendsinNeurosciences，17:525-530(1994))、对由老化所致的衰退过程的预防(Am.J.Pathol.，151:1371-1377(1997))、或阿尔茨海默病(参见例如PCT公开第WO00/17334号；TrendsinNeurosciences，17:525-530(1994))、对疾病如糖尿病性神经病变中出现的退行性神经病变的预防(参见例如PCT公开第WO01/82917号)、多发性硬化(Ann.Clin.Biochem.，33(2):148-150(1996))以及自身免疫疾病(J.LipidRes.，39:1740-1743(1998))。
也提供使用所要求的化合物和组合物来增强ATP结合盒(ABCA1)的表达(参见例如PCT公开第WO00/78972号)由此增强哺乳动物细胞中的胆固醇逆转运的方法。
因此，另一方面，本发明也包括自组织沉积物中除去胆固醇的方法，所述组织沉积物例如在患有动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性心血管疾病的受试者中由该疾病的临床病征所显示的动脉粥样硬化斑块或黄瘤，其中所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1或包含本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1的组合物。另外，本发明也提供预防或减少包括缺血性心脏病、缺血性中风、多梗塞性痴呆以及间歇性跛行在内的动脉粥样硬化性心血管疾病事件的首次或后续发作的风险的方法，该方法包括向处于该事件的风险中的受试者给予预防有效量的本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1或包含本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1的组合物。
本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1也可用在用于降低高血糖和胰岛素抗性的方法中，即，用在用于治疗糖尿病的方法中(PCT公开第WO01/82917号)，以及用在治疗、预防或改善与糖尿病、高血糖或胰岛素抗性有关或作为其并发症引发的病症的方法中，所述病症包括构成“X综合征”的疾病状态、病况或病症的群集(参见美国专利申请公开第2003/0073614号)，所述方法包括向需要该治疗的受试者给予治疗有效量的本发明化合物或组合物。另外，本发明也提供预防或降低在受试者中发展高血糖、胰岛素抗性、糖尿病或X综合征的风险的方法，该方法包括向处于该事件的风险中的受试者给予预防有效量的本发明化合物或组合物。
通常称为糖尿病(diabete)的糖尿病(Diabetesmellitus)是指源自多重病因因素并且特征为血浆葡萄糖水平升高(称为高血糖)的疾病过程。参见例如LeRoith，D.等人编，DiabetesMellitus，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，PA，USA(1996)。未控制的高血糖由于增加大血管疾病的风险而与死亡率增加和过早死亡有关，所述大血管疾病包括肾病变、神经病变、视网膜病变、高血压、脑血管疾病和冠心病。因此，对葡萄糖稳态的控制为糖尿病治疗的极其重要的方法。
糖尿病有两种主要形式：1型糖尿病(先前称为胰岛素依赖型糖尿病或IDEM)；和2型糖尿病(先前称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。2型糖尿病为特征在于伴随相对而非绝对胰岛素缺乏的胰岛素抗性的疾病。2型糖尿病的范围可自具有相对胰岛素缺乏的显著胰岛素抗性至具有一定胰岛素抗性的显著胰岛素缺乏。胰岛素抗性为胰岛素在宽浓度范围内发挥其生物作用的能力的减弱。在胰岛素抗性个体中，身体异常地分泌高量胰岛素以补偿此缺乏。当补偿胰岛素抗性的胰岛素不足量但葡萄糖控制充足时，发展葡萄糖耐受性受损状态。在大量个体中，胰岛素分泌进一步降低并且血浆葡萄糖水平升高，造成糖尿病的临床状态。2型糖尿病可归因于对关于主要胰岛素敏感组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激调节效应的极度抗性。该对胰岛素反应性的抗性引起肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素活化不足，以及脂肪组织中脂肪分解和肝脏中葡萄糖生成和分泌的胰岛素抑制不足。在2型糖尿病中，游离脂肪酸水平通常在肥胖和某些不肥胖受试者中升高，并且脂质氧化增加。
过早发展动脉粥样硬化以及心血管和外周血管疾病患病率增加为患有糖尿病受试者的特征化特征。高脂血症为这些疾病的重要促进因素。高脂血症为通常特征在于血流中血清脂质(例如胆固醇和甘油三酯)异常增加的病症，并且为发展动脉粥样硬化和心脏病的重要风险因素。关于脂质代谢病症的综述，参见例如Wilson，J.等人编，第23章：“DisordersofLipidMetabolism”，TextbookofEndocrinology，第9版，W.B.SandersCompany，Philadelphia，PA，USA(1998)。
高脂血症通常分为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷造成，而继发性高脂血症通常由其他因素造成，如各种疾病状态、药物和饮食因素。或者，高脂血症可由高脂血症的原发性与继发性病因的组合造成。胆固醇水平升高与多种疾病状态有关，包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化和黄瘤。
血脂异常或血浆中脂蛋白水平异常在糖尿病患者中时常发生，并且已显示为糖尿病受试者中冠状动脉事件和死亡的发病率增加的主要起因之一(参见例如Joslin，E.，Ann.Chim.Med.，5:1061-1079(1927))。其后的流行病学研究已证实该相关性，并且已显示糖尿病受试者中冠状动脉死亡在与非糖尿病受试者相比时增加若干倍(参见例如Garcia，M.J.等人，Diabetes，23:105-111(1974)；和Laakso，M.等人，DiabetesRev，5(4):294-315(1997))。已对糖尿病受试者中数种脂蛋白异常进行了描述(HowardB.等人，Arteriosclerosis，30:153-162(1978))。
本发明另外提供使用本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1治疗肥胖以及肥胖并发症的方法。肥胖与包括糖尿病和高脂血症的多种医学病症相关。肥胖也是发展2型糖尿病的已知风险因素(参见例如Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.，11:172-181(1989)；和Knowler等人，Am.JClin.Nutr.，53:1543-1551(1991))。
本发明范围内的化合物改变核受体活性，包括LXR和/或孤儿核受体活性，并且因此适用于治疗、预防或改善由核受体活性(包括LXR和/或孤儿核受体活性)调节或牵涉核受体活性(包括LXR和/或孤儿核受体活性)的疾病或病症的一个或多个症状。
因此，本发明提供预防或治疗一种或多种前述病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给予有效量的至少一种本发明化合物，优选实施例1、3、4、6、7和9，更优选实施例1、3和4的步骤。其他治疗剂(如下文所述的那些)可与本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1一起用于本发明方法中。在本发明方法中，此类其他治疗剂可在给予本发明化合物之前，同时或之后给予。
标准生理学、药理学和生物化学程序可用于测试化合物以鉴别具有调节LXRs(LXRα和LXRβ)活性的生物活性的化合物。此类分析包括例如：生物化学试验(如结合试验)、荧光偏振试验、基于FRET的共活化剂募集试验(一般参见Glickman等人，J.BiomolecularScreening，7(1):3-10(2002))以及基于细胞的试验，包括共转染试验、使用LBD-Gal4嵌合体和蛋白质-蛋白质相互作用试验，(参见Lehmann等人，J.Biol.Chem.，272(6):3137-3140(1997))。
药代动力学研究
本发明化合物的药代动力学特征在雄性小猎犬(beagledogs)(8.8-11.1kg)中评估。IV和PO(溶液或悬浮液)研究以交叉设计(N=3)进行。在IV与PO研究之间存在至少一周清除期。使用股静脉中具有长期植入的血管出入口的动物用于IV剂量给药。犬在口服给药之前禁食过夜并在给药后4小时进食。在IV研究中，本发明化合物经10min以1mL/min的恒定速率以1mg/kg(1mg/mL于90%PEG400/10%乙醇中)输注。在PO研究中，化合物以1mg/kg(1mg/mL)于90%PEG400/10%乙醇中(呈溶液形式)或于胶囊中的0.5%羧甲基纤维素中(呈悬浮液形式)通过口服管饲给予至经五肽胃泌素预处理的犬中。在后续研究中，通过向法莫替丁预处理后的相同犬给予呈于胶囊中的悬浮液剂量形式的本发明化合物(0.1或1mg/kg)来研究pH对口服生物利用度的效应。通过在给药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、24和48小时直接颈静脉穿刺来收集一系列血液样品。立即制备血浆，并在干冰上冷冻样品。另外，在给药后48小时内收集各犬的尿和粪便(仅PO组)并置于冰上，并且记录尿体积。将血浆、粪便和尿样品储存在-20℃下直至分析。针对所述化合物，分析尿和粪便样品的等分试样。
本发明化合物的药代动力学参数通过血浆浓度对时间数据的非隔室分析来获得(KINETICA软件，4.2版，InnaPhaseCorporation，Philadelphia，PA)。自实验观测直接记录峰值浓度(Cmax)和达到Cmax的时间(Tmax)。使用线性与对数梯形总和的组合来计算时间零点至最后采样时间的曲线下面积(AUC(0-T))和时间零点至无穷大的曲线下面积(AUC(INF))。在IV给药之后估算总血浆清除率(CLTp)、稳态分布体积(steady-statevolumeofdistribution，Vss)、表观消除半衰期(T1/2)和平均滞留时间(MRT)。使用最少3个具有可计量浓度的时间点来完成AUC和T1/2的估算。总血液清除率(CLTb)以CLTp除以血液与血浆浓度比计算。绝对口服生物利用度(F)以口服与IV给药后经剂量标准化的AUC值的比估算。尿和粪便中的回收率以在各生物样品中回收的不变药物的累积量除以所给予剂量计算。
本发明化合物的药代动力学参数以上述方式测定并且获得下表5中所示的结果。
表5
*相对于对相同犬进行的本发明实施例1和4的IV给予。
以上数据明确显示在以法莫替丁处理的犬中母体化合物的生物利用度经由本发明化合物得到令人惊讶的改良。
pH-溶解度研究
将过量测试化合物(例如二氢磷酸(4'-(2-(1-(2,6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基)-3,3'-二氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲酯)与pH在1至9范围内的0.05M恒定离子强度(μ=0.15)水性缓冲液一起搅拌。在室温下使用台式旋转器将2.0mL样品在5mL小瓶中搅拌24小时。搅拌之后，过滤样品。必要时稀释滤液，并且利用RP-HPLC检验。
本发明化合物及其母体化合物的pH溶解度曲线是以上文即刻描述的方式测定并且获得图1中所示的结果。
此外，存在各种针对所主张化合物直接有关的许多疾病的动物模型，其可用于进一步描绘和表征所主张化合物。例如，可使用以下模型系统：包括使用Zucker(fa/fa)大鼠或(db/db)小鼠的糖尿病性血脂异常、使用载脂蛋白E缺乏小鼠(ApoE.sup.-/-)的自发性高脂血症、使用低密度脂蛋白受体缺乏小鼠(LDLR.sup.-/-)的膳食诱发的高脂血症、以及使用喂给西方膳食(21%脂肪、0.05%胆固醇)的ApoE(.sup.-/-)和LDLR(.sup.-/-)小鼠的动脉粥样硬化。另外，LXR动物模型(例如敲除小鼠)可用于进一步体内评估本发明化合物和组合物(参见例如Peet等人，Cell，93:693-704(1998)，Sinal等人，Cell，102:731-744(2000))。另外，可在小鼠、仓鼠、兔或食蟹猴中测试本发明化合物的周边血细胞ABCA1和ABCG1基因诱导以及脂质效应。
本发明也提供药物组合物，其包含能够预防、治疗和/或减缓一种或多种前述病症进展的有效量的至少一种本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，以及此类化合物的盐，以及药学上可接受的溶媒(vehicle)或稀释剂。本发明组合物可含有如下所述的其他治疗剂，并且可例如根据技术如医药制剂领域中熟知的技术使用常规固体或液体溶媒或稀释剂以及适于所需给予模式的类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)配制。
本发明化合物可利用任何接受的给药途径给予需要其的受试者。可接受的给药途径包括但不限于颊、皮肤、子宫颈内、endosinusial、气管内、肠、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睪丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口服、肠胃外、经皮(percutaneous)、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮(transdermal)、透粘膜、透气管、输尿管、尿道以及阴道。
本发明化合物可以任何可接受的固体、半固体、液体或气态剂型给予。可接受的剂型包括但不限于气雾剂、胶囊、乳膏、乳液、气体、凝胶、颗粒、擦剂、洗剂、软膏、糊剂、粉剂、溶液、悬浮液、糖浆和片剂。可接受的递送系统包括但不限于生物可降解植入物(例如聚(DL-丙交酯)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己内酯共聚物)、胶囊、灌洗器、灌肠剂、吸入器、子宫内避孕器、喷雾器、贴剂、泵以及栓剂。
本发明剂型可仅包含本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，或本发明化合物可与常规赋形剂、药物载体、佐剂和/或其他医学或药物剂一起配制。可接受的赋形剂包括但不限于：(a)抗粘着剂，如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crosprovidone)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、淀粉和滑石；(b)粘合剂，如纤维素、明胶、羟丙基纤维素、乳糖、麦芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、山梨糖醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣，如纤维素、虫胶(shellac)、玉米蛋白(zein)和肠溶剂(entericagent)；(d)崩解剂，如纤维素、交联聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和淀粉；(e)填充剂，如碳酸钙、纤维素、磷酸氢钙、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖；(f)调味剂；(g)着色剂；(h)助流剂，如硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油二十二烷酸酯(glycerylbehenate)、单硬脂酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸镁、三硅酸镁、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸酯、硬脂酸、滑石、硬脂酰延胡索酸钠、苯甲酸钠和锌；(i)润滑剂，如硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂、硬脂酸和滑石；以及(j)防腐剂，如氯丁醇、柠檬酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、硒、柠檬酸钠、山梨酸、维生素A、维生素C和维生素E。胶囊可含有任何以上所列的赋形剂，并且可另外含有半固体或液体载体，如聚乙二醇或植物基油。药物载体包括可溶性聚合物、由不溶性或生物可降解的天然和合成聚合物制成的微粒(microparticle)、微囊或微球、脂蛋白、脂质体和胶束(micelle)。
药物组合物可呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液、悬浮液或其他类似形式，或可以干燥产物的形式提供以在使用之前用水或其他适合溶媒复原。液体制剂可含有常规添加剂，例如：(a)液体稀释剂，如水、盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、不挥发性油，如合成甘油单酯或甘油二酯，或聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；(b)表面活性剂、悬浮剂或乳化剂，如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、饱和聚乙二醇化甘油酯(saturatedpolyglycolizedglyceride)、甘油单酯、脂肪酸酯、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、硬脂酸聚烃氧酯、乙氧基化蓖麻油以及乙氧基化羟基硬脂酸；(c)缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；(d)螯合剂，如乙二胺四乙酸；(e)抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；(f)抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，和(g)等张剂，氯化钠或右旋糖；以及甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
本发明药物组合物将含有治疗有效量的呈个别立体异构体或立体异构体混合物或药学上可接受的盐形式的本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，并且药物组合物的其余部分包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。一般而言，对于口服给药，呈个别立体异构体或立体异构体混合物或药学上可接受的盐形式的本发明化合物将占药学上可接受的组合物的1至99重量%，并且组合物的其余部分包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，呈个别立体异构体或立体异构体混合物或药学上可接受的盐形式的本发明化合物将占药学上可接受的组合物的5至75重量%，并且组合物的其余部分包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。对于肠胃外给药，呈个别立体异构体或立体异构体混合物或药学上可接受的盐形式的本发明化合物将占药学上可接受的组合物的0.01至1重量%。制备本发明剂型的方法为本领域技术人员所知或显而易见；例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，PA(1990)。
本发明化合物的治疗有效量将根据各种因素而变化，所述因素包括化合物的活性、代谢稳定性、排泄速率和作用持续时间、受试者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和物种、化合物的给药模式和时间、组合物中佐剂或其他治疗活性成分的存在、以及寻求治疗效果的疾病的严重度。
本发明化合物可以在每日约0.1至约10,000mg范围内的剂量水平给予人类受试者。体重为约70千克的正常成人可给予的剂量范围为每日每千克体重约0.15μg至约150mg。通常，正常成人将给予每日每千克体重约0.1mg至约25mg、或每日每千克体重0.5mg至约10mg。本发明化合物可以一种或多种单位剂量形式给予。单位剂量可给予一天一至四次、或一天两次、或一天一次。在描述有效剂量的替代方法中，经口单位剂量为在受试者中达成约0.02μg/ml至20μg/ml或约1μg/ml至20μg/ml的血清水平所必需的剂量。本发明化合物对于特定受试者的最佳剂量可由本领域技术人员确定。
本发明化合物或其个别异构体或异构体混合物或药学上可接受的盐也可在给予一种或多种下文所述的治疗剂同时、之前或之后给予。这种联合疗法包括给予含有本发明化合物和一种或多种额外活性剂的单个药物剂量制剂，以及给予于其自身的单独药物剂量制剂中的本发明化合物和各活性剂。例如，本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可共同于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中给予受试者，或各药剂以单独口服剂量制剂给予。当使用单独剂量制剂时，本发明化合物和一种或多种额外活性剂可基本上在相同时间(即，同时)给予，或在个别交错时间(即，依次)给予；联合疗法应理解为包括所有这些方案。
在一个实施方案中，本发明化合物与一种或多种以下治疗剂组合用于治疗动脉粥样硬化：抗高脂血症药、血浆HDL升高剂、抗高胆固醇血症药、胆固醇生物合成抑制剂(如HMGCoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀和利伐他汀(rivastatin))、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、普罗布考(probucol)、雷洛昔芬(raloxifene)、烟酸(nicotinicacid)、烟酰胺(niacinamide)、胆固醇吸收抑制剂、胆酸多价螯合剂(如阴离子交换树脂或季胺(如考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol)))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯佐贝特(benzofibrate)、西伯贝特(cipofibrate)、吉非贝齐(gemfibrizol)、维生素B6、维生素B12、抗氧化剂维生素、β-阻断剂、抗糖尿病药、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板凝集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林或纤维酸衍生物。
在另一实施方案中，本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，与一种或多种以下治疗剂组合用于与胆固醇生物合成抑制剂(尤其HMG-CoA还原酶抑制剂)一起治疗。术语HMG-CoA还原酶抑制剂意欲包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学上可接受的盐、酯以及其他形式，因此，所述盐、酯以及其他形式的用途包括于本发明范围内。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可使用本领域中熟知的试验容易地鉴别。例如，适合的试验描述或公开于美国专利第4,231,938号和WO84/02131中。适合的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR?；参见美国专利第4,231,938号)；辛伐他汀(ZOCOR?；参见美国专利第4,444,784号)；普伐他汀钠(PRAVACHOL?；参见美国专利第4,346,227号)；氟伐他汀钠(LESCOL?；参见美国专利第5,354,772号)；阿托伐他汀钙(LIPITOR?；参见美国专利第5,273,995号)和利伐他汀(也称为西利伐他汀(cerivastatin)；参见美国专利第5,177,080号)。可与本发明化合物组合使用的这些以及额外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述在Yalpani，M.，“CholesterolLoweringDrugs”，Chemistry&Industry，85-89(1996年2月5日)的第87页。在本发明优选实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。
在另一实施方案中，本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，与一种或多种以下治疗剂组合用于根据所需目标疗法与一种或多种额外活性糖尿病药一起治疗(参见例如Turner，N.等人，Prog.DrugRes.，51:33-94(1998)；Haffner，S.，DiabetesCare，21:60-178(1998)；以及DeFronzo，R.等人编，DiabetesReviews，5(4)(1997))。大量研究已调查与口服药剂的联合疗法的益处(参见例如Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，84:1165-1171(1999)；UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup：UKPDS28，DiabetesCare，21:87-92(1998)；Bardin，C.W.编，CurrentTherapyinEndocrinologyandMetabolism，第6版，Mosby-YearBook，Inc.，St.Louis，MO(1997)；Chiasson，J.等人，Ann.Intern.Med.，121:928-935(1994)；Coniff，R.等人，Clin.Ther.，19:16-26(1997)；Coniff，R.等人，Am.J.Med.，98:443-451(1995)；Iwamoto，Y.等人，Diabet.Med.，13:365-370(1996)；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol.，82(12A):3U-17U(1998))。这些研究显示糖尿病和高脂血症调节可通过向治疗方案中添加第二药剂进一步改良。
在另一实施方案中，本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，与一种或多种以下治疗剂组合用于治疗糖尿病：磺酰脲类(如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺环已脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、格列本脲(glynase)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))、双胍类(如二甲双胍(metformin))、噻唑烷二酮类(如环格列酮(ciglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))以及相关胰岛素增敏剂(如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂)；脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)(也称为DHEA或其共轭的硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose))、普兰林肽(人类激素淀粉不溶素(amylin)的合成类似物)、其他胰岛素促泌素(如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列奈(nateglinide))、胰岛素，以及上文所述用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂。
在又一实施方案中，本发明化合物，优选实施例1、3、4、6和7，更优选实施例1、3和4以及形式E-1和H-1，与一种或多种以下治疗剂组合用于治疗肥胖或肥胖相关病症。此类药剂包括但不限于：苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、苯丁胺(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、马吲哚(mazindol)、氟苯丙胺(fenfluramine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfluramine)、酚妥拉明(phentiramine)、β3肾上腺素受体激动剂；西布曲明(sibutramine)、胃肠脂肪酶抑制剂(如奥利司他(orlistat))以及来普汀(leptin)。用于治疗肥胖或肥胖相关病症的其他药剂包括：神经肽Y、肠抑素(enterostatin)、胆囊收缩素(cholecytokinin)、铃蟾素(bombesin)、淀粉不溶素、组胺H3受体、多巴胺(dopamine)D2受体调节剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、促生长激素神经肽(galanin)以及γ氨基丁酸(GABA)。
所有上文提及的专利和专利申请在此以引用的方式并入本文中。
组合可以是共配制的，或呈经封装以提供适于共给予的剂量的试剂盒形式。
当与本发明化合物组合使用时，以上其他治疗剂的使用量可例如如医师案头参考(Physicians'DeskReference，PDR)中所指示或由本领域技术人员另外确定。
本文所引用的所有公开、专利和专利申请在此出于所有目的均以引用的方式并入本文中。

Claims (13)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
4.如权利要求2所述的化合物，其为所述化合物的药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐包含二-(2-氨基-2-(羟甲基)丙二醇)乙醇盐。
6.一种组合物，其包含至少一种权利要求1-5的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的组合物，其另外包含至少一种其他治疗剂。
8.治疗有效量的至少一种权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为胰岛素抗性、骨关节炎、中风、高血糖、血脂异常、老化和UV皮肤起皱、糖尿病、癌症、炎症、免疫病症、脂质失调、肥胖、黄斑变性、特征为扰乱表皮障壁功能的病况、表皮或粘膜分化紊乱或过量增殖的病况、或心血管病症。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化、糖尿病或血脂异常。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症为糖尿病。
12.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病或病症为牛皮癣。
13.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
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