JP6431922B2 - ピリミジンスルファミド誘導体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、式Ｉのピリミジンスルファミド誘導体の製造方法に関する。
式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルを表す。
式Ｉの化合物は、ＷＯ０２／０５３５５７において初めて開示されたエンドセリン受容体アンタゴニストである。これらの化合物の中で、マシテンタン（Ｒがｎ−プロピルである式Ｉの化合物；化学名：Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−４−ピリミジニル］−Ｎ’−プロピルスルファミド又はＮ−［５−（４−ブロモフェニル）−６−｛２−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］エトキシ｝ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−プロピル硫酸ジアミド）は、肺動脈性肺高血圧症の治療に対してアメリカ食品医薬品局（ｔｈｅ ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び欧州委員会（ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）により特に承認されたエンドセリン受容体アンタゴニストである。ＷＯ０２／０５３５５７に記載された可能な製造ルート（「可能性Ａ」及び「可能性Ｂ」と呼ぶ。）の１つの最後の工程は、下記のスキームＡ１に示すように要約することができる。
スキームＡ１において、Ｇ１は反応性の残基を表し、好ましくは塩素原子である。
ＷＯ０２／０５３５５７の「可能性Ｂ」に従うマシテンタンの製造は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１中にさらに記載されている。従って：
− ＫＯｔＢｕを、大過剰のエチレングリコールをジメトキシエタン中に溶解したものに添加し、Ｇ１がＣｌである式Ｉ１の化合物（上記スキームＡ１参照。）をそこに添加した；１００℃で７０ｈ加熱し、抽出及びカラムクロマトグラフィーによる精製を含む後処理の後に、式Ｉ２の化合物を８６％の収率で得た；そして
− 式Ｉ２の化合物を、ＮａＨをＴＨＦ中に懸濁したものに添加し、混合物を撹拌し、ＤＭＦで希釈した後、５−ブロモ−２−クロロピリミジンを添加した；６０℃で加熱し、抽出及び結晶化工程を含む後処理の後に、マシテンタンを８８％の収率で得た。
しかしながら、上記のマシテンタンの製造方法は、十分に純粋なマシテンタンの製造には向かない。と言うのは、ＷＯ０２／０５３５５７の「可能性Ｂ」に対応する工程を行う前に、式Ｉ２の化合物からエチレングリコールを含む不純物を除くために多くの精製工程を行う必要があるからである。この点に関し、実のところエチレングリコールは毒性であるとともに、沸点が高いために蒸留により除くことが困難であることに言及しておく必要がある。
さらに、ＲがＨを表す式Ｉの化合物が、ＷＯ２００９／０２４９０６に開示されている。ＷＯ２００９／０２４９０６に記載された可能な製造ルートの最後の工程は、下記のス
キームＡ２に示すように要約することができる。
スキームＡ２において、Ｇ２はハロゲン原子等の反応性基（好ましくは塩素原子）を表し、ＰＧは、ベンジル基又は４−メトキシ−若しくは２，４−ジメトキシベンジル基等の保護基を表す。
ＷＯ２００９／０２４９０６に開示されるルート（スキームＡ２参照。）によれば、式Ｉ０の化合物は、塩基の存在下、さらなる溶媒の存在下又は非存在下、好ましくは高温にて、エチレングリコールと反応させることができる。次いで、得られた中間体は、強塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン等の溶媒又はこれらの混合物中で、５−ブロモ−２−クロロピリミジン又は等価な反応体と反応させることができる。次いで、標準的な方法により保護基ＰＧを除去することができ、ＲがＨである式Ｉの化合物が生成する。
ＷＯ２００９／０２４９０６に開示される製造ルートは、ＰＧ＝Ｆｍｏｃ又はＰＧ＝Ｂｏｃで行うこともできるが、その後半の工程において同様にエチレングリコールを使用するという欠点がある。
最終工程の１つにおいてエチレングリコールを使用する製造ルートは既知の欠点を有するが、合理的な成功の見込みを有するいかなる真の代替ルートも当業者に知られていない。特に、Ｘが、フッ素、臭素又は塩素等のハロゲンを表し、Ｒが、水素又はアルキルを表す下記のスキーム０に示す反応が進まないであろうことは当業者が予測するところである
。なぜならば、式Ｉ−１の化合物のピリミジン環系が電子効果（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ）により不活性化され、求核芳香族置換が起こらないだろうからである。
この点に関して、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙハンドブックを参照することができる（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）、８６４−８６７の章「Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ」の「Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ」の項を参照。）。すなわち、式Ｉ−１の化合物が、そのアルコキシ側鎖のために求核芳香族置換に対して不活性化されることは当業者に知られており；さらに、同時に、スルファミド又はｎ−プロピルアミノスルホンアミドがよい求核剤ではないことも当業者に知られている（Ｎ−孤立電子対の硫黄への非局在化を引き起こす共鳴効果（ｍｅｓｏｍｅｒｉｃ ｅｆｆｅｃｔ））。
求核芳香族置換反応がうまくいかないであろうという予想に従い、Ｘが塩素である式Ｉ−１の化合物のＫＦ又はＮａＦ等の標準的なフッ素化試薬との反応が、十分な純度と収率でフッ素化中間体を生成しないことが発明者らによって観察された。さらに、Ｘが塩素である式Ｉ−１の化合物とスルファミドとの反応が、ＤＭＳＯ中で７０℃にて起こらないことも観察された。これらの知見により、特に、求核芳香族置換において使用することを意図している求核剤がスルファミドのような貧弱な求核剤である場合には、式Ｉ−１の化合物が求核芳香族置換に適していないという事実が確認された。
それにも関わらず、驚くべきことに、式Ｉの化合物への代替ルートが可能であることが見いだされた。すなわち、スルファミド官能基が最終工程で求核置換によりピリミジン核に導入される。しかしながら、求核置換によるピリミジン核へのスルファミド官能基の導入は、発明者らに見いだされ、以下に記述する特定の反応条件を使用した時にのみ満足のいく結果をもたらす。
従って、当該代替ルートは、フッ素化中間体を高純度で得ることを必要とし、これは、フッ素化試薬、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムを用いることによってのみ適宜に達成することができる。
この代替ルートの顕著な利点は、最終工程において、既に官能基化された側鎖を６位に
有するピリミジン誘導体（すなわち、２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ側鎖）を使用することができ、製造方法の後の段階における過剰のエチレングリコール（２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ側鎖を得るためにいずれかの点で必要とされる−例えば、ＷＯ０２／０５３５５７又はＢｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１を参照。）の使用を回避できることである。さらに、このルートは、ＲがＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルを表すいかなる式Ｉの化合物をも単一の工程で製造するための単一の中間体の使用を可能にする。
本発明の種々の態様を以下に記述する：
１） 第１に、本発明は、式Ｉの化合物又はその塩の製造方法に関し、
（式中、ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。）、当該方法は、式Ｉ−１の化合物
（式中、Ｘは、臭素、塩素又はフッ素（特に、塩素又はフッ素）である。）の、式Ｉ−２の化合物
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。）又は式Ｉ−２の化合物の塩との反応を有し、当該反応は、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中において、塩基の存在下で行われ、Ｘが臭素又は塩素である場合には、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムの存在下で行われる。
２） 好ましくは、態様１）に従う方法において使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より（特に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３からなる群より）選択される。
３） 特に、態様１）に従う方法において使用される塩基はＫ２ＣＯ３である。
４） 好ましくは、態様１）〜３）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、２０から１４０℃までの温度にて行われる。
５） より好ましくは、態様１）〜３）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、６０から８０℃までの温度にて行われる。
６） 好ましくはまた、態様１）〜５）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり０．９〜４当量（特に０．９〜１．５当量）の式Ｉ−２の化合物を使用するものである。
７） より好ましくは、態様１）〜５）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり１〜３当量（例えば１〜１．５当量、特に１〜１．２当量）の式Ｉ−２の化合物を使用するものである。
８） さらに、態様１）〜７）の１つに従う方法におけるＸが塩素である式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、好ましくは、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり１．１〜１０当量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムを使用するものである。
９） 特に、態様１）〜７）の１つに従う方法におけるＸが塩素である式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり２〜４当量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムを使用するものである。
１０） 好ましくはまた、態様１）〜９）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり１．５〜１０当量（特に１．５〜５当量）の塩基を使用するものである。
１１） より好ましくは、態様１）〜９）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり２〜７当量（特に２〜４当量）のＫ２ＣＯ３を使用するものである。
１２） 本発明の好ましい態様によれば、態様１）〜１１）の１つに従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物が、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォラン並びに２種の溶媒の混合物（これらの２種の溶媒の第１のものは、トルエン及びＤＣＭからなる群より選択され、これらの２種の溶媒の第２のものは、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォランからなる群より選択される。）並びにトルエン、ＤＣＭ及び第３の溶媒（ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びスルフォランからなる群より選択される。）の混合物からなる群より選択されるものである。
１３） 好ましくは、態様１２）に従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物がジメチルスルフォキシドを含むものである。
１４） より好ましくは、態様１２）に従う方法における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる。
１５） 好ましくは、式Ｉ−１の化合物のＸが臭素又は塩素である場合には、態様１）〜１４）の方法は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物の存在下で行われる。
１６） さらなる好ましい態様において、態様１）〜１５）の方法は、Ｘが塩素であり、式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応が、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物の存在下にて、ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われるものである。
１７） あるいは、式Ｉ−１の化合物のＸが臭素又は塩素である場合には、態様１）〜１４）の方法は、好ましくは、フッ化セシウムの存在下で行われる。
１８） 好ましくは、態様１６）の方法は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり１．１〜４当量（特に１．１〜１．５当量又は１．１〜１．３当量）のフッ化セシウムを使用するものである。
１９） 特に、態様１６）の方法は、１当量の式Ｉ−１の化合物当たり２．５〜３．５当量のフッ化セシウムを使用するものである。
２０） 態様１）〜１９）の方法の変形の１つによれば、式Ｉの化合物又はその塩は、ＲがＨであるような化合物又は塩である。
２１） 態様１）〜１９）の方法の別の変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩は、Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるような化合物又は塩である。
２２） 好ましくは、態様２１）に従う方法において、式Ｉの化合物又はその塩は、Ｒがｎ−プロピルであるような化合物又は塩である。
２３） 態様１）〜１９）の方法のなお別の変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩は、Ｒがベンジルであるような化合物又は塩である。
２４） 本発明はさらに、式Ｉのピリミジンスルファミド誘導体、すなわち式Ｉ−１の化合物、又は当該化合物の塩の製造に有用な新規な合成中間体に関する。
（式中、Ｘは、臭素、塩素又はフッ素である。）
２５） 態様２４）の変形の１つによれば、式Ｉ−１の化合物又はその塩は、Ｘが塩素であるような化合物又は塩である。
２６） 態様２４）の他の変形によれば、式Ｉ−１の化合物又はその塩は、Ｘがフッ素であるような化合物又は塩である。
２７） 本発明はさらに、態様１）に定義する式Ｉの化合物又はその塩の製造方法における、態様２４）〜２６）の１つに従う式Ｉ−１の化合物又はその塩の使用に関する。
２８） 態様２７）の変形の１つによれば、態様２７）の使用における式Ｉ−１の化合物又はその塩は、Ｘが塩素であるような化合物又は塩である。
２９） 態様２７）の他の変形によれば、態様２７）の使用における式Ｉ−１の化合物又はその塩は、Ｘがフッ素であるような化合物又は塩である。
３０） 態様２７）〜２９）の使用の重要な変形の１つによれば、式Ｉの化合物又はその塩は、ＲがＨであるような化合物又は塩である。
３１） 態様２７）〜２９）の使用の別の重要な変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩は、Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるような化合物又は塩である。
３２） 好ましくは、態様３１）に従う使用において、式Ｉの化合物又はその塩は、Ｒがｎ−プロピルであるような化合物又は塩である。
３３） 態様２７）〜２９）の使用のなお別の重要な変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩は、Ｒがベンジルであるような化合物又は塩である。
３４） 本発明はさらに、態様２６）に定義する式Ｉ−１の化合物又はその塩の製造方
法における、態様２５）に従う式Ｉ−１の化合物又はその塩の使用に関する。
３５） 好ましくは、態様３４）に従う使用は、態様２６）に定義する式Ｉ−１の化合物の製造方法が、態様２５）に従う式Ｉ−１の化合物又はその塩のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物との反応を有するような使用である。
３６） 態様３５）に従う使用の変形の１つによれば、態様２５）に従う式Ｉ−１の化合物又はその塩のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物との反応は、塩基の存在下で行われる。
３７） 好ましくは、態様３６）に従う使用は、前記塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より選択されるような（特に、前記塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３からなる群より選択されるような）使用である。
３８） より好ましくは、態様３６）に従う使用は、前記塩基がＫ２ＣＯ３であるような使用である。
３９） 態様３５）に従う使用の別の変形によれば、態様２５）に従う式Ｉ−１の化合物又はその塩のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物との反応は、塩基の非存在下で行われる。
４０） 本発明はさらに、このようにして得られた式Ｉ−１の化合物を、次いで、態様１）に定義する式Ｉの化合物の製造に使用する、態様３４）〜３９）の１つに定義する使用に関する。
４１） 好ましくは、態様４０）の使用は、態様１）に定義する式Ｉの化合物の製造が、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中、塩基の存在下で、このようにして得られた式Ｉ−１の化合物又はその塩の態様２）に定義する式Ｉ−２の化合物又はその塩との反応により行われるような使用に関する。
４２） 好ましくは、態様４１）に従う方法において使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３からなる群より選択される。
４３） 特に、態様４１）に従う方法において使用される塩基はＫ２ＣＯ３である。
４４） 態様４１）〜４３）の使用の好ましい態様によれば、式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、前記極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物が、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォラン並びに２種の溶媒の混合物（これらの２種の溶媒の第１のものは、トルエン及びＤＣＭからなる群より選択され、これらの２種の溶媒の第２のものは、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォランからなる群より選択される。）並びにトルエン、ＤＣＭ及び第３の溶媒（ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びスルフォランからなる群より選択される。）の混合物からなる群より選択されるものである。
４５） 好ましくは、態様４４）に従う使用における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、前記極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物がジメチルスルフォキシドを含むような反応である。
４６） より好ましくは、態様４４）に従う使用における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる。
４７） 別の好ましい態様として、態様３４）に従う使用は、態様２６）に定義する式Ｉ−１の化合物の製造方法が、塩基の存在下における、態様２５）に従う式Ｉ−１の化合物又はその塩のフッ化セシウムとの反応を有するような使用である。
４８） 好ましくは、態様４７）に従う使用は、前記塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より選択されるような使用である。
４９） より好ましくは、態様４７）に従う使用は、前記塩基がＫ２ＣＯ３であるような使用である。
５０） 態様４７）〜４９）の使用の好ましい態様によれば、式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、前記極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物が、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォラン並びに２種の溶媒の混合物（これらの２種の溶媒の第１のものは、トルエン及びＤＣＭからなる群より選択され、これらの２種の溶媒の第２のものは、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォランからなる群より選択される。）並びにトルエン、ＤＣＭ及び第３の溶媒（ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びスルフォランからなる群より選択される。）の混合物からなる群より選択されるものである。
５１） 好ましくは、態様５０）に従う使用における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、前記極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物がジメチルスルフォキシドを含むような反応である。
５２） より好ましくは、態様５０）に従う使用における式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応は、ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる。
５３） 本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法又はその塩の製造方法に関し、
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。）、当該方法は式Ｉ−１の化合物の反応を有し、当該方法は下記の工程を有する：
ａ） 式Ｉ−１Ｃｌの化合物
又はその塩を、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中において、塩基の存在下で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムと反応させて、式Ｉ−１Ｆの化合物を生成させる工程
及び
ｂ） 工程ａ）で得られた式Ｉ−１Ｆの化合物を、式Ｉ−２の化合物
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。）又はその塩と、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中において、塩基の存在下で反応させて、当該式Ｉの化合物又はその塩を生成させる工程。
５４） 好ましくは、態様５３）の製造方法の工程ａ）は、式Ｉ−１Ｃｌの化合物をフッ化セシウムと反応させることにより行われる。
５５） 好ましくは、態様５３）又は５４）の製造方法の工程ａ）において使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より選択される。
５６） より好ましくは、態様５３）又は５４）の製造方法の工程ａ）において使用される塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
５７） 好ましくは、態様５３）〜５６）の１つの製造方法の工程ｂ）において使用される塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より選択される。
５８） より好ましくは、態様５３）〜５６）の１つの製造方法の工程ｂ）において使用される塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
５９） 特に、Ｋ２ＣＯ３は、態様５３）又は５４）の製造方法の工程ａ）及びｂ）の両方において塩基として使用される。
６０） 態様５３）〜５９）の１つに従う方法の好ましい態様によれば、工程ａ）及び工程ｂ）において使用される前記極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物のそれぞれは、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォラン並びに２種の溶媒の混合物（これらの２種の溶媒の第１のものは、トルエン及びＤＣＭからなる群より選択され、これらの２種の溶媒の第２のものは、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、スルフォランからなる群より選択される。）並びにトルエン、ＤＣＭ及び第３の溶媒（ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びスルフォランからなる群より選択される。）の混合物からなる群より独立に選択される。
６１） 好ましくは、態様６０）に従う方法は、工程ａ）及びｂ）において使用される前記極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物のそれぞれがジメチルスルフォキシドを含むものである。
６２） より好ましくは、態様６０）に従う方法の工程ａ）及びｂ）は、それぞれジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる。
６３） 特に、態様５３）に従う方法は：
− 製造方法の工程ａ）が、式Ｉ−１Ｃｌの化合物をフッ化セシウムと反応させることにより行われ、かつ
− ジメチルスルフォキシドが、工程ａ）及びｂ）の両方において溶媒として使用されるような方法である。
６４） 好ましくは、態様６３）の製造方法の工程ａ）及びｂ）のそれぞれにおいて、前記塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より独立に選択される。
６５） より好ましくは、前記塩基は、態様６３）又は６４）の製造方法の工程ａ）において、Ｃｓ２ＣＯ３である。
６６） 本発明の好ましい変形の１つによれば、態様５３）〜６５）の１つに従う製造方法は、Ｒがｎ−プロピルであるような製造方法である。
６７） 本発明の別の好ましい変形によれば、態様５３）〜６５）の１つに従う製造方法は、ＲがＨであるような製造方法である。
従って、本発明は特に、態様１）、２４）、２７）、３４）及び５３）の１つに定義する製造方法、化合物及び使用、又はこれらの製造方法、化合物及び使用であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２３）、２５）及び２６）、２８）〜３３）、３５）〜３９）及び５４）〜６７）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される製造方法、化合物及び使用に関する。従って、特に上記の種々の態様の従属関係に基づいて、下記の製造方法、化合物及び使用の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋１、７
＋３＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、８＋１、８＋３＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋７＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋５＋１、８＋７＋５＋２＋１、８＋７＋５＋３＋１、９＋１、９＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋７＋５＋１、１０＋９＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋５＋３＋１、１１＋１、１１＋３＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋７＋１、１１＋７＋３＋１、１１＋７＋５＋１、１１＋７＋５＋２＋１、１１＋７＋５＋３＋１、１１＋９＋１、１１＋９＋３＋１、１１＋９＋５＋１、１１＋９＋５＋２＋１、１１＋９＋５＋３＋１、１１＋９＋７＋１、１１＋９＋７＋３＋１、１１＋９＋７＋５＋１、１１＋９＋７＋５＋２＋１、１１＋９＋７＋５＋３＋１、１２＋１、１２＋３＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋７＋５＋２＋１、１２＋７＋５＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋９＋５＋１、１２＋９＋５＋２＋１、１２＋９＋５＋３＋１、１２＋９＋７＋１、１２＋９＋７＋３＋１、１２＋９＋７＋５＋１、１２＋９＋７＋５＋２＋１、１２＋９＋７＋５＋３＋１、１２＋１１＋１、１２＋１１＋３＋１、１２＋１１＋５＋１、１２＋１１＋５＋２＋１、１２＋１１＋５＋３＋１、１２＋１１＋７＋１、１２＋１１＋７＋３＋１、１２＋１１＋７＋５＋１、１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１２＋１１＋７＋５＋３＋１、１２＋１１＋９＋１、１２＋１１＋９＋３＋１、１２＋１１＋９＋５＋１、１２＋１１＋９＋５＋２＋１、１２＋１１＋９＋５＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋１、１２＋１１＋９＋７＋３＋１、１２＋１１＋９＋７＋５＋１、１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋５＋１、１３＋１２＋５＋２＋１、１３＋１２＋５＋３＋１、１３＋１２＋７＋１、１３＋１２＋７＋３＋１、１３＋１２＋７＋５＋１、１３＋１２＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋９＋１、１３＋１２＋９＋３＋１、１３＋１２＋９＋５＋１、１３＋１２＋９＋５＋２＋１、１３＋１２＋９＋５＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋１、１３＋１２＋９＋７＋３＋１、１３＋１２＋９＋７＋５＋１、１３＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋１１＋１、１３＋１２＋１１＋３＋１、１３＋１２＋１１＋５＋１、１３＋１２＋１１＋５＋２＋１、１３＋１２＋１１＋５＋３＋１、１３＋１２＋１１＋７＋１、１３＋１２＋１１＋７＋３＋１、１３＋１２＋１１＋７＋５＋１、１３＋１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋１１＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋１１＋９＋１、１３＋１２＋１１＋９＋３＋１、１３＋１２＋１１＋９＋５＋１、１３＋１２＋１１＋９＋５＋２＋１、１３＋１２＋１１＋９＋５＋３＋１、１３＋１２＋１１＋９＋７＋１、１３＋１２＋１１＋９＋７＋３＋１、１３＋１２＋１１＋９＋７＋５＋１、１３＋１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、
１４＋１２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋２＋１、１４＋１２＋５＋３＋１、１４＋１２＋７＋１、１４＋１２＋７＋３＋１、１４＋１２＋７＋５＋１、１４＋１２＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋７＋５＋３＋１、１４＋１２＋９＋１、１４＋１２＋９＋３＋１、１４＋１２＋９＋５＋１、１４＋１２＋９＋５＋２＋１、１４＋１２＋９＋５＋３＋１、１４＋１２＋９＋７＋１、１４＋１２＋９＋７＋３＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１２＋１１＋１、１４＋１２＋１１＋３＋１、１４＋１２＋１１＋５＋１、１４＋１２＋１１＋５＋２＋１、１４＋１２＋１１＋５＋３＋１、１４＋１２＋１１＋７＋１、１４＋１２＋１１＋７＋３＋１、１４＋１２＋１１＋７＋５＋１、１４＋１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋１１＋７＋５＋３＋１、１４＋１２＋１１＋９＋１、１４＋１２＋１１＋９＋３＋１、１４＋１２＋１１＋９＋５＋１、１４＋１２
＋１１＋９＋５＋２＋１、１４＋１２＋１１＋９＋５＋３＋１、１４＋１２＋１１＋９＋７＋１、１４＋１２＋１１＋９＋７＋３＋１、１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋１、１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１、１５＋３＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋７＋５＋２＋１、１５＋７＋５＋３＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋９＋５＋１、１５＋９＋５＋２＋１、１５＋９＋５＋３＋１、１５＋９＋７＋１、１５＋９＋７＋３＋１、１５＋９＋７＋５＋１、１５＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１１＋１、１５＋１１＋３＋１、１５＋１１＋５＋１、１５＋１１＋５＋２＋１、１５＋１１＋５＋３＋１、１５＋１１＋７＋１、１５＋１１＋７＋３＋１、１５＋１１＋７＋５＋１、１５＋１１＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋７＋５＋３＋１、１５＋１１＋９＋１、１５＋１１＋９＋３＋１、１５＋１１＋９＋５＋１、１５＋１１＋９＋５＋２＋１、１５＋１１＋９＋５＋３＋１、１５＋１１＋９＋７＋１、１５＋１１＋９＋７＋３＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１、１５＋１４＋１２＋３＋１、１５＋１４＋１２＋５＋１、１５＋１４＋１２＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋７＋１、１５＋１４＋１２＋７＋３＋１、１５＋１４＋１２＋７＋５＋１、１５＋１４＋１２＋７＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋７＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋９＋１、１５＋１４＋１２＋９＋３＋１、１５＋１４＋１２＋９＋５＋１、１５＋１４＋１２＋９＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋９＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋９＋７＋１、１５＋１４＋１２＋９＋７＋３＋１、１５＋１４＋１２＋９＋７＋５＋１、１５＋１４＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋９＋７＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋５＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋７＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋７＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋７＋５＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋７＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋７＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋５＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋５＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋３＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、
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２３＋１５＋１、２３＋１５＋３＋１、２３＋１５＋５＋１、２３＋１５＋５＋２＋１、２３＋１５＋５＋３＋１、２３＋１５＋７＋１、２３＋１５＋７＋３＋１、２３＋１５＋７＋５＋１、２３＋１５＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋９＋１、２３＋１５＋９＋３＋１、２３＋１５＋９＋５＋１、２３＋１５＋９＋５＋２＋１、２３＋１５＋９＋５＋３＋１、２３＋１５＋９＋７＋１、２３＋１５＋９＋７＋３＋１、２３＋１５＋９＋７＋５＋１、２３＋１５＋９＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋９＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋１１＋１、２３＋１５＋１１＋３＋１、２３＋１５＋１１＋５＋１、２３＋１５＋１１＋５＋２＋１、２３＋１５＋１１＋５＋３＋１、２３＋１５＋１１＋７＋１、２３＋１５＋１１＋７＋３＋１、２３＋１５＋１１＋７＋５＋１、２３＋１５＋１１＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋１１＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋１１＋９＋１、２３＋１５＋１１＋９＋３＋１、２３＋１５＋１１＋９＋５＋１、２３＋１５＋１１＋９＋５＋２＋１、２３＋１５＋１１＋９＋５＋３＋１、２３＋１５＋１１＋９＋７＋１、２３＋１５＋１１＋９＋７＋３＋１、２３＋１５＋１１＋９＋７＋５＋１、２３＋１５＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋７＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋７＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋７＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋７＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋７＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋７＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋９＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋７＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋７＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋７＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋７＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋５＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋３＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋２＋１、２３＋１５＋１４＋１２＋１１＋９＋７＋５＋３＋１、
２４、２５＋２４、２６＋２４、２７＋２４、２７＋２５＋２４、２７＋２６＋２４、２８＋２７＋２４、２８＋２７＋２５＋２４、２８＋２７＋２６＋２４、２９＋２７＋２４、２９＋２７＋２５＋２４、２９＋２７＋２６＋２４、３０＋２７＋２４、３０＋２７＋２５＋２４、３０＋２７＋２６＋２４、３０＋２８＋２７＋２４、３０＋２８＋２７＋２５＋２４、３０＋２８＋２７＋２６＋２４、３０＋２９＋２７＋２４、３０＋２９＋２７＋２５＋２４、３０＋２９＋２７＋２６＋２４、３１＋２７＋２４、３１＋２７＋２５＋２４、３１＋２７＋２６＋２４、３１＋２８＋２７＋２４、３１＋２８＋２７＋２５＋２４、３１＋２８＋２７＋２６＋２４、３１＋２９＋２７＋２４、３１＋２９＋２７＋２５＋２４、３１＋２９＋２７＋２６＋２４、３２＋３１＋２７＋２４、３２＋３１＋２７＋２５＋２４、３２＋３１＋２７＋２６＋２４、３２＋３１＋２８＋２７＋２４、３２＋３１＋２８＋２７＋２５＋２４、３２＋３１＋２８＋２７＋２６＋２４、３２＋３１＋２９＋２７＋２４、３２＋３１＋２９＋２７＋２５＋２４、３２＋３１＋２９＋２７＋２６＋
２４、３３＋２７＋２４、３３＋２７＋２５＋２４、３３＋２７＋２６＋２４、３３＋２８＋２７＋２４、３３＋２８＋２７＋２５＋２４、３３＋２８＋２７＋２６＋２４、３３＋２９＋２７＋２４、３３＋２９＋２７＋２５＋２４、３３＋２９＋２７＋２６＋２４、３４、３５＋３４、３６＋３５＋３４、３７＋３６＋３５＋３４、３８＋３６＋３５＋３４、３９＋３５＋３４、
４０＋３４、４０＋３５＋３４、４０＋３６＋３５＋３４、４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４０＋３９＋３５＋３４、４１＋４０＋３４、４１＋４０＋３５＋３４、４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４２＋４１＋４０＋３４、４２＋４１＋４０＋３５＋３４、４２＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４２＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４２＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４２＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４３＋４１＋４０＋３４、４３＋４１＋４０＋３５＋３４、４３＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４３＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４３＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４３＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４４＋４１＋４０＋３４、４４＋４１＋４０＋３５＋３４、４４＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４４＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４４＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４４＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４４＋４２＋４１＋４０＋３４、４４＋４２＋４１＋４０＋３５＋３４、４４＋４２＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４４＋４２＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４４＋４２＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４４＋４２＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４４＋４３＋４１＋４０＋３４、４４＋４３＋４１＋４０＋３５＋３４、４４＋４３＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４４＋４３＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４４＋４３＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４４＋４３＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、
４５＋４４＋４１＋４０＋３４、４５＋４４＋４１＋４０＋３５＋３４、４５＋４４＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４５＋４４＋４２＋４１＋４０＋３４、４５＋４４＋４２＋４１＋４０＋３５＋３４、４５＋４４＋４２＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４２＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４２＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４２＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３４、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３５＋３４、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４５＋４４＋４３＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、
４６＋４４＋４１＋４０＋３４、４６＋４４＋４１＋４０＋３５＋３４、４６＋４４＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４６＋４４＋４２＋４１＋４０＋３４、４６＋４４＋４２＋４１＋４０＋３５＋３４、４６＋４４＋４２＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４２＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４２＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４２＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４６＋４４＋４３＋４１＋４０＋３４、４６＋４４＋４３＋４１＋４０＋３５＋３４、４６＋４４＋４３＋４１＋４０＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４３＋４１＋４０＋３７＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４３＋４１＋４０＋３８＋３６＋３５＋３４、４６＋４４＋４３＋４１＋４０＋３９＋３５＋３４、４７＋３４、４８＋４７＋３４、４９＋４７＋３４、５０＋４７＋３４、５０＋４８＋４７＋３４、５０＋４９＋４７＋３４、５１＋５０＋４７＋３４、５１＋５０＋４８＋４７＋３４、５１＋５０＋４９＋４７＋３４、５２＋５０＋４７＋３４、５２＋５０＋４８＋４７＋３４、５２＋５０＋４９＋４７＋３４、
５３、５４＋５３、５５＋５３、５５＋５４＋５３、５６＋５３、５６＋５４＋５３、５７＋５３、５７＋５４＋５３、５７＋５５＋５３、５７＋５５＋５４＋５３、５７＋５６
＋５３、５７＋５６＋５４＋５３、５８＋５３、５８＋５４＋５３、５８＋５５＋５３、５８＋５５＋５４＋５３、５８＋５６＋５３、５８＋５６＋５４＋５３、５９＋５３、５９＋５４＋５３、
６０＋５３、６０＋５４＋５３、６０＋５５＋５３、６０＋５５＋５４＋５３、６０＋５６＋５３、６０＋５６＋５４＋５３、６０＋５７＋５３、６０＋５７＋５４＋５３、６０＋５７＋５５＋５３、６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６０＋５７＋５６＋５３、６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６０＋５８＋５３、６０＋５８＋５４＋５３、６０＋５８＋５５＋５３、６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６０＋５８＋５６＋５３、６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６０＋５９＋５３、６０＋５９＋５４＋５３、６１＋６０＋５３、６１＋６０＋５４＋５３、６１＋６０＋５５＋５３、６１＋６０＋５５＋５４＋５３、６１＋６０＋５６＋５３、６１＋６０＋５６＋５４＋５３、６１＋６０＋５７＋５３、６１＋６０＋５７＋５４＋５３、６１＋６０＋５７＋５５＋５３、６１＋６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６１＋６０＋５７＋５６＋５３、６１＋６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６１＋６０＋５８＋５３、６１＋６０＋５８＋５４＋５３、６１＋６０＋５８＋５５＋５３、６１＋６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６１＋６０＋５８＋５６＋５３、６１＋６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６１＋６０＋５９＋５３、６１＋６０＋５９＋５４＋５３、
６２＋６０＋５３、６２＋６０＋５４＋５３、６２＋６０＋５５＋５３、６２＋６０＋５５＋５４＋５３、６２＋６０＋５６＋５３、６２＋６０＋５６＋５４＋５３、６２＋６０＋５７＋５３、６２＋６０＋５７＋５４＋５３、６２＋６０＋５７＋５５＋５３、６２＋６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６２＋６０＋５７＋５６＋５３、６２＋６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６２＋６０＋５８＋５３、６２＋６０＋５８＋５４＋５３、６２＋６０＋５８＋５５＋５３、６２＋６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６２＋６０＋５８＋５６＋５３、６２＋６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６２＋６０＋５９＋５３、６２＋６０＋５９＋５４＋５３、６３＋５３、６４＋６３＋５３、６５＋６３＋５３、６５＋６４＋６３＋５３、６６＋５３、６６＋５４＋５３、６６＋５６＋５３、６６＋５６＋５４＋５３、６６＋５８＋５３、６６＋５８＋５４＋５３、６６＋５８＋５５＋５３、６６＋５８＋５５＋５４＋５３、６６＋５８＋５６＋５３、６６＋５８＋５６＋５４＋５３、６６＋５９＋５３、６６＋５９＋５４＋５３、６６＋６０＋５３、６６＋６０＋５４＋５３、６６＋６０＋５５＋５３、６６＋６０＋５５＋５４＋５３、６６＋６０＋５６＋５３、６６＋６０＋５６＋５４＋５３、６６＋６０＋５７＋５３、６６＋６０＋５７＋５４＋５３、６６＋６０＋５７＋５５＋５３、６６＋６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６６＋６０＋５７＋５６＋５３、６６＋６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６６＋６０＋５８＋５３、６６＋６０＋５８＋５４＋５３、６６＋６０＋５８＋５５＋５３、６６＋６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６６＋６０＋５８＋５６＋５３、６６＋６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６６＋６０＋５９＋５３、６６＋６０＋５９＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５３、６６＋６２＋６０＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５５＋５３、６６＋６２＋６０＋５５＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５６＋５３、６６＋６２＋６０＋５６＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５７＋５３、６６＋６２＋６０＋５７＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５７＋５５＋５３、６６＋６２＋６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５７＋５６＋５３、６６＋６２＋６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５８＋５３、６６＋６２＋６０＋５８＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５８＋５５＋５３、６６＋６２＋６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５８＋５６＋５３、６６＋６２＋６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６６＋６２＋６０＋５９＋５３、６６＋６２＋６０＋５９＋５４＋５３、６６＋６３＋５３、６６＋６５＋６３＋５３、６６＋６５＋６４＋６３＋５３、
６７＋５３、６７＋５４＋５３、６７＋５６＋５３、６７＋５６＋５４＋５３、６７＋５８＋５３、６７＋５８＋５４＋５３、６７＋５８＋５５＋５３、６７＋５８＋５５＋５４＋５３、６７＋５８＋５６＋５３、６７＋５８＋５６＋５４＋５３、６７＋５９＋５３、６７＋５９＋５４＋５３、６７＋６０＋５３、６７＋６０＋５４＋５３、６７＋６０＋５５＋５３、６７＋６０＋５５＋５４＋５３、６７＋６０＋５６＋５３、６７＋６０＋５６
＋５４＋５３、６７＋６０＋５７＋５３、６７＋６０＋５７＋５４＋５３、６７＋６０＋５７＋５５＋５３、６７＋６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６７＋６０＋５７＋５６＋５３、６７＋６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６７＋６０＋５８＋５３、６７＋６０＋５８＋５４＋５３、６７＋６０＋５８＋５５＋５３、６７＋６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６７＋６０＋５８＋５６＋５３、６７＋６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６７＋６０＋５９＋５３、６７＋６０＋５９＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５３、６７＋６２＋６０＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５５＋５３、６７＋６２＋６０＋５５＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５６＋５３、６７＋６２＋６０＋５６＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５７＋５３、６７＋６２＋６０＋５７＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５７＋５５＋５３、６７＋６２＋６０＋５７＋５５＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５７＋５６＋５３、６７＋６２＋６０＋５７＋５６＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５８＋５３、６７＋６２＋６０＋５８＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５８＋５５＋５３、６７＋６２＋６０＋５８＋５５＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５８＋５６＋５３、６７＋６２＋６０＋５８＋５６＋５４＋５３、６７＋６２＋６０＋５９＋５３、６７＋６２＋６０＋５９＋５４＋５３、６７＋６３＋５３、６７＋６５＋６３＋５３及び６７＋６５＋６４＋６３＋５３。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋２＋１」は、態様５）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋２＋１」は、態様２）及び５）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「９＋７＋３＋１」は、態様７）及び３）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様９）を意味し、すなわち、態様「９＋７＋３＋１」は、態様３）の特徴によりさらに限定され、また態様７）及び９）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
出発物質、すなわち態様１）に定義する式Ｉ−１及びＩ−２の化合物の製造方法は、下記の「出発物質の製造」の項に記載されており、態様１）に定義する式Ｉ−１の化合物及び式Ｉ−２の化合物から式Ｉの化合物を得る方法は、下記の「式Ｉ−１の化合物の使用」の項に記載されている。
出発物質の製造
式Ｉ−１の化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（化合物ＩＡ）は、塩基（例えば、ｔＢｕＯＫ又はＤＢＵ）の存在下、エチレングリコールと反応させることができ（スキーム１）、２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エタノール（化合物ＩＢ）を与える。化合物ＩＢを得るための別の方法は、ＢｕＯＫ等の塩基の存在下、５−ブロモ−２−クロロピリミジンの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールとの反応を行い、次いで、ｃｏｎｃ．ａｑ．ＨＣｌを用いることにより、又はギ酸、次いでａｑ．ＮａＯＨを用いることにより、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去することである；化合物ＩＢを得るためのなおさらなる方法は、Ｋｏｋａｔｌａ及びＬａｋｓｈｍａｎ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１０）、１２、４４７８−４４８１に記載の通りに進めることである。次いで、化合物ＩＢは、極性非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下、５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン又は５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジブロモピリミジン（ＸがＢｒ又はＣｌである式ＩＣの化合物）と反応させることができ、ＸがＢｒ又はＣｌである式Ｉ−１の化合物を与える。ＸがＦである式Ｉ−１の化合物を得るためには、ＸがＢｒ又はＣｌである式Ｉ−１の化合物を、塩基の存在下又は非存在下、極性非プロトン性溶媒中で、ＴＢＡＦ水和物と反応させることができる。ＸがＢｒ又はＣｌである式ＩＣの化合物は、Ｂｏ
ｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載のもの又はＷＯ２０１０／０９１８２４に記載のものと同様の方法により製造することができる。
式Ｉ−２の化合物は、市販されているか（ＲがＨである場合）又は、Ｒがｎ−プロピルである式Ｉ−２の化合物を得るためのＢｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載のものと同様の方法により製造することができる（Ｒが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルの場合）。
式Ｉ−１の化合物の使用
ＸがＢｒ又はＣｌである式Ｉ−１の化合物は、特に、直接式Ｉの化合物を得るか（例えば、上記態様１）を参照。）、又は、（塩基の存在下又は非存在下、ＴＢＡＦとの反応により）ＸがＦである式Ｉ−１の化合物を得るために使用することができる。ＸがＦである式Ｉ−１の化合物は、特に、式Ｉの化合物を得るために使用することができる（例えば、上記態様１）を参照。）。
本明細書中で使用する略語及び用語
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ アセチル
ａｐｐｒｏｘ． 約
ａｑ． 水溶液
ＢＯＰ １Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＣ ジメチルアセタミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＩＴ 内部温度
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＳ 質量分析
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｏｒｇ． 有機
ＲＴ 室温
％ａ／ａ 面積比により決定された百分率
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔＲ 保持時間
本明細書で使用する特定の用語の定義：
以下の段落は、本発明の化合物の種々の化学的部分並びに本明細書中で使用する他の特定の用語の定義を与えるものであり、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて一律に適用される：
「アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数である。）なる用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「極性非プロトン性溶媒」なる表現は、酸性水素を有さず、かつ少なくとも１．５デバイ（Ｄｅｂｙｅ）の電気双極子モーメントを有する溶媒を意味する。極性非プロトン性溶媒の代表的な例には、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はスルフォランが含まれる。
「非プロトン性溶媒の極性混合物」なる表現は、酸性水素を有さない溶媒の混合物であって、当該混合物が少なくとも１．５デバイの電気双極子モーメントを有するものを意味する。非プロトン性溶媒の混合物の代表的な例には、２種の溶媒の混合物（これらの溶媒の第１のものは、トルエン及びＤＣＭからなる群より選択され、これらの溶媒の第２のものは、ＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びスルフォランからなる群より選択される。）；又はトルエン、ＤＣＭ並びにＭｅＣＮ、塩化ベンゼン、ＥＡ、ｉＰｒＯＡｃ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＤＭＡＣ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びスルフォランからなる群より選択される溶媒の混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用する「室温」なる表現は、２０℃から３０℃の温度、好ましくは２５℃を意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」又は「およそ」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）；ＧＣ−ＭＳ；ＬＣ−ＭＳ（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）。
ＬＣ−ＭＳ法１のパラメータ：
ＬＣ−ＭＳ法２のパラメータ：
ＬＣ−ＭＳ法３のパラメータ：
実施例１：５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−クロロピリミジン：
変法Ｉ：
５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン（２６．７ｇ；８８．０ｍｍｏｌ）及び２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エタノール（２０ｇ；９１．３ｍｍｏｌ；１．０４ｅｑ．；Ｋｏｋａｔｌａ及びＬａｋｓｈｍａｎ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１０）、１２、４４７８−４４８１に記載の通りに製造。）をトルエン（２６６ｍＬ）中に懸濁した。ＫＯｔＢｕ（１１．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）を１０−２０℃にて少しずつ添加した。得られた混合物（白色の懸濁液からオレンジ色の混合物へ）を２０−２５℃にて撹拌した。１．５ｈ後、４０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を、ｐＨが２−３付近になるまで添加した。層を分離した。有機相を水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、濃縮乾固して、粗製の表題化合物をオレンジ色のオイル（４６ｇ）として得た。ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）を添加し、黄色の沈殿物が生成した。ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）をさらに添加し、得られた懸濁液を還流下で３０ｍｉｎスラリー化した。それを２０−２５℃に冷却した。それをろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、真空下で乾固して、表題化合物を白色の粉末として得た（３６．３ｇ；収率８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：８．５４（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、２Ｈ）；７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．２２−７．１８（ｍ、２Ｈ）；４．７８−４．７４（ｍ、２Ｈ）；４．６６−４．６４（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝４８５及び４８７。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ；９６．５％ａ／ａ。
変法ＩＩ：
５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン（１００ｇ；３２９ｍｍｏｌ）及び２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エタノール（７２．１ｇ；３２９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．；Ｋｏｋａｔｌａ及びＬａｋｓｈｍａｎ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（
２０１０）、１２、４４７８−４４８１に記載の通りに製造。）をトルエン（１Ｌ）中に懸濁した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７３．６ｍＬ；４９３ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）を２０−４０℃にて滴下した。得られた混合物を８０−８５℃にて５ｈ撹拌した。それを２０−２５℃に冷却した。水（１Ｌ）を添加した。層を分離した。有機相をクエン酸の１０％水溶液（１Ｌ）で洗浄した。層を分離し、水相をトルエン（５００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせたものを水で抽出した。トルエンを、真空下、５０−５５℃にて、ｉＰｒＯＨと交換した。得られた混合物を５０−５５℃にて２ｈ撹拌した。それを２ｈに渡って２０−２５℃に冷却し、ろ過し、ｉＰｒＯＨでリンスして、表題化合物を白色の粉末（１３６ｇ；収率８５％）として得た。
生成物は、変法Ｉの生成物について得られたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
実施例２：５−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）エトキシ）−６−フルオロピリミジン：
変法Ｉ：
実施例１の化合物（２０．０ｇ；４１．１ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びフッ化セシウム（７．５ｇ；４９．３ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に懸濁した。それを４ｈに渡って７０−７５℃に加熱した。茶色の反応混合物を２０−２５℃に冷却した。それをＥＡ（１４０ｍＬ）で希釈し、水（１４０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（１４０ｍＬ）及び塩水（ｂｒｉｎｅ）（１４０ｍＬ）で洗浄した。それを濃縮乾固して、表題化合物を粗製の黄色の固体として得た。この物質をｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中に懸濁し、１０ｍｉｎ加熱還流した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０ｍｉｎ加熱還流し、透明な溶液を得た。ＩＴ＝４３℃にてシードしながら、それを放置して２０−２５℃に冷却した。それをろ過し、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）でリンスし、真空下で乾固して、表題の生成物を黄色の固体として得た（１７．９ｇ、収率９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：８．５２（ｓ、２Ｈ）；８．４７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）；７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）；４．８４−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋１］＋＝４７１及び４７３。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ；１００％ａ／ａ。
変法ＩＩ：
実施例１の化合物（５．０ｇ；１０．３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）及びＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（５．４ｇ；１７．０ｍｍｏｌ；１．７ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を２０−２５℃にて６ｈ撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）、次いでＣａＣｌ２の飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を塩水で３回（各回５０ｍＬ）、次いで水で１回（２５ｍＬ）洗浄した。有機相を減圧下で濃縮乾固した。残渣をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．２５ｍＬ）から再結晶化して、表題の生成物を白色の粉末として得た（３．２ｇ、収率６６％）。
生成物は、変法Ｉの生成物について得られたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ；８８％ａ／ａ。
変法ＩＩＩ：
反応器に、実施例１の化合物（６００ｇ；１．２３ｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、フッ化セシウム（５６２ｇ；３．６９ｍｏｌ；３．０ｅｑ．）、ＤＭＳＯ（３Ｌ）及びトルエン（１．２Ｌ）を入れた。トルエンを溜去し、残った混合物を７０℃にて２ｈ撹拌した。ＲＴに冷却した後、ＥＡ（２．４Ｌ）及び水（２．４Ｌ）を添加した。層を分離し、有機層を、順次、７．５％ｗ／ｖのＣａＣｌ２溶液（２．４Ｌ）、塩水（２．４Ｌ）及び水（３Ｌ）で洗浄した。溶媒をｉＰｒＯＨ（２．４Ｌ）に交換し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加し、スラリーを加熱還流した。得られた溶液をゆっくりと室温に冷却した。ろ過、ｉＰｒＯＨ
（０．６Ｌ）による洗浄及び乾燥により、表題化合物を灰白色の固体として得た（５２６ｇ、収率９１％）。ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝５．２７ｍｉｎ；純度９９．３％。
実施例３：｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−スルファミドの製造：
変法Ｉ：
実施例１の化合物（２５ｇ；５１．４ｍｍｏｌ）、スルファミド（５．４ｇ；５６．５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（４８．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び炭酸カリウム（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、２０−２５℃にてＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を７０−７５℃に１ｈ加熱した。この点でＬＣ−ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を１０−１５℃に冷却した。水（２００ｍＬ）及びＤＣＭ（３５０ｍＬ）を添加した（注意：発熱）。層を分離し、有機相を水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。それを２０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ；ｐＨ３−４付近）で洗浄した。有機相を濃縮乾固して、粗製の表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。この物質を、ＤＣＭを用いてＩｓｏｌｕｔｅ（３０ｇ）上に吸着させた。この残渣を、ＥＡを溶媒（６００ｍＬ）として用いて、シリカゲル（３００ｇ）上で精製して、白色のフォーム（２６ｇ）を得た。後者をＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解し、加熱還流した。自発的な結晶化が観察された。それを１０ｍｉｎ加熱還流した。ＥＡ（５０ｍＬ）をさらに添加した。それを２０−２５℃に冷却し、ろ過し、ＥＡでリンスし、真空下で乾固して、表題化合物を白色の粉末として得た（１２．６ｇ；収率４５％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
変法ＩＩ：
実施例１の化合物（１０ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）、スルファミド（２．２ｇ；５６．５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１６．２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（７．１ｇ；５１．４ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）を２０−２５℃にてＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を７０−７５℃に１ｈ加熱した。この点でＬＣ−ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を１０−１５℃に冷却した。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した（注意：発熱）。層を分離し、有機相を、塩水（ｐＨ＝１１に；１００ｍＬ）で、４０％ ａｑ．クエン酸（ｐＨ＝３に；１００ｍＬ）で、塩水（１００ｍＬ）で２回、そして最後に水（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を約５０ｍＬの残渣体積まで濃縮した。それを２０−２５℃にてシードした。結晶化が２０−２５℃にてゆっくりと起こった。それを４℃に冷却し、１ｈ撹拌した。それをろ過し、冷ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾固して、表題化合物を白色の固体として得た（７．１ｇ、収率６３％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
変法ＩＩＩ：
実施例１の化合物（１００ｇ；２０６ｍｍｏｌ）、スルファミド（２１．７ｇ；２２６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１６２ｇ；５１４ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（７１ｇ；５１４ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）を２０−２５℃にてＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を７０−７５℃に２ｈ加熱した。この点でＬＣ−ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を１０−１５℃に冷却した。水（１Ｌ）及びＥＡ（１Ｌ）を添加した（注意：発熱）。層を分離し、有機相を塩水（１Ｌ）で洗浄した。それを、飽和ＣａＣｌ２溶液（１Ｌ）、次いで４０％ ａｑ．クエン酸（１Ｌ）、塩水（１Ｌ）で３回、そして最後に水（０．５Ｌ）で洗浄した。混合物をＲＴにてシードし、
１５ｈに渡って０℃に冷却した。それをろ過し、冷ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾固して、表題化合物を白色の固体（５２ｇ；収率４６％）として得た。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝２．８０ｍｉｎ；９８．５％ａ／ａ。
変法ＩＶ：
実施例２の化合物（２ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、スルファミド（０．４５ｇ；４．６８ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１．５ｇ；１０．６ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ．）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁した。それを７０℃に１５ｈ加熱した。混合物を２０−２５℃に冷却した。４０％クエン酸水溶液、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を滴下した。層を分離し、有機相を塩水（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせたものを約２０ｍＬの残渣体積にまで減圧下で濃縮した。それを０−５℃に冷却し、冷ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、減圧下で乾燥して（４０℃、１０ｍｂａｒ）、表題化合物を白色の固体として得た（１．５１ｇ、収率６５％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．５９ｍｉｎ；９９．０％ａ／ａ。
変法Ｖ：
実施例２の化合物（２ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、スルファミド（０．５８ｇ；６．０ｍｍｏｌ；１．４ｅｑ．）、フッ化セシウム（１．６ｇ；１０．４ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１．８ｇ；１２．７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を２０−２５℃にてＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を７０−７５℃に１５ｈ加熱した。この点でＬＣ−ＭＳ（方法１）は完全な変換を示した。反応混合物を１０−１５℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び３０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を３０％ ａｑ．クエン酸で２回洗浄した後、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、３０ｍｉｎスラリー化し、ろ過して、表題化合物を白色の固体として得た（４００ｍｇ；収率１７％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ；９８．４％ａ／ａ。
変法ＶＩ：
実施例２の化合物（１００ｇ；０．２１３ｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、スルファミド（４０．９ｇ；０．４２５ｍｏｌ；２．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（１４７ｇ）及びＤＭＳＯ（５００ｍＬ）の混合物を７０℃に３ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後、混合物をろ過し、フィルターケークをＥＡ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を木炭で処理し、ＥＡ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（３００ｍＬ）でリンスし、次いで１Ｍ ＮａＯＡｃ水溶液（５００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５００ｍＬ）で洗浄した。１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、粗生成物が結晶化し、それを水で２回（２ｘ１Ｌ）洗浄した。粗製物質を水（１Ｌ）中でＲＴにて３ｈスラリー化した。ろ過し、水（１Ｌ）で洗浄した後、上記物質を乾燥して、表題化合物を灰白色の固体として得た（７５ｇ、収率６５％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝３．７７ｍｉｎ；純度９９．５％。
変法ＶＩＩ：
実施例１の化合物（１０．００ｇ；２０．６ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、フッ化セシウム（９．３７８ｇ；６１．７ｍｍｏｌ；３．０ｅｑ．）及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合物を７０℃に２．５ｈ加熱した。炭酸カリウム（１４．２ｇ；１０３ｍｍｏｌ；５．０ｅｑ．）及びスルファミド（３．９５ｇ；４１．１ｍｍｏｌ；２．０ｅｑ．）を添加し、加熱をさらに３ｈ続けた。ＲＴに冷却した後、混合物をろ過し、フィルターケークをＥＡ／ｉＰｒＯＡｃ １：１（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせたものを１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）で酸性化して、曇った溶液を得た。水（５０ｍＬ）の添加により、懸濁液が生成した。固形物をろ過し、水で２回（２ｘ１００ｍＬ）洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色の粉末として得た（８．６ｇ；収率７７％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に関する補助的情報において報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。
実施例４：プロピル−スルファミン酸 ｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミド（マシテンタン）の製造：
変法Ｉ：
実施例１の化合物（１０ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）、プロピルスルファミド（３．１ｇ；２２．６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．；Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載の通りに製造。）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１９．５ｇ；６１．７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及び炭酸カリウム（８．５ｇ；６１．７ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を１００℃に１ｈ加熱し、次いで２０−２５℃に冷却した。水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を、水で３回（各回１００ｍＬ）、２０％ ａｑ．クエン酸（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥＡ（１５ｍＬ）中に懸濁し、加熱還流した。Ｈｅｐｔ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を放置して２０−２５℃に冷却した。沈殿物をろ過し、Ｈｅｐｔ（１０ｍＬ）でリンスした。このようにして集めたベージュ色の固体（１１．０ｇ）をＥＡ（３０ｍＬ）及びＨｅｐｔ（２５ｍＬ）から再結晶化して、表題化合物を白色の固体として得た（６．４ｇ；収率５３％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１で報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ；１００％ａ／ａ。
変法ＩＩ：
実施例２の化合物（２ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、プロピルスルファミド（７３５ｍｇ；５．３２ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．；Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載の通りに製造。）、フッ化セシウム（２．０ｇ；１２．８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１．７ｇ；１２．８ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を２０−２５℃にてＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を７０−７５℃に１５ｈ加熱した。水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を３０％ ａｑ．クエン酸（２０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮乾固した。残渣をトルエンから再結晶化して、表題化合物を白色の粉末として得た（６００ｍｇ；収率２４％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１で報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ；９６．７％ａ／ａ。
実施例５：ベンジル−スルファミン酸 ｛５−（４−ブロモ−フェニル）−６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミドの製造：
実施例２の化合物（１４ｇ；２８．７ｍｍｏｌ）、ベンジルスルファミドカリウム塩（７．０９ｇ；３１．６ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．；Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１に記載の通りに製造。）、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（２７．２ｇ；８６．２ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１５．９ｇ；１１５ｍｍｏｌ；４ｅｑ．）を２０−２５℃にてＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を１００−１０５℃に１ｈ加熱した。この点でＬＣ−ＭＳ（方法１）は完全な変換を示した。反応混合物を１０−１５℃に冷却した。水（１４０ｍＬ）及びＤＣＭ（１４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を、水（１４０ｍＬ）で２回、１０％ ａｑ．クエン酸（１４０ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）で洗浄した。それを減圧下で濃縮した。油性残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｐｔ／ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．７５ｇ、収率２６％）。
生成物は、Ｂｏｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５、７８４９−７８６１で報告されたものと同等のＮＭＲデータを有していた。［Ｍ＋１］＋＝６３５及び６３７。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ；８１．０％ａ／ａ。

Claims (10)

  1. 式Ｉの化合物又はその塩の製造方法であって、
    （式中、ＲはＨである。）、式Ｉ−１の化合物
    （式中、Ｘは、臭素、塩素又はフッ素である。）の、式Ｉ−２の化合物
    （式中、Ｒは、Ｈである。）又は式Ｉ−２の化合物の塩との反応を有し、当該反応は、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中において、塩基の存在下で行われ、Ｘが臭素又は塩素である場合には、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムの存在下で行われる、方法。
  2. 前記塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記塩基がＫ２ＣＯ３である、請求項２に記載の方法。
  4. 極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物がジメチルスルフォキシドを含む、請求項１〜３の１項に記載の方法。
  5. ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる、請求項４の方法。
  6. Ｘが塩素であり、式Ｉ−１の化合物の式Ｉ−２の化合物との反応が、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物の存在下にて、ジメチルスルフォキシドを溶媒として用いて行われる、請求項１〜５の１項に記載の方法。
  7. 式Ｉ−１の化合物
    （式中、Ｘは、フッ素である。）又は当該化合物の塩。
  8. 請求項１に定義する式Ｉの化合物又はその塩の製造方法における、請求項７に記載する式Ｉ−１の化合物又はその塩の使用。
  9. 式Ｉの化合物の製造方法又はその塩の製造方法であって、
    （式中、Ｒは、Ｈである。）、式Ｉ−１の化合物の反応を有し、下記の工程を有する、方法：
    ａ） 式Ｉ−１Ｃｌの化合物
    又はその塩を、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中において、塩基の存在下で、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物又はフッ化セシウムと反応させて、式Ｉ−１Ｆの化合物を生成させる工程
    及び
    ｂ） 工程ａ）で得られた式Ｉ−１Ｆの化合物を、式Ｉ−２の化合物
    （式中、Ｒは、Ｈである。）又はその塩と、極性非プロトン性有機溶媒又は非プロトン性有機溶媒の極性混合物中において、塩基の存在下で反応させて、当該式Ｉの化合物又はその塩を生成させる工程。
  10. 工程ａ）が、式Ｉ−１Ｃｌの化合物をフッ化セシウムと反応させることにより行われる、請求項９の方法。
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