CN101811975B - 氢溴酸安非他酮的多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸安非他酮的多晶型物IV，其用衍射角2θ表示的粉末X射线衍射图中显示的特征峰为：6.3，12.8，14.0，15.7，16.4，17.8，19.2，21.8，23.2，24.1，25.7，26.7，28.7，29.9，32.3±0.2θ。本发明还公开了一种氢溴酸安非他酮的多晶型物V，用衍射角2θ表示的X射线衍射图中显示的特征峰为：其粉末X射线衍射图显示的特征峰为：7.6，11.7，12.4，14.8，15.1，15.3，17.4，19.1，20.9，22.2，22.8，23.1，23.6，24.6，24.8，27.9，28.9±0.2θ。多晶型物IV及多晶型物V具有确定的晶体结构，具有很高的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的多晶型物，尤其涉及氢溴酸安非他酮的新的多晶型物及其制备方法。
背景技术
氢溴酸安非他酮(Bupropion Hydrobromide)是一种治疗抑郁症的药物，其化学名为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮氢溴酸盐，结构式如下：
在现有报道中，美国专利US7241805报道了安非他酮的甲苯溶液通过浓缩，得到的浓缩物溶于异丙醇后，通入溴化氢气体，制备氢溴酸安非他酮。
在美国专利US20080051606A1中，公开了氢溴酸安非他酮三种晶型及其制备方法。晶型I(氢溴酸安非他酮在水、异丙醇等溶剂中重结晶得到晶型I，其特征X衍射图谱和DSC图谱见美国专利US20080051606A1第55、56页)。晶型II(氢溴酸安非他酮在甲醇、二氯甲烷等溶剂中重结晶得到晶型II，其特征X衍射图谱和DSC图谱见美国专利US20080051606A1第57、58页)。晶型III(氢溴酸安非他酮在乙醇中静置结晶得到晶型III，其特征X衍射图谱和DSC图谱见美国专利US20080051606A1第59、60页)为溶剂化物，此晶型不稳定，约70℃加热0.5～1小时即发生转型。
发明内容
本发明提供了两种新晶型的氢溴酸安非他酮多晶型物及其制备方法。
一种氢溴酸安非他酮的多晶型物IV，结晶学数据如下：
晶系：正交；空间群：P b c a；
晶胞参数：
a 8.6365(3)
b 12.4166(4)
c 27.7299(10)
晶胞体积 2973.64(18)
Z 8
多晶型物IV用衍射角2θ表示的X射线衍射特征峰为：
6.3，
12.8，
14.0，
15.7，
16.4，
17.8，
19.2，
21.8，
23.2，
24.1，
25.7，
26.7，
28.7，
29.9，
32.3±0.2θ。
氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的晶体结构表明，该晶体中包含一个游离安非他酮阳离子和溴阴离子对，溴阴离子与安非他酮阳离子通过氢键连接，且结构中没有任何溶剂分子。多晶型物IV粉末X射线衍射图表示在图1中，特征衍射谱线如表I所示。
表I IV型的特征谱线
(注：2θ为衍射角，d是晶面间距，I/I0代表相对强度，以最强谱线的百分比表示)
所述的氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备方法如下：
将氢溴酸安非他酮粗品溶于溶剂中升温，再降温析晶、分离得到氢溴酸安非他酮的多晶型物IV。
制备氢溴酸安非他酮多晶型物IV所述的溶剂为4-甲基-2-戊酮、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、环己酮、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、四氢呋喃中的至少一种与甲醇组成的混合溶剂。
甲醇和其他溶剂的比例为1∶9～9∶1(体积比)，其他溶剂指除甲醇外的一种或多种溶剂的总和。
所述的将氢溴酸安非他酮粗品溶于溶剂中升温，再降温析晶、分离这个过程均可以采用现有技术中重结晶的常规操作。
一种氢溴酸安非他酮的多晶型物V型，结晶学参数如下：
晶系：三斜；空间群：P1；
晶胞参数：
a 7.8614(4)
b 9.4100(6)
c 11.8477(7)
α 85.7830(18)°
β 78.1590(17)°
γ 89.4500(15)°
晶胞体积 855.46(9)
Z 1
多晶型物V型用衍射角2θ表示的X射线衍射特征峰为：
7.6，
11.7，
12.4，
14.8，
15.1，
15.3，
17.4，
19.1，
20.9，
22.2，
22.8，
23.1，
23.6，
24.6，
24.8，
27.9，
28.9±0.2θ。
多晶型物V的晶体结构表明，该晶体中包含二个游离安非他酮阳离子和二个溴阴离子对，溴阴离子与安非他酮阳离子通过氢键连接，且结构中还包含一个正丙醇分子，即每二个氢溴酸安非他酮分子中含一份正丙醇溶剂，表明新的晶型V为溶剂化物。多晶型物V的粉末X射线衍射图表示在图5中，特征衍射谱线如表II所示。
表II V型的特征谱线
(注：2θ为衍射角，d是晶面间距，I/I0代表相对强度，以最强谱线的百分比表示)
所述的氢溴酸安非他酮的多晶型物V的制备方法如下：
将氢溴酸安非他酮粗品升温溶于正丙醇中，再降温析晶、分离得到氢溴酸安非他酮的多晶型物V。
将氢溴酸安非他酮粗品升温溶于溶剂中，再降温析晶、分离得到氢溴酸安非他酮的多晶型物这个过程均可以采用现有技术中重结晶的常规操作。一般升温至略低于溶剂沸点以尽可能提高氢溴酸安非他酮粗品浓度，然后降温使预期的多晶型物析晶，再经过滤或其他分离手段得到多晶型物。
本发明所述的氢溴酸安非他酮粗品可以市购也可以根据现有技术方法合成，例如向安非他酮的有机溶剂溶液中缓慢加入氢溴酸水溶液，过滤，干燥得到氢溴酸安非他酮粗品。所述的氢溴酸安非他酮的合成方法中，各物料的摩尔比为安非他酮碱∶溶剂∶氢溴酸水溶液(以氢溴酸量计)＝1∶5～20∶1～1.5。安非他酮可以通过中国专利申请200710069901.6中公开的方法合成。
本发明所述的氢溴酸安非他酮粗品泛指现有技术中各种非结晶状态的氢溴酸安非他酮，也可以是结晶状态的氢溴酸安非他酮的各种晶型或其混合；通过在特定的条件下重结晶，均可以得到本发明的氢溴酸安非他酮的多晶型物IV或氢溴酸安非他酮的多晶型物V。
将氢溴酸安非他酮在特定的溶剂中结晶，可以获得新的、特别稳定的结晶形式即多晶型物IV，该晶型具有确定的晶体结构，与已知的多晶型物相比，具有很高的热力学稳定性，不会自动地转化为已知的晶型I和晶型II。
将氢溴酸安非他酮在正丙醇中结晶，可以获得另一种新的结晶即多晶型物V，该晶型同样具有确定的晶体结构，晶体结构分析表明此晶型为正丙醇溶剂化物，比现有技术中的晶型III型稳定。
附图说明
图1为氢溴酸安非他酮多晶型物IV的X射线衍射图(XRD)；
图2为氢溴酸安非他酮多晶型物IV的晶体结构示意图；
图3为氢溴酸安非他酮多晶型物IV的DSC图；
图4为氢溴酸安非他酮多晶型物IV的TG图；
图5为氢溴酸安非他酮多晶型物V的X射线衍射图(XRD)；
图6为氢溴酸安非他酮多晶型物V的晶体结构示意图；
图7为氢溴酸安非他酮多晶型物V的DSC图；
图8为氢溴酸安非他酮多晶型物V的TG图。
具体实施方式
实施例1氢溴酸安非他酮粗品的制备
将1mol间氯苯丙酮升温至60±5℃，搅拌之下滴加入1mol溴素，控制反应液温度为60±5℃，滴加完毕于该温度下反应5.5小时得到3′-氯-α-溴苯丙酮。所得3′-氯-α-溴苯丙酮中加入8mol叔丁胺，加料完毕升温回流3小时，于80℃以下蒸馏回收多余的叔丁胺，降温至室温(参考中国专利申请200710069901.6)。
向浓缩液中加入800ml甲苯和280ml水萃取。有机相于室温下缓慢加入1.03mol氢溴酸，然后装分水器升温回流分水，至浓缩后的甲苯体系水分≤5％后降温到室温，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮粗品。
实施例2氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入100ml4-甲基-2-戊酮，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
将实施例2制备的氢溴酸安非他酮的多晶型物IV进行检测，见图1。
实施例3氢溴酸安非他酮的多晶型物V的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于430ml正丙醇中，然后降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物V。
将实施例3制备的氢溴酸安非他酮的多晶型物V进行检测，见图5。
实施例4氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入200ml四氢呋喃，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
将实施例4制备的氢溴酸安非他酮的多晶型物IV进行检测，见图1。
实施例5氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入500ml乙酸乙酯，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
将实施例5制备的氢溴酸安非他酮的多晶型物IV进行检测，见图1。
实施例6氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入250ml碳酸二甲酯，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
实施例7氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入500ml丙酮，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
实施例8氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入300ml环己酮，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
实施例9氢溴酸安非他酮的多晶型物IV的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于100ml甲醇中，然后加入500ml丁酮，降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物IV。
实施例10氢溴酸安非他酮的多晶型物V的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于800ml正丙醇中，然后降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物V。
实施例11氢溴酸安非他酮的多晶型物V的制备
将100g氢溴酸安非他酮升温溶解于1600ml正丙醇中，然后降温结晶，过滤，干燥，得氢溴酸安非他酮多晶型物V。
粉末X射线衍射分析：
仪器型号：日本理学D/Max-2550Pc
数据采集条件如下：
功率：40kV×250mA，Cu Kα辐射。步宽：0.02°，扫描范围(2θ)：3°-50°，扫描速度5°/min。
单晶X射线衍射：
采用Rigaku RAXIS-RAPID衍射仪(功率：50kV×200mA，Mo Kα辐射)和SHELXS-97软件
热分析测试方法
仪器型号：TA公司SDT Q600综合热分析仪、DSC Q100差示扫描量热仪测试条件：
(1)热重分析：
吹扫气：氮气120ml/min，
升温速度：10℃/min
温度范围：室温-280℃
样品重量：8mg左右，放在氧化铝坩埚内。
(2)差热分析：
吹扫气：氮气50ml/min，
升温速度：10℃/min
温度范围：室温-280℃
样品重量：3mg左右，样品放在铝坩埚内，加盖。
(3)数据处理：利用TA公司Universal Analysis 2000软件处理。
Claims (1)
1.一种氢溴酸安非他酮的多晶型物Ⅳ的制备方法，其特征在于：将氢溴酸安非他酮粗品升温溶于溶剂中，再降温析晶、分离得到氢溴酸安非他酮的多晶型物Ⅳ；
所述的溶剂为4-甲基-2-戊酮、丙酮、丁酮、环己酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种与甲醇组成的混合溶剂；
所述氢溴酸安非他酮的多晶型物Ⅳ，结晶学数据如下：
晶系：正交；空间群：Pbca；
晶胞参数：
用衍射角2θ表示的X射线衍射特征峰为：6.3,12.8,14.0,15.7,16.4,17.8,19.2,21.8,23.2,24.1,25.7,26.7,28.7,29.9,32.3；
所述的4-甲基-2-戊酮、丙酮、丁酮、环己酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种与甲醇的体积比为1：9～9：1。
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