CN117069695B - 一种钾离子竞争性酸阻滞剂固体游离形态及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种钾离子竞争性酸阻滞剂固体游离形态及其制备方法，1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑[(吡啶‑3‑基)磺酰基]‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺的结晶，其结构式如式(II)所示：本发明的式(II)化合物的A型结晶是新型的、稳定性高的晶型。特别是，本发明式(II)化合物的结晶在一定条件下保存时，具有类似物质(analogs)的生成少、保存稳定性高的优点，因此是作为原料药中间体的理想结晶形态。另外，本发明式(II)化合物的结晶的制造方法是工业上有利的制造方法，可以以短工序且收率良好地制造作为药物有用的式(II)化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，特别涉及一种钾离子竞争性酸阻滞剂固体游离形态即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐的结晶及其制备方法。
背景技术
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐是由武田开发的的钾离子竞争性阻滞剂(P-CAB)，用于治疗酸相关性疾病(十二指肠溃疡和反流性食管炎等)。1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，属于一种新型的质子泵抑制剂，其结构式如下：
化学合成法经常遇到难以结晶的油状物，造成此种现象出现的可能原因包括但不限于分子柔性大、杂质影响、溶剂影响、分子结构中氢键供体和氢键受体少、结晶需要越过的能垒高等。结晶固体相比于油状物具有极大的优势，比如密度。从对于有潜在成药性的化合物，获得其固态形式极其重要。但是，发现对于难结晶的油状物，发现供给结晶固体的方法并不容易，因此需要进行深入研究。
经过检索专利及期刊可知，目前所有合成1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的方法中，游离态皆为油状物。式(II)化合物作为原料药生产中N-1步的中间体，其物理化学性能将直接关系到下游的原料药生产、质量、贮存，制剂产品的生产、质量和安全，因此亟需开发一种新的形态用来方便地制备高纯度富马酸沃诺拉赞的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构为式(II)的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶及其制备方法，这种结晶形态为性状良好的固体、保存稳定性良好，且A型结晶是热力学上最稳定的结晶。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶，其结构式如式(II)所示：
所述的结晶为A型结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，在8.8°±0.2°及20.5°±0.2°处出现峰。
所述的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，作为以2θ表示的衍射角，，在8.8°±0.2°、11.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°及20.5°±0.2°处出现峰。
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所述的结晶，利用差示扫描量热法测定的熔点为155～165℃。
一种1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶的制备方法，包括如下步骤：
(a)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成饱和或几乎饱和的溶液；
(b)储存溶液，以便从溶液中沉淀出所述晶型，并由此产生悬浮液；
(c)从悬浮液中分离沉淀；
(d)干燥沉淀物，去除所述溶剂或溶剂混合物。
所述步骤(a)中，溶剂或溶剂混合物选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或正庚烷中的一种或多种混合溶剂。
所述步骤(a)中，在室温或在升温至适用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。
在步骤(a)和/或步骤(b)中加入一种或多种不良溶剂，以降低1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物在溶液中的溶解度。
所述步骤(b)中，溶液的温度在室温或更低的温度。
所述步骤(b)中，在搅拌或无搅拌下发生。
所述步骤(c)中，所述分离沉淀的方法选自过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法。
所述步骤(d)中，在常压或减压下，在加热或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。
一种含有所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶的药物中间体。
所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶在制备钾离子竞争性阻滞剂中的应用。
所述钾离子竞争性阻滞剂为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐，结构式如式(I)所示：
式(I)化合物的制备步骤为：式(II)化合物与盐酸反应，制备式(I)化合物，所述的式(II)化合物为固体形态；反应式如下：
本发明的式(II)化合物的A型结晶是新型的、稳定性高的晶型。特别是，本发明式(II)化合物的结晶在一定条件下保存时，具有类似物质(analogs)的生成少、保存稳定性高的优点，因此是作为原料药中间体的理想结晶形态。另外，本发明式(II)化合物的结晶的制造方法是工业上有利的制造方法，可以以短工序且收率良好地制造作为药物有用的式(II)化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明得到式(II)化合物的A型结晶固体，相比于油状物，其粉体性质极佳，极大地方便了下一步成盐反应的投料操作，成盐反应时酸碱计量比可以精确控制；
(2)本发明中得到式(II)化合物的A型结晶固体，其物理和化学稳定性优良，方便贮存；
(3)本发明中得到式(II)化合物的A型结晶固体，其纯化效果极佳，产品液相色谱纯度不低于99％，单杂不超过0.1％；
(4)本发明中得到式(II)化合物的A型结晶固体与盐酸反应，减少杂质含量，提高了式(I)的产品质量，产品液相色谱纯度不低于99.5％，单杂不超过0.05％，符合原料药GMP的生产要求，保证了药品质量和安全；
(5)本发明中得到式(II)化合物的A型结晶固体与盐酸反应得到的式(I)，通过与式(II)化合物油状物与富马酸反应得到的式(I)的堆积密度和振实密度的测试实验、影响因素实验、颜色、粒径对比，前者具有更好的流动性，更好的物理化学稳定性，更浅的颜色、更合适的粒径。
附图说明
图1为式(II)化合物的A型结晶的粉末X射线衍射图谱。
图2为式(II)化合物的A型结晶的DSC曲线图。
图3为式(II)化合物的A型结晶的TGA曲线图。
图4为式(II)化合物的油状物和A型结晶的外观对比图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明做更进一步的解释。
根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
本发明所用的反应物料及试剂，如无特殊说明均来源于市售。
仪器及检测方法：
X-射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance Diffractometer。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围为3～40°，扫描步长为0.02°/步，每步扫描时间为0.2秒。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前均经过研磨。
热重分析(TGA)：仪器型号:TA/TGAQ5000，吹扫气：氮气40ml/min，升温速度：10℃/min,温度范围：25℃～300℃。
差示扫描量热分析仪(DSC)：仪器型号：TA/DSC Q2000，吹扫气：氮气40mL/min，升温
速度:10℃/min，温度范围:20℃～300℃。
式(II)化合物的油状物按照CN109232537A实施例1方法制备，总收率：60％，HPLC纯度83.11％。
实施例1：使用丙酮和正庚烷制备A型结晶
将30g1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物(标定后含有目标化合物21g)加入到30mL丙酮中，加热混合溶液至其内部温度达到40℃。将混合溶液降温至10～20℃搅拌2.5小时，然后缓慢滴加30mL正庚烷。通过搅拌混合溶液3小时使晶体熟化，并将所得固体过滤。将收获的固体在40℃下真空干燥，得到19g目标化合物，即式(II)的化合物的A型结晶(产率：90.5％，熔点：158±2℃，HPLC纯度99.91％，最大单杂0.03％)。X-射线粉末衍射谱图如图1所示，衍射数据如表1所示。
表1：
实施例2：使用甲基叔丁基醚制备A型结晶
将40g1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物(标定后含有目标化合物28g)加入到20mL甲基叔丁基醚中，加热混合溶液至其内部温度达到40℃。将混合溶液降温至10～20℃搅拌2.5小时使晶体熟化，并将所得固体过滤。将收获的固体在40℃下真空干燥，得到26g目标化合物，即式(II)的化合物的A型结晶(产率：92.9％，HPLC纯度99.95％，最大单杂0.03％)。
实施例3：使用乙酸乙酯制备A型结晶
将30g1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物(标定后含有目标化合物21g)加入到30mL乙酸乙酯中，加热混合溶液至其内部温度达到35℃。将混合溶液降温至10～20℃搅拌3小时使晶体熟化，并将所得固体过滤。将收获的固体在40℃下真空干燥，得到17g目标化合物，即式(II)的化合物的A型结晶(产率：81.0％，HPLC纯度99.90％，最大单杂0.04％)。
实验例4：A型结晶的吸湿性试验
具有低吸湿性的化合物在原料制备过程中是有利的，并且也有利于储存。此外，具有高吸湿性的化合物难以储存，即使储存得以实现也难以持续长时间。在这方面，测量1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺A型结晶的吸湿性，并与油状物的吸湿性进行比较，结果示于下表2中。
表2：
如表2所示，初期阶段的油状物的吸湿性为2.8％，4周后测定的吸湿性随着相对湿度的增加而明显增加。相比之下，A型结晶化合物本身没有显示任何吸湿性，但分别在33％、75％和93％相对湿度的条件下储存4周后，其吸湿性稍微增加，但这些值仍然低至0.2％以下，相当于油状物的0.5％至1％。从这些结果可以确认式(II)化合物的A型结晶具有比油状物的相同化合物显著更低的吸湿性，因此方便制备和储存。
实验例5：在光应力条件下的A型结晶的稳定性试验
为了检查实施例1中制备的式(II)化合物的A型结晶在光应力条件下的稳定性，将化合物暴露于给定的测试条件下(即1200000lux以上和200W/m2以上)，并测量其外观、光学纯度、杂质含量和杂质数量的变化。另外，用肉眼观察颜色的变化，结果示于下表3中。
表3：
如表3所示，与油状物相比，式(II)化合物的A型结晶显示出优异的光稳定性。此外，即使在暴露于光应力条件下4周后，仍未在A型结晶中检测到异常增大的杂质，杂质数量稳定在3个，而最大单杂的含量在油状物上增加至5倍以上，杂质数量从21个增加至53个，从而显著降低其纯度。此外，当用肉眼观察时，油状物形式显示为黄色，但由于暴露于光而逐渐变黑，而在相同条件下在A型结晶中没有观察到显著的颜色变化。此外，A型结晶其自身和在光应力条件下处理4周后都显示杂质的含量保持在0.05％(这是药物批准的标准值)以下，而油状物显示化合物自身的杂质含量为16.89％，高于前述标准值，其杂质的含量在暴露于光4周后增加至3倍以上。从这些结果可以看出，考虑到从制造到分销到客户的常规药物需要一年以上的保质期，且中间体储存至少要半年内稳定，杂质数量和含量变化在两种形式之间将会有明显的差异。
实验例6：A型结晶的静电诱导试验
考虑到在制药技术条件下，特别是在常规工业生产原料药的条件下，静电诱导性高的材料通常难以处理，也不容易实现成盐反应的酸碱定量计算，检测本发明的式(II)化合物的A型结晶的静电诱导性，并将其与油状物的相同化合物的静电诱导性进行比较，结果示于下表4中。
表4：
*卡尔指数(CI)：≤30值-流动性好
如表4所示，与油状物相比，本发明的式(II)化合物的A型结晶显示具有较高的堆积密度(BD)和振实密度(TD)。通过以下等式从这些参数获得的CI值在11％至14％的范围内，且油状物几乎完全粘壁，因此确认了本发明的式(II)化合物的A型结晶与油状物相比，具有显著更低的静电诱导性和优异的流动性。
CI＝100×(1-BD/TD)
实施例7：使用油状物中间体制备富马酸沃诺拉赞原料药
将50g1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物(标定后含有目标化合物35g)加入到150mL异丙醇中，加热混合溶液至其内部温度达到40℃后加入12.0g富马酸固体，反应溶清后混合均匀。将混合溶液降温至0～10℃搅拌2.5小时使晶体熟化，并将所得固体过滤。将收获的固体在45℃下真空干燥，得到29.5g目标化合物，即式(I)化合物的原料药(产率：63.0％，HPLC纯度98.91％，最大单杂0.19％)。
实施例8：使用A型结晶中间体制备富马酸沃诺拉赞原料药
将50g1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺A型结晶(标定后含有目标化合物49.5g)加入到150mL异丙醇中，加热混合溶液至其内部温度达到40℃后加入16.6g富马酸固体，反应溶清后混合均匀。将混合溶液降温至0～10℃搅拌2.5小时使晶体熟化，并将所得固体过滤。将收获的固体在45℃下真空干燥，得到60.3g目标化合物，即式(I)化合物的原料药(产率：91.2％，HPLC纯度99.95％，最大单杂0.02％)。
实验例9：以不同中间体得到的富马酸沃诺拉赞原料药的吸湿性试验
具有低吸湿性的化合物在原制备制剂过程中是有利的，并且也有利于储存。此外，具有高吸湿性的化合物难以被制剂化，即使制剂化成功地实现也难以获得可重现的结果。在这方面，测量并比较以不同中间体得到的富马酸沃诺拉赞原料药的吸湿性，结果示于下表5中。
表5：
如表5所示，初期阶段的原料药1的吸湿性为0.25％，4周后测定的吸湿性随着相对湿度的增加而明显增加。相比之下，原料药2本身没有显示任何吸湿性，但分别在33％、75％和93％相对湿度的条件下储存4周后，其吸湿性稍微增加，但这些值仍然低至0.2％以下，相当于原料药1的1％至3％。从这些结果可以确认以A型结晶成盐得到的原料药具有比以油状物中间体成盐得到的原料药的相同化合物显著更低的吸湿性，因此方便制备和储存。
实验例10：以不同中间体得到的富马酸沃诺拉赞原料药在光应力条件下的稳定性试验
为了检查实施例7和实施例8中制备的式(I)化合物在光应力条件下的稳定性，将化合物暴露于给定的测试条件下(即1200000lux以上和200W/m2以上)，并测量其外观、光学纯度、杂质含量和杂质数量的变化。另外，用肉眼观察颜色的变化，结果示于下表6中。
表6：
如表6所示，与原料药1相比，式(II)化合物的A型结晶显示出优异的光稳定性。此外，即使在暴露于光应力条件下4周后，仍未在原料药2中检测到异常增大的杂质，杂质数量稳定在2个，而最大单杂的含量在原料药1上增加至1.5倍以上，杂质数量从9个增加至16个，从而显著降低其纯度。此外，当用肉眼观察时，原料药1显示为白色，但由于暴露于光而逐渐变灰，而在相同条件下在原料药2中没有观察到显著的颜色变化。此外，原料药2其自身和在光应力条件下处理4周后都显示杂质的含量保持在0.05％(这是药物批准的标准值)以下，而原料药1显示化合物自身的杂质含量为2.12％，高于前述标准值，其杂质的含量在暴露于光4周后增加至1.5倍以上。从这些结果可以看出，考虑到从制造到分销到客户的常规药物需要一年以上的保质期，杂质数量和含量变化在两种形式之间将会有明显的差异。
实验例11：以不同中间体得到的富马酸沃诺拉赞原料药的静电诱导试验
考虑到在制药技术条件下，特别是在常规工业生产原料药的条件下，静电诱导性高的材料通常难以处理，也不容易实现为具有均匀含量的药物，在这方面，测量并比较以不同中间体得到的富马酸沃诺拉赞原料药的静电诱导性，结果示于下表7中。
表7：
*卡尔指数(CI)：≤30值-流动性好
如表7所示，与原料药1相比，本发明的式(II)化合物的A型结晶得到的原料药2显示具有较高的堆积密度(BD)和振实密度(TD)。通过以下等式从这些参数获得的CI值在11％至18％的范围内，远低于原料药1的39％至43％的CI值，因此确认了以本发明的式(II)化合物的A型结晶得到的原料药与油状物得到的原料药相比，具有显著更低的静电诱导性和优异的流动性。
CI＝100×(1-BD/TD)
从上述可知，与由于其低密度和高静电导电性而难以被制剂化的原料药1相比，以本发明的式(II)化合物的A型结晶得到的原料药2具有降低的静电诱导性和改善的流动性，因此提高在被制剂化时的制备便利性，并且具有有利的物理化学性质以提高被制剂化期间的含量均匀性。
本发明制备了固态形式的游离态1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，该固态形式的1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺粉体性质极佳、物理和化学稳定性优良、成盐反应时酸碱计量比可以精确控制。用该固态形式的1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺成盐操作简单，成盐后得到的产品纯度高、单杂不超过0.05％，颜色为白色，粒度较大、分布合理、流动性比从油状物游离态得到的原料药产品好，不易产生静电，影响因素考察结果表明稳定性优于从油状物游离态得到的原料药产品，多批次产品盐酸含量稳定且在质量标准范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的结晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
将1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物加入到溶剂中，加热混合溶液；将混合溶液降温至10~20℃搅拌；通过搅拌混合溶液3小时使晶体熟化，并将所得固体过滤；将收获的固体在40℃下真空干燥，得到1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的A型结晶；
所述溶剂为丙酮、正庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的一种或多种；
所述1-[5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺油状物的制备方法如下：
（1）制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯：向250mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8g,110mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5g,110mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g,100mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，室温反应4小时；减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯；
（2）制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯-3-甲酸乙酯：向250mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2g,80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2g,96mmol)和冰醋酸(100mL)，100℃反应12小时，减压浓缩；加入水(100mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯；
（3）制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇：向250mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5g,60mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6g,120mmol)，室温反应6小时；用冰水(20mL)淬灭反应，减压浓缩，加入15%的氢氧化钠溶液(20mL)和水(80mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇；
（4）制备1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺：向250mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6g,50mmol)、四氢呋喃(70mL)和三乙胺(6.1g,60mmol)，室温搅拌10min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5g,55mmol)，室温反应6小时；减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应；向250mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100mL)和三乙胺(6.1g,60mmol)，室温搅拌10min，加入40%的甲胺水溶液(4.7g,60mmol)，室温反应6小时；减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
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