CN105992762B - 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法 - Google Patents

制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105992762B
CN105992762B CN201580008410.3A CN201580008410A CN105992762B CN 105992762 B CN105992762 B CN 105992762B CN 201580008410 A CN201580008410 A CN 201580008410A CN 105992762 B CN105992762 B CN 105992762B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formulas
salt
solvent
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580008410.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105992762A (zh
Inventor
斯蒂芬·阿贝勒
雅克-亚历克西斯·富内尔
伊凡·申德尔霍尔兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Aidu West Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50073084&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105992762(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aidu West Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Aidu West Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710130956.7A priority Critical patent/CN107162988B/zh
Publication of CN105992762A publication Critical patent/CN105992762A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105992762B publication Critical patent/CN105992762B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明是关于一种制造式I化合物或其盐的方法，其中R是H、(C1‑C6)烷基或苄基，该方法包括使式I‑1化合物或其盐其中X是Br、Cl或F，与I‑2化合物或其盐其中R是H、(C1‑C6)烷基或苄基，在碱的存在下及(当X是Br或Cl时)在四正丁基氟化铵水合物或氟化铯的存在下反应。本发明进一步是关于该式I‑1化合物及其用途。

Description

制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法
本发明是关于一种制造式I嘧啶磺酰胺衍生物的方法：
其中R代表H、(C1-C6)烷基或苄基。
式I化合物是最先在WO 02/053557中揭示的内皮素受体拮抗剂。在此等化合物之中，马西替坦(macitentan)(式I化合物，其中R是正丙基；化学名称：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺或N-[5-(4-溴苯基)-6-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}嘧啶-4-基]-N’-丙基硫酸二酰胺)是内皮素受体拮抗剂，其由美国食品及药物管理局及欧洲委员会特别批准用于治疗肺动脉高血压。WO 02/053557中所描述的可能制备途径中的一者的最后一个步骤(称为“可能性A”及“可能性B”)可如随后的方案A1中所示般概述。
在方案A1中，G1代表反应性残基，及优先是氯原子。
在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中已进一步描述WO 02/053557的“可能性B”的马西替坦的制法。因此：
·向含于二甲氧基乙烷中的大量过量乙二醇的溶液添加KOtBu及向其中添加式I1化合物，其中G1是Cl(参见上文的方案A1)；在100℃下加热70h，涉及萃取及通过管柱层析法的纯化的处理后，获得86％产率的式I2化合物；及
·向含于THF中的NaH的悬浮液添加该式I2化合物，搅拌该混合物并用DMF稀释，接着添加5-溴-2-氯嘧啶；在60℃下加热及涉及萃取及结晶步骤的处理后，获得88％产率的马西替坦。
然而，上述用于制造马西替坦的方法不适用于制造有足够纯度的马西替坦，除非在进行对应于WO 02/053557的“可能性B”的步骤之前实施许多纯化步骤以自式I2化合物移除杂质(包含乙二醇)。因此，应提及乙二醇事实上具有危害性且由于其沸点高而难以通过蒸馏移除。
此外，WO 2009/024906中已揭示其中R是H的式I化合物。可如随后的方案A2中所示般概述WO 2009/024906中所述的可能制备途径的最后步骤。
在方案A2中，G2代表诸如卤素原子(较佳是氯原子)的反应性基团，及PG代表诸如苄基或4-甲氧基-或2,4-二甲氧基苄基之类的保护基。
根据WO 2009/024906中所揭示的途径(参见方案A2)，在碱的存在下，在存在或缺乏额外溶剂下及较佳在高温下，可使式I0化合物与乙二醇反应。然后在强碱的存在下，可使所得中间物与5-溴-2-氯嘧啶或当量的反应性实体在诸如THF、DMF、二噁烷等或其混合物的溶剂中反应。然后可通过标准方法移除保护基PG以产生其中R是H的式I化合物。
WO 2009/024906中所揭示的亦可以PG＝Fmoc或PG＝Boc尝试的制造途径亦具有在其一个后期阶段中使用乙二醇的缺点。
虽然在一个最终阶段中使用乙二醇的制造途径具有已知的缺点，然而本领域技术人员将不了解任何真实的提供成功的合理期望的替代途径。特定言之，本领域技术人员将预期以下方案0中所示的反应不可能进行，其中X代表诸如氟、溴或氯等卤素原子及R代表氢或烷基，因为电子效应使式I-1化合物的嘧啶环系统无效，从而不可能呈现芳香族亲核取代。
因此，其中之一可例如是指March's Advanced Organic Chemistry手册(参见March's Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms and Structures，第六版(2007)，864-867中的章节“Aromatic Substitution,Nucleophilic and Organometallic”的“Reactivity”部分)。因此本领域技术人员知晓式I-1化合物由于其烷氧基侧链而对芳香族亲核取代无效；此外，同时本领域技术人员知晓磺酰胺或正丙基氨基磺酰胺是欠佳的亲核剂(中介效应导致N孤对电子对硫的离域作用)。
根据芳香族亲核取代反应的预期失败，因此本发明人可观察到其中X是氯的式I-1化合物与诸如KF或NaF的标准氟化剂的反应不产生具有足够纯度及产率的氟化中间物。此外亦观察到其中X是氯的式I-1化合物与磺酰胺的反应在70℃下于DMSO中不发生。此等发现证实式I-1化合物不适用于芳香族亲核取代的事实，特定言之，若意欲用于芳香族亲核取代的亲核剂是欠佳的亲核剂，诸如磺酰胺。
然而，现已意外发现式I化合物的替代途径是可能的，其中将在最后的步骤中通过嘧啶核上的亲核取代引入磺酰胺官能。然而，仅当使用由本发明人发现及随后描述的特定反应条件时，可以令人满意的方式通过在嘧啶核上的亲和取代引入磺酰胺官能。
因此该替代途径要求获得具有高纯度的氟化中间物，该结果仅可使用氟化剂四正丁基氟化铵水合物或氟化铯适当地获得。
此替代途径之一显著优点是其容许在最后步骤中使用在位置6上已具有官能化侧链(即，2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基侧链)的嘧啶衍生物，此避免在制造方法的后期阶段中使用过量乙二醇(在某刻需要以获得2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基侧链-参见例如WO 02/053557或Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页)。此外，此途径容许使用单一中间物以在单一步骤中制备任何式I化合物，其中R代表H、(C1-C6)烷基或苄基。
随后提供本发明的各种实施例：
1)首先，本发明是关于一种用于制造式I化合物或其盐的方法，
其中R是H、(C1-C6)烷基或苄基，该方法包括使式I-1化合物
其中X是溴、氯或氟(及特定言之是氯或氟)，与式I-2化合物
其中R是H、(C1-C6)烷基或苄基，或该式I-2化合物的盐反应，该反应是在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物中进行，及(当X是溴或氯时)在四正丁基氟化铵水合物或氟化铯的存在下进行。
2)较佳地，在实施例1)的方法中所使用的碱将选自由以下各物组成的群：NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3(及特别地选自由以下各物组成的群：NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3及K2CO3)。
3)特定言之，在实施例1)的方法中所使用的碱是K2CO3。
4)较佳地，在实施例1)至3)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将在自20至140℃的温度下进行。
5)更佳地在实施例1)至3)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将在自60至80℃的温度下进行。
6)亦较佳地，在实施例1)至5)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得每当量式I-1化合物使用0.9至4当量(及特定言之，0.9至1.5当量)的式I-2化合物。
7)更佳地，在实施例1)至5)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得每当量式I-1化合物使用1至3当量(例如，1至1.5当量及特别是1至1.2当量)的式I-2化合物。
8)此外，在实施例1)至7)中任一项的方法中的式I-1化合物(其中X是氯)与式I-2化合物的反应将较佳为使得每当量式I-1化合物使用1.1至10当量的四正丁基氟化铵水合物或氟化铯。
9)特定言之，在实施例1)至7)中任一项的方法中的式I-1化合物(其中X是氯)与式I-2化合物的反应将为使得每当量式I-1化合物使用2至4当量的四正丁基氟化铵水合物或氟化铯。
10)亦较佳地，在实施例1)至9)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得每当量式I-1化合物使用1.5至10当量(及特别地，1.5至5当量)的碱。
11)更佳地，在实施例1)至9)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得每当量式I-1化合物使用2至7当量(及特别地，2至4当量)的K2CO3。
12)根据本发明的一较佳实施例，在实施例1)至11)中任一项的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜及两种溶剂的混合物(藉此这两种溶剂中的第一种是选自由甲苯及DCM组成的群及这两种溶剂中的第二种是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜组成的群)及甲苯、DCM及第三种溶剂的混合物组成的群，该第三种溶剂是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及环丁砜组成的群。
13)较佳地，在实施例12)的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物应包括二甲亚砜。
14)更佳地，在实施例12)的方法中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应中将使用二甲亚砜作为溶剂进行。
15)较佳地，当式I-1化合物是使得X为溴或氯时，实施例1)至14)的方法将在四正丁基氟化铵水合物存在下进行。
16)在另一较佳实施例中，实施例1)至15)的方法将为使得X为氯及式I-1化合物与式I-2化合物的反应在四正丁基氟化铵水合物的存在下并使用二甲亚砜作为溶剂进行。
17)或者，当式I-1化合物是使得X为溴或氯时，实施例1)至14)的方法较佳将在氟化铯的存在下进行。
18)较佳地，实施例16)的方法将为使得每当量式I-1化合物使用1.1至4当量(及特别是1.1至1.5当量或1.1至1.3当量)的氟化铯。
19)特定言之，实施例16)的方法将为使得每当量式I-1化合物使用2.5至3.5当量的氟化铯。
20)根据实施例1)至19)的方法的一变化项，式I化合物或其盐将为使得R为H。
21)根据实施例1)至19)的方法的另一变化项，式I化合物或其盐将为使得R为(C1-C6)烷基。
22)较佳地，在实施例21)的方法中，式I化合物或其盐将为使得R为正丙基。
23)根据实施例1)至19)的方法的又另一变化项，式I化合物或其盐将为使得R为苄基。
24)此外，本发明是关于在制造式I嘧啶磺酰胺衍生物中有用的新颖合成中间物，即式I-1化合物
其中X是溴、氯或氟，及关于该等化合物的盐。
25)根据实施例24)的一变化项，式I-1化合物或其盐将为使得X为氯。
26)根据实施例24)的其他变化项，式I-1化合物或其盐将为使得X为氟。
27)本发明进一步是关于实施例24)至26)中任一项的式I-1化合物或其盐在用于制造如实施例1)中所定义的式I化合物或其盐的方法中的用途。
28)根据实施例27)的一变化项，实施例27)的用途中的式I-1化合物或其盐将为使得X为氯。
29)根据实施例27)的其他变化项，实施例27)的用途中的式I-1化合物或其盐将为使得X为氟。
30)根据实施例27)至29)的用途的一重要变化项，式I化合物或其盐将为使得R为H。
31)根据实施例27)至29)的用途的另一重要变化项，式I化合物或其盐将为使得R为(C1-C6)烷基。
32)较佳地，在实施例31)的用途中，式I化合物或其盐将为使得R为正丙基。
33)根据实施例27)至29)的用途的又一重要变化项，式I化合物或其盐将为使得R为苄基。
34)此外，本发明是关于实施例25)的式I-1化合物或其盐在用于制造如实施例26)中所定义的式I-1化合物或其盐的方法中的用途。
35)较佳地，实施例34)的用途将为使得该用于制造如实施例26)中所定义的式I-1化合物的方法将包括实施例25)的式I-1化合物或其盐与四正丁基氟化铵水合物的反应。
36)根据实施例35)的用途的一变化项，该实施例25)的式I-1化合物或其盐与四正丁基氟化铵水合物的反应将在碱的存在下进行。
37)较佳地，实施例36)的用途将为使得该碱选自由以下各物组成的群：NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3(及特定言之，使得该碱选自由NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO及K2CO3组成的群)。
38)更佳地，实施例36)的用途将为使得该碱为K2CO3。
39)根据实施例35)的用途的另一变化项，实施例25)的式I-1化合物或其盐与四正丁基氟化铵水合物的反应将在缺乏碱的情况下进行。
40)此外，本发明是关于如实施例34)至39)中任一项所定义的用途，藉此，使用由此获得的式I-1化合物以制造如实施例1中所定义的式I化合物。
41)较佳地，实施例40)的用途将为使得如实施例1中所定义的式I化合物的制造将通过使由此获得的式I-1化合物或其盐与如实施例2中所定义的I-2化合物或其盐在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物中反应来进行。
42)较佳地，在实施例41)的方法中所使用的碱将选自由NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Cs2CO3、Na2CO3及K2CO3组成的群。
43)特定言之，在实施例41)的方法中所使用的碱将为K2CO3。
44)根据实施例41)至43)的用途的一较佳实施例，式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得该极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜及两种溶剂的混合物(藉此，这两种溶剂中的第一种是选自由甲苯及DCM组成的群及这两种溶剂中的第二种是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜组成的群)及甲苯、DCM及第三种溶剂的混合物组成的群，该第三种溶剂是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及环丁砜组成的群。
45)较佳地，在实施例44)的用途中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得该极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物包括二甲亚砜。
46)更佳地，在实施例44)的用途中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将使用二甲亚砜作为溶剂来进行。
47)如替代的较佳实施例，实施例34)的用途将为使得该用于制造如实施例26)中所定义的式I-1化合物的方法将包括在碱的存在下使实施例25)的式I-1化合物或其盐与氟化铯反应。
48)较佳地，实施例47)的用途将为使得该碱选自由NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3组成的群。
49)更佳地，根据实施例47的用途将为使得该碱是K2CO3。
50)根据实施例47)至49)的用途的一较佳实施例，式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得该极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜及两种溶剂的混合物(藉此，这两种溶剂中的第一种是选自由甲苯及DCM组成的群及这两种溶剂中的第二种是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜组成的群)及甲苯、DCM及第三种溶剂的混合物组成的群，该第三种溶剂是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及环丁砜组成的群。
51)较佳地，在根据实施例50)的用途中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将为使得该极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物包括二甲亚砜。
52)更佳地，实施例50)的用途中的式I-1化合物与式I-2化合物的反应将使用二甲亚砜作为溶剂进行。
53)此外，本发明是关于一种用于制造式I化合物的方法
其中R是H、(C1-C6)烷基或苄基，或用于制造其盐的方法，该方法包括式I-1化合物的反应，该方法包括以下步骤：
a)使式I-1Cl化合物
或其盐与四正丁基氟化铵水合物或氟化铯，在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物中反应，以产生式I-1F化合物
及
b)使在步骤a)中获得的式I-1F化合物与式I-2化合物或其盐
其中R是H、(C1-C6)烷基或苄基，在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物中反应，以产生该式I化合物或其盐。
54)较佳地，实施例53)的制造方法的步骤a)将通过使式I-1Cl化合物与氟化铯反应进行。
55)较佳地，在实施例53)或54)的制造方法的步骤a)中所使用的碱将选自由NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3组成的群。
56)更佳地，在实施例53)或54)的制造方法的步骤a)中所使用的碱是K2CO3。
57)较佳地，在实施例53)至56)中任一项的制造方法的步骤b)中所使用的碱将选自由NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3组成的群。
58)更佳地，在实施例53)至56)中任一项的制造方法的步骤b)中所使用的碱是K2CO3。
59)特定言之，在实施例53)或54)的制造方法的步骤a)及b)中均将使用K2CO3作为碱。
60)根据实施例53)至59)中任一项的方法的一较佳实施例，在步骤a)及步骤b)中所使用的每种极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物是独立地选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜及两种溶剂的混合物(藉此，这两种溶剂中的第一种是选自由甲苯及DCM组成的群及这两种溶剂中的第二种是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO、环丁砜组成的群)、及甲苯、DCM与第三种溶剂的混合物组成的群，该第三种溶剂是选自由MeCN、氯苯、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及环丁砜组成的群。
61)较佳地，根据实施例60)的方法将使得在步骤a)及步骤b)中所使用的每种极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物将包括二甲亚砜。
62)更佳地，实施例60)的方法的步骤a)及步骤b)将分别使用二甲亚砜作为溶剂进行。
63)特定言之，实施例53)的方法将使得：
该制造方法的步骤a)通过使I-1Cl化合物与氟化铯反应来进行，及
在步骤a)及b)中均使用二甲亚砜作为溶剂。
64)较佳地，在实施例63)的制造方法的步骤a)及b)的每个步骤中，该碱将独立地选自由NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3组成的群。
65)更佳地，在实施例63)或64)的制造方法的步骤a)中，该碱是Cs2CO3。
66)根据本发明的一较佳变化项，实施例53)至65)中任一项的制造方法将为使得R为正丙基。
67)根据本发明的另一较佳变化项，实施例53)至65)中任一项的制造方法将为使得R为H。
因此本发明特别是关于如实施例1)、24)、27)、34)及53)中任一项所定义的制造方法、化合物及用途或是关于在考虑特征为实施例2)至23)、25)及26)、28)至33)、35)至39)及54)至67)中任一项的其各自附属性下进一步限制的此等制造方法、化合物及用途。特定言之，基于如上文揭示的不同实施例的附属性，下列制造方法、化合物及用途实施例是因此可能并预期的及此处以个别化形式明确揭示：
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+3+1、6+5+1、6+5+2+1、6+5+3+1、7+1、7+3+1、7+5+1、7+5+2+1、7+5+3+1、8+1、8+3+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+7+1、8+7+3+1、8+7+5+1、8+7+5+2+1、8+7+5+3+1、9+1、9+3+1、9+5+1、9+5+2+1、9+5+3+1、9+7+1、9+7+3+1、9+7+5+1、9+7+5+2+1、9+7+5+3+1、10+1、10+3+1、10+5+1、10+5+2+1、10+5+3+1、10+7+1、10+7+3+1、10+7+5+1、10+7+5+2+1、10+7+5+3+1、10+9+1、10+9+3+1、10+9+5+1、10+9+5+2+1、10+9+5+3+1、10+9+7+1、10+9+7+3+1、10+9+7+5+1、10+9+7+5+2+1、10+9+7+5+3+1、11+1、11+3+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+7+1、11+7+3+1、11+7+5+1、11+7+5+2+1、11+7+5+3+1、11+9+1、11+9+3+1、11+9+5+1、11+9+5+2+1、11+9+5+3+1、11+9+7+1、11+9+7+3+1、11+9+7+5+1、11+9+7+5+2+1、11+9+7+5+3+1、12+1、12+3+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+7+1、12+7+3+1、12+7+5+1、12+7+5+2+1、12+7+5+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+5+1、12+9+5+2+1、12+9+5+3+1、12+9+7+1、12+9+7+3+1、12+9+7+5+1、12+9+7+5+2+1、12+9+7+5+3+1、12+11+1、12+11+3+1、12+11+5+1、12+11+5+2+1、12+11+5+3+1、12+11+7+1、12+11+7+3+1、12+11+7+5+1、12+11+7+5+2+1、12+11+7+5+3+1、12+11+9+1、12+11+9+3+1、12+11+9+5+1、12+11+9+5+2+1、12+11+9+5+3+1、12+11+9+7+1、12+11+9+7+3+1、12+11+9+7+5+1、12+11+9+7+5+2+1、12+11+9+7+5+3+1、13+12+1、13+12+3+1、13+12+5+1、13+12+5+2+1、13+12+5+3+1、13+12+7+1、13+12+7+3+1、13+12+7+5+1、13+12+7+5+2+1、13+12+7+5+3+1、13+12+9+1、13+12+9+3+1、13+12+9+5+1、13+12+9+5+2+1、13+12+9+5+3+1、13+12+9+7+1、13+12+9+7+3+1、13+12+9+7+5+1、13+12+9+7+5+2+1、13+12+9+7+5+3+1、13+12+11+1、13+12+11+3+1、13+12+11+5+1、13+12+11+5+2+1、13+12+11+5+3+1、13+12+11+7+1、13+12+11+7+3+1、13+12+11+7+5+1、13+12+11+7+5+2+1、13+12+11+7+5+3+1、13+12+11+9+1、13+12+11+9+3+1、13+12+11+9+5+1、13+12+11+9+5+2+1、13+12+11+9+5+3+1、13+12+11+9+7+1、13+12+11+9+7+3+1、13+12+11+9+7+5+1、13+12+11+9+7+5+2+1、13+12+11+9+7+5+3+1、14+12+1、14+12+3+1、14+12+5+1、14+12+5+2+1、14+12+5+3+1、14+12+7+1、14+12+7+3+1、14+12+7+5+1、14+12+7+5+2+1、14+12+7+5+3+1、14+12+9+1、14+12+9+3+1、14+12+9+5+1、14+12+9+5+2+1、14+12+9+5+3+1、14+12+9+7+1、14+12+9+7+3+1、14+12+9+7+5+1、14+12+9+7+5+2+1、14+12+9+7+5+3+1、14+12+11+1、14+12+11+3+1、14+12+11+5+1、14+12+11+5+2+1、14+12+11+5+3+1、14+12+11+7+1、14+12+11+7+3+1、14+12+11+7+5+1、14+12+11+7+5+2+1、14+12+11+7+5+3+1、14+12+11+9+1、14+12+11+9+3+1、14+12+11+9+5+1、14+12+11+9+5+2+1、14+12+11+9+5+3+1、14+12+11+9+7+1、14+12+11+9+7+3+1、14+12+11+9+7+5+1、14+12+11+9+7+5+2+1、14+12+11+9+7+5+3+1、15+1、15+3+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+7+1、15+7+3+1、15+7+5+1、15+7+5+2+1、15+7+5+3+1、15+9+1、15+9+3+1、15+9+5+1、15+9+5+2+1、15+9+5+3+1、15+9+7+1、15+9+7+3+1、15+9+7+5+1、15+9+7+5+2+1、15+9+7+5+3+1、15+11+1、15+11+3+1、15+11+5+1、15+11+5+2+1、15+11+5+3+1、15+11+7+1、15+11+7+3+1、15+11+7+5+1、15+11+7+5+2+1、15+11+7+5+3+1、15+11+9+1、15+11+9+3+1、15+11+9+5+1、15+11+9+5+2+1、15+11+9+5+3+1、15+11+9+7+1、15+11+9+7+3+1、15+11+9+7+5+1、15+11+9+7+5+2+1、15+11+9+7+5+3+1、15+14+12+1、15+14+12+3+1、15+14+12+5+1、15+14+12+5+2+1、15+14+12+5+3+1、15+14+12+7+1、15+14+12+7+3+1、15+14+12+7+5+1、15+14+12+7+5+2+1、15+14+12+7+5+3+1、15+14+12+9+1、15+14+12+9+3+1、15+14+12+9+5+1、15+14+12+9+5+2+1、15+14+12+9+5+3+1、15+14+12+9+7+1、15+14+12+9+7+3+1、15+14+12+9+7+5+1、15+14+12+9+7+5+2+1、15+14+12+9+7+5+3+1、15+14+12+11+1、15+14+12+11+3+1、15+14+12+11+5+1、15+14+12+11+5+2+1、15+14+12+11+5+3+1、15+14+12+11+7+1、15+14+12+11+7+3+1、15+14+12+11+7+5+1、15+14+12+11+7+5+2+1、15+14+12+11+7+5+3+1、15+14+12+11+9+1、15+14+12+11+9+3+1、15+14+12+11+9+5+1、15+14+12+11+9+5+2+1、15+14+12+11+9+5+3+1、15+14+12+11+9+7+1、15+14+12+11+9+7+3+1、15+14+12+11+9+7+5+1、15+14+12+11+9+7+5+2+1、15+14+12+11+9+7+5+3+1、16+1、16+3+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+7+1、16+7+3+1、16+7+5+1、16+7+5+2+1、16+7+5+3+1、16+9+1、16+9+3+1、16+9+5+1、16+9+5+2+1、16+9+5+3+1、16+9+7+1、16+9+7+3+1、16+9+7+5+1、16+9+7+5+2+1、16+9+7+5+3+1、16+11+1、16+11+3+1、16+11+5+1、16+11+5+2+1、16+11+5+3+1、16+11+7+1、16+11+7+3+1、16+11+7+5+1、16+11+7+5+2+1、16+11+7+5+3+1、16+11+9+1、16+11+9+3+1、16+11+9+5+1、16+11+9+5+2+1、16+11+9+5+3+1、16+11+9+7+1、16+11+9+7+3+1、16+11+9+7+5+1、16+11+9+7+5+2+1、16+11+9+7+5+3+1、16+14+12+1、16+14+12+3+1、16+14+12+5+1、16+14+12+5+2+1、16+14+12+5+3+1、16+14+12+7+1、16+14+12+7+3+1、16+14+12+7+5+1、16+14+12+7+5+2+1、16+14+12+7+5+3+1、16+14+12+9+1、16+14+12+9+3+1、16+14+12+9+5+1、16+14+12+9+5+2+1、16+14+12+9+5+3+1、16+14+12+9+7+1、16+14+12+9+7+3+1、16+14+12+9+7+5+1、16+14+12+9+7+5+2+1、16+14+12+9+7+5+3+1、16+14+12+11+1、16+14+12+11+3+1、16+14+12+11+5+1、16+14+12+11+5+2+1、16+14+12+11+5+3+1、16+14+12+11+7+1、16+14+12+11+7+3+1、16+14+12+11+7+5+1、16+14+12+11+7+5+2+1、16+14+12+11+7+5+3+1、16+14+12+11+9+1、16+14+12+11+9+3+1、16+14+12+11+9+5+1、16+14+12+11+9+5+2+1、16+14+12+11+9+5+3+1、16+14+12+11+9+7+1、16+14+12+11+9+7+3+1、16+14+12+11+9+7+5+1、16+14+12+11+9+7+5+2+1、16+14+12+11+9+7+5+3+1、16+15+1、16+15+3+1、16+15+5+1、16+15+5+2+1、16+15+5+3+1、16+15+7+1、16+15+7+3+1、16+15+7+5+1、16+15+7+5+2+1、16+15+7+5+3+1、16+15+9+1、16+15+9+3+1、16+15+9+5+1、16+15+9+5+2+1、16+15+9+5+3+1、16+15+9+7+1、16+15+9+7+3+1、16+15+9+7+5+1、16+15+9+7+5+2+1、16+15+9+7+5+3+1、16+15+11+1、16+15+11+3+1、16+15+11+5+1、16+15+11+5+2+1、16+15+11+5+3+1、16+15+11+7+1、16+15+11+7+3+1、16+15+11+7+5+1、16+15+11+7+5+2+1、16+15+11+7+5+3+1、16+15+11+9+1、16+15+11+9+3+1、16+15+11+9+5+1、16+15+11+9+5+2+1、16+15+11+9+5+3+1、16+15+11+9+7+1、16+15+11+9+7+3+1、16+15+11+9+7+5+1、16+15+11+9+7+5+2+1、16+15+11+9+7+5+3+1、16+15+14+12+1、16+15+14+12+3+1、16+15+14+12+5+1、16+15+14+12+5+2+1、16+15+14+12+5+3+1、16+15+14+12+7+1、16+15+14+12+7+3+1、16+15+14+12+7+5+1、16+15+14+12+7+5+2+1、16+15+14+12+7+5+3+1、16+15+14+12+9+1、16+15+14+12+9+3+1、16+15+14+12+9+5+1、16+15+14+12+9+5+2+1、16+15+14+12+9+5+3+1、16+15+14+12+9+7+1、16+15+14+12+9+7+3+1、16+15+14+12+9+7+5+1、16+15+14+12+9+7+5+2+1、16+15+14+12+9+7+5+3+1、16+15+14+12+11+1、16+15+14+12+11+3+1、16+15+14+12+11+5+1、16+15+14+12+11+5+2+1、16+15+14+12+11+5+3+1、16+15+14+12+11+7+1、16+15+14+12+11+7+3+1、16+15+14+12+11+7+5+1、16+15+14+12+11+7+5+2+1、16+15+14+12+11+7+5+3+1、16+15+14+12+11+9+1、16+15+14+12+11+9+3+1、16+15+14+12+11+9+5+1、16+15+14+12+11+9+5+2+1、16+15+14+12+11+9+5+3+1、16+15+14+12+11+9+7+1、16+15+14+12+11+9+7+3+1、16+15+14+12+11+9+7+5+1、16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、17+1、17+3+1、17+5+1、17+5+2+1、17+5+3+1、17+7+1、17+7+3+1、17+7+5+1、17+7+5+2+1、17+7+5+3+1、17+9+1、17+9+3+1、17+9+5+1、17+9+5+2+1、17+9+5+3+1、17+9+7+1、17+9+7+3+1、17+9+7+5+1、17+9+7+5+2+1、17+9+7+5+3+1、17+11+1、17+11+3+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+5+3+1、17+11+7+1、17+11+7+3+1、17+11+7+5+1、17+11+7+5+2+1、17+11+7+5+3+1、17+11+9+1、17+11+9+3+1、17+11+9+5+1、17+11+9+5+2+1、17+11+9+5+3+1、17+11+9+7+1、17+11+9+7+3+1、17+11+9+7+5+1、17+11+9+7+5+2+1、17+11+9+7+5+3+1、17+14+12+1、17+14+12+3+1、17+14+12+5+1、17+14+12+5+2+1、17+14+12+5+3+1、17+14+12+7+1、17+14+12+7+3+1、17+14+12+7+5+1、17+14+12+7+5+2+1、17+14+12+7+5+3+1、17+14+12+9+1、17+14+12+9+3+1、17+14+12+9+5+1、17+14+12+9+5+2+1、17+14+12+9+5+3+1、17+14+12+9+7+1、17+14+12+9+7+3+1、17+14+12+9+7+5+1、17+14+12+9+7+5+2+1、17+14+12+9+7+5+3+1、17+14+12+11+1、17+14+12+11+3+1、17+14+12+11+5+1、17+14+12+11+5+2+1、17+14+12+11+5+3+1、17+14+12+11+7+1、17+14+12+11+7+3+1、17+14+12+11+7+5+1、17+14+12+11+7+5+2+1、17+14+12+11+7+5+3+1、17+14+12+11+9+1、17+14+12+11+9+3+1、17+14+12+11+9+5+1、17+14+12+11+9+5+2+1、17+14+12+11+9+5+3+1、17+14+12+11+9+7+1、17+14+12+11+9+7+3+1、17+14+12+11+9+7+5+1、17+14+12+11+9+7+5+2+1、17+14+12+11+9+7+5+3+1、18+16+1、18+16+3+1、18+16+5+1、18+16+5+2+1、18+16+5+3+1、18+16+7+1、18+16+7+3+1、18+16+7+5+1、18+16+7+5+2+1、18+16+7+5+3+1、18+16+9+1、18+16+9+3+1、18+16+9+5+1、18+16+9+5+2+1、18+16+9+5+3+1、18+16+9+7+1、18+16+9+7+3+1、18+16+9+7+5+1、18+16+9+7+5+2+1、18+16+9+7+5+3+1、18+16+11+1、18+16+11+3+1、18+16+11+5+1、18+16+11+5+2+1、18+16+11+5+3+1、18+16+11+7+1、18+16+11+7+3+1、18+16+11+7+5+1、18+16+11+7+5+2+1、18+16+11+7+5+3+1、18+16+11+9+1、18+16+11+9+3+1、18+16+11+9+5+1、18+16+11+9+5+2+1、18+16+11+9+5+3+1、18+16+11+9+7+1、18+16+11+9+7+3+1、18+16+11+9+7+5+1、18+16+11+9+7+5+2+1、18+16+11+9+7+5+3+1、18+16+14+12+1、18+16+14+12+3+1、18+16+14+12+5+1、18+16+14+12+5+2+1、18+16+14+12+5+3+1、18+16+14+12+7+1、18+16+14+12+7+3+1、18+16+14+12+7+5+1、18+16+14+12+7+5+2+1、18+16+14+12+7+5+3+1、18+16+14+12+9+1、18+16+14+12+9+3+1、18+16+14+12+9+5+1、18+16+14+12+9+5+2+1、18+16+14+12+9+5+3+1、18+16+14+12+9+7+1、18+16+14+12+9+7+3+1、18+16+14+12+9+7+5+1、18+16+14+12+9+7+5+2+1、18+16+14+12+9+7+5+3+1、18+16+14+12+11+1、18+16+14+12+11+3+1、18+16+14+12+11+5+1、18+16+14+12+11+5+2+1、18+16+14+12+11+5+3+1、18+16+14+12+11+7+1、18+16+14+12+11+7+3+1、18+16+14+12+11+7+5+1、18+16+14+12+11+7+5+2+1、18+16+14+12+11+7+5+3+1、18+16+14+12+11+9+1、18+16+14+12+11+9+3+1、18+16+14+12+11+9+5+1、18+16+14+12+11+9+5+2+1、18+16+14+12+11+9+5+3+1、18+16+14+12+11+9+7+1、18+16+14+12+11+9+7+3+1、18+16+14+12+11+9+7+5+1、18+16+14+12+11+9+7+5+2+1、18+16+14+12+11+9+7+5+3+1、18+16+15+1、18+16+15+3+1、18+16+15+5+1、18+16+15+5+2+1、18+16+15+5+3+1、18+16+15+7+1、18+16+15+7+3+1、18+16+15+7+5+1、18+16+15+7+5+2+1、18+16+15+7+5+3+1、18+16+15+9+1、18+16+15+9+3+1、18+16+15+9+5+1、18+16+15+9+5+2+1、18+16+15+9+5+3+1、18+16+15+9+7+1、18+16+15+9+7+3+1、18+16+15+9+7+5+1、18+16+15+9+7+5+2+1、18+16+15+9+7+5+3+1、18+16+15+11+1、18+16+15+11+3+1、18+16+15+11+5+1、18+16+15+11+5+2+1、18+16+15+11+5+3+1、18+16+15+11+7+1、18+16+15+11+7+3+1、18+16+15+11+7+5+1、18+16+15+11+7+5+2+1、18+16+15+11+7+5+3+1、18+16+15+11+9+1、18+16+15+11+9+3+1、18+16+15+11+9+5+1、18+16+15+11+9+5+2+1、18+16+15+11+9+5+3+1、18+16+15+11+9+7+1、18+16+15+11+9+7+3+1、18+16+15+11+9+7+5+1、18+16+15+11+9+7+5+2+1、18+16+15+11+9+7+5+3+1、18+16+15+14+12+1、18+16+15+14+12+3+1、18+16+15+14+12+5+1、18+16+15+14+12+5+2+1、18+16+15+14+12+5+3+1、18+16+15+14+12+7+1、18+16+15+14+12+7+3+1、18+16+15+14+12+7+5+1、18+16+15+14+12+7+5+2+1、18+16+15+14+12+7+5+3+1、18+16+15+14+12+9+1、18+16+15+14+12+9+3+1、18+16+15+14+12+9+5+1、18+16+15+14+12+9+5+2+1、18+16+15+14+12+9+5+3+1、18+16+15+14+12+9+7+1、18+16+15+14+12+9+7+3+1、18+16+15+14+12+9+7+5+1、18+16+15+14+12+9+7+5+2+1、18+16+15+14+12+9+7+5+3+1、18+16+15+14+12+11+1、18+16+15+14+12+11+3+1、18+16+15+14+12+11+5+1、18+16+15+14+12+11+5+2+1、18+16+15+14+12+11+5+3+1、18+16+15+14+12+11+7+1、18+16+15+14+12+11+7+3+1、18+16+15+14+12+11+7+5+1、18+16+15+14+12+11+7+5+2+1、18+16+15+14+12+11+7+5+3+1、18+16+15+14+12+11+9+1、18+16+15+14+12+11+9+3+1、18+16+15+14+12+11+9+5+1、18+16+15+14+12+11+9+5+2+1、18+16+15+14+12+11+9+5+3+1、18+16+15+14+12+11+9+7+1、18+16+15+14+12+11+9+7+3+1、18+16+15+14+12+11+9+7+5+1、18+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、18+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、19+16+1、19+16+3+1、19+16+5+1、19+16+5+2+1、19+16+5+3+1、19+16+7+1、19+16+7+3+1、19+16+7+5+1、19+16+7+5+2+1、19+16+7+5+3+1、19+16+9+1、19+16+9+3+1、19+16+9+5+1、19+16+9+5+2+1、19+16+9+5+3+1、19+16+9+7+1、19+16+9+7+3+1、19+16+9+7+5+1、19+16+9+7+5+2+1、19+16+9+7+5+3+1、19+16+11+1、19+16+11+3+1、19+16+11+5+1、19+16+11+5+2+1、19+16+11+5+3+1、19+16+11+7+1、19+16+11+7+3+1、19+16+11+7+5+1、19+16+11+7+5+2+1、19+16+11+7+5+3+1、19+16+11+9+1、19+16+11+9+3+1、19+16+11+9+5+1、19+16+11+9+5+2+1、19+16+11+9+5+3+1、19+16+11+9+7+1、19+16+11+9+7+3+1、19+16+11+9+7+5+1、19+16+11+9+7+5+2+1、19+16+11+9+7+5+3+1、19+16+14+12+1、19+16+14+12+3+1、19+16+14+12+5+1、19+16+14+12+5+2+1、19+16+14+12+5+3+1、19+16+14+12+7+1、19+16+14+12+7+3+1、19+16+14+12+7+5+1、19+16+14+12+7+5+2+1、19+16+14+12+7+5+3+1、19+16+14+12+9+1、19+16+14+12+9+3+1、19+16+14+12+9+5+1、19+16+14+12+9+5+2+1、19+16+14+12+9+5+3+1、19+16+14+12+9+7+1、19+16+14+12+9+7+3+1、19+16+14+12+9+7+5+1、19+16+14+12+9+7+5+2+1、19+16+14+12+9+7+5+3+1、19+16+14+12+11+1、19+16+14+12+11+3+1、19+16+14+12+11+5+1、19+16+14+12+11+5+2+1、19+16+14+12+11+5+3+1、19+16+14+12+11+7+1、19+16+14+12+11+7+3+1、19+16+14+12+11+7+5+1、19+16+14+12+11+7+5+2+1、19+16+14+12+11+7+5+3+1、19+16+14+12+11+9+1、19+16+14+12+11+9+3+1、19+16+14+12+11+9+5+1、19+16+14+12+11+9+5+2+1、19+16+14+12+11+9+5+3+1、19+16+14+12+11+9+7+1、19+16+14+12+11+9+7+3+1、19+16+14+12+11+9+7+5+1、19+16+14+12+11+9+7+5+2+1、19+16+14+12+11+9+7+5+3+1、19+16+15+1、19+16+15+3+1、19+16+15+5+1、19+16+15+5+2+1、19+16+15+5+3+1、19+16+15+7+1、19+16+15+7+3+1、19+16+15+7+5+1、19+16+15+7+5+2+1、19+16+15+7+5+3+1、19+16+15+9+1、19+16+15+9+3+1、19+16+15+9+5+1、19+16+15+9+5+2+1、19+16+15+9+5+3+1、19+16+15+9+7+1、19+16+15+9+7+3+1、19+16+15+9+7+5+1、19+16+15+9+7+5+2+1、19+16+15+9+7+5+3+1、19+16+15+11+1、19+16+15+11+3+1、19+16+15+11+5+1、19+16+15+11+5+2+1、19+16+15+11+5+3+1、19+16+15+11+7+1、19+16+15+11+7+3+1、19+16+15+11+7+5+1、19+16+15+11+7+5+2+1、19+16+15+11+7+5+3+1、19+16+15+11+9+1、19+16+15+11+9+3+1、19+16+15+11+9+5+1、19+16+15+11+9+5+2+1、19+16+15+11+9+5+3+1、19+16+15+11+9+7+1、19+16+15+11+9+7+3+1、19+16+15+11+9+7+5+1、19+16+15+11+9+7+5+2+1、19+16+15+11+9+7+5+3+1、19+16+15+14+12+1、19+16+15+14+12+3+1、19+16+15+14+12+5+1、19+16+15+14+12+5+2+1、19+16+15+14+12+5+3+1、19+16+15+14+12+7+1、19+16+15+14+12+7+3+1、19+16+15+14+12+7+5+1、19+16+15+14+12+7+5+2+1、19+16+15+14+12+7+5+3+1、19+16+15+14+12+9+1、19+16+15+14+12+9+3+1、19+16+15+14+12+9+5+1、19+16+15+14+12+9+5+2+1、19+16+15+14+12+9+5+3+1、19+16+15+14+12+9+7+1、19+16+15+14+12+9+7+3+1、19+16+15+14+12+9+7+5+1、19+16+15+14+12+9+7+5+2+1、19+16+15+14+12+9+7+5+3+1、19+16+15+14+12+11+1、19+16+15+14+12+11+3+1、19+16+15+14+12+11+5+1、19+16+15+14+12+11+5+2+1、19+16+15+14+12+11+5+3+1、19+16+15+14+12+11+7+1、19+16+15+14+12+11+7+3+1、19+16+15+14+12+11+7+5+1、19+16+15+14+12+11+7+5+2+1、19+16+15+14+12+11+7+5+3+1、19+16+15+14+12+11+9+1、19+16+15+14+12+11+9+3+1、19+16+15+14+12+11+9+5+1、19+16+15+14+12+11+9+5+2+1、19+16+15+14+12+11+9+5+3+1、19+16+15+14+12+11+9+7+1、19+16+15+14+12+11+9+7+3+1、19+16+15+14+12+11+9+7+5+1、19+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、19+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、20+1、20+3+1、20+5+1、20+5+2+1、20+5+3+1、20+7+1、20+7+3+1、20+7+5+1、20+7+5+2+1、20+7+5+3+1、20+9+1、20+9+3+1、20+9+5+1、20+9+5+2+1、20+9+5+3+1、20+9+7+1、20+9+7+3+1、20+9+7+5+1、20+9+7+5+2+1、20+9+7+5+3+1、20+11+1、20+11+3+1、20+11+5+1、20+11+5+2+1、20+11+5+3+1、20+11+7+1、20+11+7+3+1、20+11+7+5+1、20+11+7+5+2+1、20+11+7+5+3+1、20+11+9+1、20+11+9+3+1、20+11+9+5+1、20+11+9+5+2+1、20+11+9+5+3+1、20+11+9+7+1、20+11+9+7+3+1、20+11+9+7+5+1、20+11+9+7+5+2+1、20+11+9+7+5+3+1、20+14+12+1、20+14+12+3+1、20+14+12+5+1、20+14+12+5+2+1、20+14+12+5+3+1、20+14+12+7+1、20+14+12+7+3+1、20+14+12+7+5+1、20+14+12+7+5+2+1、20+14+12+7+5+3+1、20+14+12+9+1、20+14+12+9+3+1、20+14+12+9+5+1、20+14+12+9+5+2+1、20+14+12+9+5+3+1、20+14+12+9+7+1、20+14+12+9+7+3+1、20+14+12+9+7+5+1、20+14+12+9+7+5+2+1、20+14+12+9+7+5+3+1、20+14+12+11+1、20+14+12+11+3+1、20+14+12+11+5+1、20+14+12+11+5+2+1、20+14+12+11+5+3+1、20+14+12+11+7+1、20+14+12+11+7+3+1、20+14+12+11+7+5+1、20+14+12+11+7+5+2+1、20+14+12+11+7+5+3+1、20+14+12+11+9+1、20+14+12+11+9+3+1、20+14+12+11+9+5+1、20+14+12+11+9+5+2+1、20+14+12+11+9+5+3+1、20+14+12+11+9+7+1、20+14+12+11+9+7+3+1、20+14+12+11+9+7+5+1、20+14+12+11+9+7+5+2+1、20+14+12+11+9+7+5+3+1、20+15+1、20+15+3+1、20+15+5+1、20+15+5+2+1、20+15+5+3+1、20+15+7+1、20+15+7+3+1、20+15+7+5+1、20+15+7+5+2+1、20+15+7+5+3+1、20+15+9+1、20+15+9+3+1、20+15+9+5+1、20+15+9+5+2+1、20+15+9+5+3+1、20+15+9+7+1、20+15+9+7+3+1、20+15+9+7+5+1、20+15+9+7+5+2+1、20+15+9+7+5+3+1、20+15+11+1、20+15+11+3+1、20+15+11+5+1、20+15+11+5+2+1、20+15+11+5+3+1、20+15+11+7+1、20+15+11+7+3+1、20+15+11+7+5+1、20+15+11+7+5+2+1、20+15+11+7+5+3+1、20+15+11+9+1、20+15+11+9+3+1、20+15+11+9+5+1、20+15+11+9+5+2+1、20+15+11+9+5+3+1、20+15+11+9+7+1、20+15+11+9+7+3+1、20+15+11+9+7+5+1、20+15+11+9+7+5+2+1、20+15+11+9+7+5+3+1、20+15+14+12+1、20+15+14+12+3+1、20+15+14+12+5+1、20+15+14+12+5+2+1、20+15+14+12+5+3+1、20+15+14+12+7+1、20+15+14+12+7+3+1、20+15+14+12+7+5+1、20+15+14+12+7+5+2+1、20+15+14+12+7+5+3+1、20+15+14+12+9+1、20+15+14+12+9+3+1、20+15+14+12+9+5+1、20+15+14+12+9+5+2+1、20+15+14+12+9+5+3+1、20+15+14+12+9+7+1、20+15+14+12+9+7+3+1、20+15+14+12+9+7+5+1、20+15+14+12+9+7+5+2+1、20+15+14+12+9+7+5+3+1、20+15+14+12+11+1、20+15+14+12+11+3+1、20+15+14+12+11+5+1、20+15+14+12+11+5+2+1、20+15+14+12+11+5+3+1、20+15+14+12+11+7+1、20+15+14+12+11+7+3+1、20+15+14+12+11+7+5+1、20+15+14+12+11+7+5+2+1、20+15+14+12+11+7+5+3+1、20+15+14+12+11+9+1、20+15+14+12+11+9+3+1、20+15+14+12+11+9+5+1、20+15+14+12+11+9+5+2+1、20+15+14+12+11+9+5+3+1、20+15+14+12+11+9+7+1、20+15+14+12+11+9+7+3+1、20+15+14+12+11+9+7+5+1、20+15+14+12+11+9+7+5+2+1、20+15+14+12+11+9+7+5+3+1、20+16+1、20+16+3+1、20+16+5+1、20+16+5+2+1、20+16+5+3+1、20+16+7+1、20+16+7+3+1、20+16+7+5+1、20+16+7+5+2+1、20+16+7+5+3+1、20+16+9+1、20+16+9+3+1、20+16+9+5+1、20+16+9+5+2+1、20+16+9+5+3+1、20+16+9+7+1、20+16+9+7+3+1、20+16+9+7+5+1、20+16+9+7+5+2+1、20+16+9+7+5+3+1、20+16+11+1、20+16+11+3+1、20+16+11+5+1、20+16+11+5+2+1、20+16+11+5+3+1、20+16+11+7+1、20+16+11+7+3+1、20+16+11+7+5+1、20+16+11+7+5+2+1、20+16+11+7+5+3+1、20+16+11+9+1、20+16+11+9+3+1、20+16+11+9+5+1、20+16+11+9+5+2+1、20+16+11+9+5+3+1、20+16+11+9+7+1、20+16+11+9+7+3+1、20+16+11+9+7+5+1、20+16+11+9+7+5+2+1、20+16+11+9+7+5+3+1、20+16+14+12+1、20+16+14+12+3+1、20+16+14+12+5+1、20+16+14+12+5+2+1、20+16+14+12+5+3+1、20+16+14+12+7+1、20+16+14+12+7+3+1、20+16+14+12+7+5+1、20+16+14+12+7+5+2+1、20+16+14+12+7+5+3+1、20+16+14+12+9+1、20+16+14+12+9+3+1、20+16+14+12+9+5+1、20+16+14+12+9+5+2+1、20+16+14+12+9+5+3+1、20+16+14+12+9+7+1、20+16+14+12+9+7+3+1、20+16+14+12+9+7+5+1、20+16+14+12+9+7+5+2+1、20+16+14+12+9+7+5+3+1、20+16+14+12+11+1、20+16+14+12+11+3+1、20+16+14+12+11+5+1、20+16+14+12+11+5+2+1、20+16+14+12+11+5+3+1、20+16+14+12+11+7+1、20+16+14+12+11+7+3+1、20+16+14+12+11+7+5+1、20+16+14+12+11+7+5+2+1、20+16+14+12+11+7+5+3+1、20+16+14+12+11+9+1、20+16+14+12+11+9+3+1、20+16+14+12+11+9+5+1、20+16+14+12+11+9+5+2+1、20+16+14+12+11+9+5+3+1、20+16+14+12+11+9+7+1、20+16+14+12+11+9+7+3+1、20+16+14+12+11+9+7+5+1、20+16+14+12+11+9+7+5+2+1、20+16+14+12+11+9+7+5+3+1、20+16+15+1、20+16+15+3+1、20+16+15+5+1、20+16+15+5+2+1、20+16+15+5+3+1、20+16+15+7+1、20+16+15+7+3+1、20+16+15+7+5+1、20+16+15+7+5+2+1、20+16+15+7+5+3+1、20+16+15+9+1、20+16+15+9+3+1、20+16+15+9+5+1、20+16+15+9+5+2+1、20+16+15+9+5+3+1、20+16+15+9+7+1、20+16+15+9+7+3+1、20+16+15+9+7+5+1、20+16+15+9+7+5+2+1、20+16+15+9+7+5+3+1、20+16+15+11+1、20+16+15+11+3+1、20+16+15+11+5+1、20+16+15+11+5+2+1、20+16+15+11+5+3+1、20+16+15+11+7+1、20+16+15+11+7+3+1、20+16+15+11+7+5+1、20+16+15+11+7+5+2+1、20+16+15+11+7+5+3+1、20+16+15+11+9+1、20+16+15+11+9+3+1、20+16+15+11+9+5+1、20+16+15+11+9+5+2+1、20+16+15+11+9+5+3+1、20+16+15+11+9+7+1、20+16+15+11+9+7+3+1、20+16+15+11+9+7+5+1、20+16+15+11+9+7+5+2+1、20+16+15+11+9+7+5+3+1、20+16+15+14+12+1、20+16+15+14+12+3+1、20+16+15+14+12+5+1、20+16+15+14+12+5+2+1、20+16+15+14+12+5+3+1、20+16+15+14+12+7+1、20+16+15+14+12+7+3+1、20+16+15+14+12+7+5+1、20+16+15+14+12+7+5+2+1、20+16+15+14+12+7+5+3+1、20+16+15+14+12+9+1、20+16+15+14+12+9+3+1、20+16+15+14+12+9+5+1、20+16+15+14+12+9+5+2+1、20+16+15+14+12+9+5+3+1、20+16+15+14+12+9+7+1、20+16+15+14+12+9+7+3+1、20+16+15+14+12+9+7+5+1、20+16+15+14+12+9+7+5+2+1、20+16+15+14+12+9+7+5+3+1、20+16+15+14+12+11+1、20+16+15+14+12+11+3+1、20+16+15+14+12+11+5+1、20+16+15+14+12+11+5+2+1、20+16+15+14+12+11+5+3+1、20+16+15+14+12+11+7+1、20+16+15+14+12+11+7+3+1、20+16+15+14+12+11+7+5+1、20+16+15+14+12+11+7+5+2+1、20+16+15+14+12+11+7+5+3+1、20+16+15+14+12+11+9+1、20+16+15+14+12+11+9+3+1、20+16+15+14+12+11+9+5+1、20+16+15+14+12+11+9+5+2+1、20+16+15+14+12+11+9+5+3+1、20+16+15+14+12+11+9+7+1、20+16+15+14+12+11+9+7+3+1、20+16+15+14+12+11+9+7+5+1、20+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、20+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、20+19+16+1、20+19+16+3+1、20+19+16+5+1、20+19+16+5+2+1、20+19+16+5+3+1、20+19+16+7+1、20+19+16+7+3+1、20+19+16+7+5+1、20+19+16+7+5+2+1、20+19+16+7+5+3+1、20+19+16+9+1、20+19+16+9+3+1、20+19+16+9+5+1、20+19+16+9+5+2+1、20+19+16+9+5+3+1、20+19+16+9+7+1、20+19+16+9+7+3+1、20+19+16+9+7+5+1、20+19+16+9+7+5+2+1、20+19+16+9+7+5+3+1、20+19+16+11+1、20+19+16+11+3+1、20+19+16+11+5+1、20+19+16+11+5+2+1、20+19+16+11+5+3+1、20+19+16+11+7+1、20+19+16+11+7+3+1、20+19+16+11+7+5+1、20+19+16+11+7+5+2+1、20+19+16+11+7+5+3+1、20+19+16+11+9+1、20+19+16+11+9+3+1、20+19+16+11+9+5+1、20+19+16+11+9+5+2+1、20+19+16+11+9+5+3+1、20+19+16+11+9+7+1、20+19+16+11+9+7+3+1、20+19+16+11+9+7+5+1、20+19+16+11+9+7+5+2+1、20+19+16+11+9+7+5+3+1、20+19+16+14+12+1、20+19+16+14+12+3+1、20+19+16+14+12+5+1、20+19+16+14+12+5+2+1、20+19+16+14+12+5+3+1、20+19+16+14+12+7+1、20+19+16+14+12+7+3+1、20+19+16+14+12+7+5+1、20+19+16+14+12+7+5+2+1、20+19+16+14+12+7+5+3+1、20+19+16+14+12+9+1、20+19+16+14+12+9+3+1、20+19+16+14+12+9+5+1、20+19+16+14+12+9+5+2+1、20+19+16+14+12+9+5+3+1、20+19+16+14+12+9+7+1、20+19+16+14+12+9+7+3+1、20+19+16+14+12+9+7+5+1、20+19+16+14+12+9+7+5+2+1、20+19+16+14+12+9+7+5+3+1、20+19+16+14+12+11+1、20+19+16+14+12+11+3+1、20+19+16+14+12+11+5+1、20+19+16+14+12+11+5+2+1、20+19+16+14+12+11+5+3+1、20+19+16+14+12+11+7+1、20+19+16+14+12+11+7+3+1、20+19+16+14+12+11+7+5+1、20+19+16+14+12+11+7+5+2+1、20+19+16+14+12+11+7+5+3+1、20+19+16+14+12+11+9+1、20+19+16+14+12+11+9+3+1、20+19+16+14+12+11+9+5+1、20+19+16+14+12+11+9+5+2+1、20+19+16+14+12+11+9+5+3+1、20+19+16+14+12+11+9+7+1、20+19+16+14+12+11+9+7+3+1、20+19+16+14+12+11+9+7+5+1、20+19+16+14+12+11+9+7+5+2+1、20+19+16+14+12+11+9+7+5+3+1、20+19+16+15+1、20+19+16+15+3+1、20+19+16+15+5+1、20+19+16+15+5+2+1、20+19+16+15+5+3+1、20+19+16+15+7+1、20+19+16+15+7+3+1、20+19+16+15+7+5+1、20+19+16+15+7+5+2+1、20+19+16+15+7+5+3+1、20+19+16+15+9+1、20+19+16+15+9+3+1、20+19+16+15+9+5+1、20+19+16+15+9+5+2+1、20+19+16+15+9+5+3+1、20+19+16+15+9+7+1、20+19+16+15+9+7+3+1、20+19+16+15+9+7+5+1、20+19+16+15+9+7+5+2+1、20+19+16+15+9+7+5+3+1、20+19+16+15+11+1、20+19+16+15+11+3+1、20+19+16+15+11+5+1、20+19+16+15+11+5+2+1、20+19+16+15+11+5+3+1、20+19+16+15+11+7+1、20+19+16+15+11+7+3+1、20+19+16+15+11+7+5+1、20+19+16+15+11+7+5+2+1、20+19+16+15+11+7+5+3+1、20+19+16+15+11+9+1、20+19+16+15+11+9+3+1、20+19+16+15+11+9+5+1、20+19+16+15+11+9+5+2+1、20+19+16+15+11+9+5+3+1、20+19+16+15+11+9+7+1、20+19+16+15+11+9+7+3+1、20+19+16+15+11+9+7+5+1、20+19+16+15+11+9+7+5+2+1、20+19+16+15+11+9+7+5+3+1、20+19+16+15+14+12+1、20+19+16+15+14+12+3+1、20+19+16+15+14+12+5+1、20+19+16+15+14+12+5+2+1、20+19+16+15+14+12+5+3+1、20+19+16+15+14+12+7+1、20+19+16+15+14+12+7+3+1、20+19+16+15+14+12+7+5+1、20+19+16+15+14+12+7+5+2+1、20+19+16+15+14+12+7+5+3+1、20+19+16+15+14+12+9+1、20+19+16+15+14+12+9+3+1、20+19+16+15+14+12+9+5+1、20+19+16+15+14+12+9+5+2+1、20+19+16+15+14+12+9+5+3+1、20+19+16+15+14+12+9+7+1、20+19+16+15+14+12+9+7+3+1、20+19+16+15+14+12+9+7+5+1、20+19+16+15+14+12+9+7+5+2+1、20+19+16+15+14+12+9+7+5+3+1、20+19+16+15+14+12+11+1、20+19+16+15+14+12+11+3+1、20+19+16+15+14+12+11+5+1、20+19+16+15+14+12+11+5+2+1、20+19+16+15+14+12+11+5+3+1、20+19+16+15+14+12+11+7+1、20+19+16+15+14+12+11+7+3+1、20+19+16+15+14+12+11+7+5+1、20+19+16+15+14+12+11+7+5+2+1、20+19+16+15+14+12+11+7+5+3+1、20+19+16+15+14+12+11+9+1、20+19+16+15+14+12+11+9+3+1、20+19+16+15+14+12+11+9+5+1、20+19+16+15+14+12+11+9+5+2+1、20+19+16+15+14+12+11+9+5+3+1、20+19+16+15+14+12+11+9+7+1、20+19+16+15+14+12+11+9+7+3+1、20+19+16+15+14+12+11+9+7+5+1、20+19+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、20+19+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、21+1、21+3+1、21+5+1、21+5+2+1、21+5+3+1、21+7+1、21+7+3+1、21+7+5+1、21+7+5+2+1、21+7+5+3+1、21+9+1、21+9+3+1、21+9+5+1、21+9+5+2+1、21+9+5+3+1、21+9+7+1、21+9+7+3+1、21+9+7+5+1、21+9+7+5+2+1、21+9+7+5+3+1、21+11+1、21+11+3+1、21+11+5+1、21+11+5+2+1、21+11+5+3+1、21+11+7+1、21+11+7+3+1、21+11+7+5+1、21+11+7+5+2+1、21+11+7+5+3+1、21+11+9+1、21+11+9+3+1、21+11+9+5+1、21+11+9+5+2+1、21+11+9+5+3+1、21+11+9+7+1、21+11+9+7+3+1、21+11+9+7+5+1、21+11+9+7+5+2+1、21+11+9+7+5+3+1、21+14+12+1、21+14+12+3+1、21+14+12+5+1、21+14+12+5+2+1、21+14+12+5+3+1、21+14+12+7+1、21+14+12+7+3+1、21+14+12+7+5+1、21+14+12+7+5+2+1、21+14+12+7+5+3+1、21+14+12+9+1、21+14+12+9+3+1、21+14+12+9+5+1、21+14+12+9+5+2+1、21+14+12+9+5+3+1、21+14+12+9+7+1、21+14+12+9+7+3+1、21+14+12+9+7+5+1、21+14+12+9+7+5+2+1、21+14+12+9+7+5+3+1、21+14+12+11+1、21+14+12+11+3+1、21+14+12+11+5+1、21+14+12+11+5+2+1、21+14+12+11+5+3+1、21+14+12+11+7+1、21+14+12+11+7+3+1、21+14+12+11+7+5+1、21+14+12+11+7+5+2+1、21+14+12+11+7+5+3+1、21+14+12+11+9+1、21+14+12+11+9+3+1、21+14+12+11+9+5+1、21+14+12+11+9+5+2+1、21+14+12+11+9+5+3+1、21+14+12+11+9+7+1、21+14+12+11+9+7+3+1、21+14+12+11+9+7+5+1、21+14+12+11+9+7+5+2+1、21+14+12+11+9+7+5+3+1、21+15+1、21+15+3+1、21+15+5+1、21+15+5+2+1、21+15+5+3+1、21+15+7+1、21+15+7+3+1、21+15+7+5+1、21+15+7+5+2+1、21+15+7+5+3+1、21+15+9+1、21+15+9+3+1、21+15+9+5+1、21+15+9+5+2+1、21+15+9+5+3+1、21+15+9+7+1、21+15+9+7+3+1、21+15+9+7+5+1、21+15+9+7+5+2+1、21+15+9+7+5+3+1、21+15+11+1、21+15+11+3+1、21+15+11+5+1、21+15+11+5+2+1、21+15+11+5+3+1、21+15+11+7+1、21+15+11+7+3+1、21+15+11+7+5+1、21+15+11+7+5+2+1、21+15+11+7+5+3+1、21+15+11+9+1、21+15+11+9+3+1、21+15+11+9+5+1、21+15+11+9+5+2+1、21+15+11+9+5+3+1、21+15+11+9+7+1、21+15+11+9+7+3+1、21+15+11+9+7+5+1、21+15+11+9+7+5+2+1、21+15+11+9+7+5+3+1、21+15+14+12+1、21+15+14+12+3+1、21+15+14+12+5+1、21+15+14+12+5+2+1、21+15+14+12+5+3+1、21+15+14+12+7+1、21+15+14+12+7+3+1、21+15+14+12+7+5+1、21+15+14+12+7+5+2+1、21+15+14+12+7+5+3+1、21+15+14+12+9+1、21+15+14+12+9+3+1、21+15+14+12+9+5+1、21+15+14+12+9+5+2+1、21+15+14+12+9+5+3+1、21+15+14+12+9+7+1、21+15+14+12+9+7+3+1、21+15+14+12+9+7+5+1、21+15+14+12+9+7+5+2+1、21+15+14+12+9+7+5+3+1、21+15+14+12+11+1、21+15+14+12+11+3+1、21+15+14+12+11+5+1、21+15+14+12+11+5+2+1、21+15+14+12+11+5+3+1、21+15+14+12+11+7+1、21+15+14+12+11+7+3+1、21+15+14+12+11+7+5+1、21+15+14+12+11+7+5+2+1、21+15+14+12+11+7+5+3+1、21+15+14+12+11+9+1、21+15+14+12+11+9+3+1、21+15+14+12+11+9+5+1、21+15+14+12+11+9+5+2+1、21+15+14+12+11+9+5+3+1、21+15+14+12+11+9+7+1、21+15+14+12+11+9+7+3+1、21+15+14+12+11+9+7+5+1、21+15+14+12+11+9+7+5+2+1、21+15+14+12+11+9+7+5+3+1、21+16+1、21+16+3+1、21+16+5+1、21+16+5+2+1、21+16+5+3+1、21+16+7+1、21+16+7+3+1、21+16+7+5+1、21+16+7+5+2+1、21+16+7+5+3+1、21+16+9+1、21+16+9+3+1、21+16+9+5+1、21+16+9+5+2+1、21+16+9+5+3+1、21+16+9+7+1、21+16+9+7+3+1、21+16+9+7+5+1、21+16+9+7+5+2+1、21+16+9+7+5+3+1、21+16+11+1、21+16+11+3+1、21+16+11+5+1、21+16+11+5+2+1、21+16+11+5+3+1、21+16+11+7+1、21+16+11+7+3+1、21+16+11+7+5+1、21+16+11+7+5+2+1、21+16+11+7+5+3+1、21+16+11+9+1、21+16+11+9+3+1、21+16+11+9+5+1、21+16+11+9+5+2+1、21+16+11+9+5+3+1、21+16+11+9+7+1、21+16+11+9+7+3+1、21+16+11+9+7+5+1、21+16+11+9+7+5+2+1、21+16+11+9+7+5+3+1、21+16+14+12+1、21+16+14+12+3+1、21+16+14+12+5+1、21+16+14+12+5+2+1、21+16+14+12+5+3+1、21+16+14+12+7+1、21+16+14+12+7+3+1、21+16+14+12+7+5+1、21+16+14+12+7+5+2+1、21+16+14+12+7+5+3+1、21+16+14+12+9+1、21+16+14+12+9+3+1、21+16+14+12+9+5+1、21+16+14+12+9+5+2+1、21+16+14+12+9+5+3+1、21+16+14+12+9+7+1、21+16+14+12+9+7+3+1、21+16+14+12+9+7+5+1、21+16+14+12+9+7+5+2+1、21+16+14+12+9+7+5+3+1、21+16+14+12+11+1、21+16+14+12+11+3+1、21+16+14+12+11+5+1、21+16+14+12+11+5+2+1、21+16+14+12+11+5+3+1、21+16+14+12+11+7+1、21+16+14+12+11+7+3+1、21+16+14+12+11+7+5+1、21+16+14+12+11+7+5+2+1、21+16+14+12+11+7+5+3+1、21+16+14+12+11+9+1、21+16+14+12+11+9+3+1、21+16+14+12+11+9+5+1、21+16+14+12+11+9+5+2+1、21+16+14+12+11+9+5+3+1、21+16+14+12+11+9+7+1、21+16+14+12+11+9+7+3+1、21+16+14+12+11+9+7+5+1、21+16+14+12+11+9+7+5+2+1、21+16+14+12+11+9+7+5+3+1、21+16+15+1、21+16+15+3+1、21+16+15+5+1、21+16+15+5+2+1、21+16+15+5+3+1、21+16+15+7+1、21+16+15+7+3+1、21+16+15+7+5+1、21+16+15+7+5+2+1、21+16+15+7+5+3+1、21+16+15+9+1、21+16+15+9+3+1、21+16+15+9+5+1、21+16+15+9+5+2+1、21+16+15+9+5+3+1、21+16+15+9+7+1、21+16+15+9+7+3+1、21+16+15+9+7+5+1、21+16+15+9+7+5+2+1、21+16+15+9+7+5+3+1、21+16+15+11+1、21+16+15+11+3+1、21+16+15+11+5+1、21+16+15+11+5+2+1、21+16+15+11+5+3+1、21+16+15+11+7+1、21+16+15+11+7+3+1、21+16+15+11+7+5+1、21+16+15+11+7+5+2+1、21+16+15+11+7+5+3+1、21+16+15+11+9+1、21+16+15+11+9+3+1、21+16+15+11+9+5+1、21+16+15+11+9+5+2+1、21+16+15+11+9+5+3+1、21+16+15+11+9+7+1、21+16+15+11+9+7+3+1、21+16+15+11+9+7+5+1、21+16+15+11+9+7+5+2+1、21+16+15+11+9+7+5+3+1、21+16+15+14+12+1、21+16+15+14+12+3+1、21+16+15+14+12+5+1、21+16+15+14+12+5+2+1、21+16+15+14+12+5+3+1、21+16+15+14+12+7+1、21+16+15+14+12+7+3+1、21+16+15+14+12+7+5+1、21+16+15+14+12+7+5+2+1、21+16+15+14+12+7+5+3+1、21+16+15+14+12+9+1、21+16+15+14+12+9+3+1、21+16+15+14+12+9+5+1、21+16+15+14+12+9+5+2+1、21+16+15+14+12+9+5+3+1、21+16+15+14+12+9+7+1、21+16+15+14+12+9+7+3+1、21+16+15+14+12+9+7+5+1、21+16+15+14+12+9+7+5+2+1、21+16+15+14+12+9+7+5+3+1、21+16+15+14+12+11+1、21+16+15+14+12+11+3+1、21+16+15+14+12+11+5+1、21+16+15+14+12+11+5+2+1、21+16+15+14+12+11+5+3+1、21+16+15+14+12+11+7+1、21+16+15+14+12+11+7+3+1、21+16+15+14+12+11+7+5+1、21+16+15+14+12+11+7+5+2+1、21+16+15+14+12+11+7+5+3+1、21+16+15+14+12+11+9+1、21+16+15+14+12+11+9+3+1、21+16+15+14+12+11+9+5+1、21+16+15+14+12+11+9+5+2+1、21+16+15+14+12+11+9+5+3+1、21+16+15+14+12+11+9+7+1、21+16+15+14+12+11+9+7+3+1、21+16+15+14+12+11+9+7+5+1、21+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、21+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、21+19+16+1、21+19+16+3+1、21+19+16+5+1、21+19+16+5+2+1、21+19+16+5+3+1、21+19+16+7+1、21+19+16+7+3+1、21+19+16+7+5+1、21+19+16+7+5+2+1、21+19+16+7+5+3+1、21+19+16+9+1、21+19+16+9+3+1、21+19+16+9+5+1、21+19+16+9+5+2+1、21+19+16+9+5+3+1、21+19+16+9+7+1、21+19+16+9+7+3+1、21+19+16+9+7+5+1、21+19+16+9+7+5+2+1、21+19+16+9+7+5+3+1、21+19+16+11+1、21+19+16+11+3+1、21+19+16+11+5+1、21+19+16+11+5+2+1、21+19+16+11+5+3+1、21+19+16+11+7+1、21+19+16+11+7+3+1、21+19+16+11+7+5+1、21+19+16+11+7+5+2+1、21+19+16+11+7+5+3+1、21+19+16+11+9+1、21+19+16+11+9+3+1、21+19+16+11+9+5+1、21+19+16+11+9+5+2+1、21+19+16+11+9+5+3+1、21+19+16+11+9+7+1、21+19+16+11+9+7+3+1、21+19+16+11+9+7+5+1、21+19+16+11+9+7+5+2+1、21+19+16+11+9+7+5+3+1、21+19+16+14+12+1、21+19+16+14+12+3+1、21+19+16+14+12+5+1、21+19+16+14+12+5+2+1、21+19+16+14+12+5+3+1、21+19+16+14+12+7+1、21+19+16+14+12+7+3+1、21+19+16+14+12+7+5+1、21+19+16+14+12+7+5+2+1、21+19+16+14+12+7+5+3+1、21+19+16+14+12+9+1、21+19+16+14+12+9+3+1、21+19+16+14+12+9+5+1、21+19+16+14+12+9+5+2+1、21+19+16+14+12+9+5+3+1、21+19+16+14+12+9+7+1、21+19+16+14+12+9+7+3+1、21+19+16+14+12+9+7+5+1、21+19+16+14+12+9+7+5+2+1、21+19+16+14+12+9+7+5+3+1、21+19+16+14+12+11+1、21+19+16+14+12+11+3+1、21+19+16+14+12+11+5+1、21+19+16+14+12+11+5+2+1、21+19+16+14+12+11+5+3+1、21+19+16+14+12+11+7+1、21+19+16+14+12+11+7+3+1、21+19+16+14+12+11+7+5+1、21+19+16+14+12+11+7+5+2+1、21+19+16+14+12+11+7+5+3+1、21+19+16+14+12+11+9+1、21+19+16+14+12+11+9+3+1、21+19+16+14+12+11+9+5+1、21+19+16+14+12+11+9+5+2+1、21+19+16+14+12+11+9+5+3+1、21+19+16+14+12+11+9+7+1、21+19+16+14+12+11+9+7+3+1、21+19+16+14+12+11+9+7+5+1、21+19+16+14+12+11+9+7+5+2+1、21+19+16+14+12+11+9+7+5+3+1、21+19+16+15+1、21+19+16+15+3+1、21+19+16+15+5+1、21+19+16+15+5+2+1、21+19+16+15+5+3+1、21+19+16+15+7+1、21+19+16+15+7+3+1、21+19+16+15+7+5+1、21+19+16+15+7+5+2+1、21+19+16+15+7+5+3+1、21+19+16+15+9+1、21+19+16+15+9+3+1、21+19+16+15+9+5+1、21+19+16+15+9+5+2+1、21+19+16+15+9+5+3+1、21+19+16+15+9+7+1、21+19+16+15+9+7+3+1、21+19+16+15+9+7+5+1、21+19+16+15+9+7+5+2+1、21+19+16+15+9+7+5+3+1、21+19+16+15+11+1、21+19+16+15+11+3+1、21+19+16+15+11+5+1、21+19+16+15+11+5+2+1、21+19+16+15+11+5+3+1、21+19+16+15+11+7+1、21+19+16+15+11+7+3+1、21+19+16+15+11+7+5+1、21+19+16+15+11+7+5+2+1、21+19+16+15+11+7+5+3+1、21+19+16+15+11+9+1、21+19+16+15+11+9+3+1、21+19+16+15+11+9+5+1、21+19+16+15+11+9+5+2+1、21+19+16+15+11+9+5+3+1、21+19+16+15+11+9+7+1、21+19+16+15+11+9+7+3+1、21+19+16+15+11+9+7+5+1、21+19+16+15+11+9+7+5+2+1、21+19+16+15+11+9+7+5+3+1、21+19+16+15+14+12+1、21+19+16+15+14+12+3+1、21+19+16+15+14+12+5+1、21+19+16+15+14+12+5+2+1、21+19+16+15+14+12+5+3+1、21+19+16+15+14+12+7+1、21+19+16+15+14+12+7+3+1、21+19+16+15+14+12+7+5+1、21+19+16+15+14+12+7+5+2+1、21+19+16+15+14+12+7+5+3+1、21+19+16+15+14+12+9+1、21+19+16+15+14+12+9+3+1、21+19+16+15+14+12+9+5+1、21+19+16+15+14+12+9+5+2+1、21+19+16+15+14+12+9+5+3+1、21+19+16+15+14+12+9+7+1、21+19+16+15+14+12+9+7+3+1、21+19+16+15+14+12+9+7+5+1、21+19+16+15+14+12+9+7+5+2+1、21+19+16+15+14+12+9+7+5+3+1、21+19+16+15+14+12+11+1、21+19+16+15+14+12+11+3+1、21+19+16+15+14+12+11+5+1、21+19+16+15+14+12+11+5+2+1、21+19+16+15+14+12+11+5+3+1、21+19+16+15+14+12+11+7+1、21+19+16+15+14+12+11+7+3+1、21+19+16+15+14+12+11+7+5+1、21+19+16+15+14+12+11+7+5+2+1、21+19+16+15+14+12+11+7+5+3+1、21+19+16+15+14+12+11+9+1、21+19+16+15+14+12+11+9+3+1、21+19+16+15+14+12+11+9+5+1、21+19+16+15+14+12+11+9+5+2+1、21+19+16+15+14+12+11+9+5+3+1、21+19+16+15+14+12+11+9+7+1、21+19+16+15+14+12+11+9+7+3+1、21+19+16+15+14+12+11+9+7+5+1、21+19+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、21+19+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、22+21+1、22+21+3+1、22+21+5+1、22+21+5+2+1、22+21+5+3+1、22+21+7+1、22+21+7+3+1、22+21+7+5+1、22+21+7+5+2+1、22+21+7+5+3+1、22+21+9+1、22+21+9+3+1、22+21+9+5+1、22+21+9+5+2+1、22+21+9+5+3+1、22+21+9+7+1、22+21+9+7+3+1、22+21+9+7+5+1、22+21+9+7+5+2+1、22+21+9+7+5+3+1、22+21+11+1、22+21+11+3+1、22+21+11+5+1、22+21+11+5+2+1、22+21+11+5+3+1、22+21+11+7+1、22+21+11+7+3+1、22+21+11+7+5+1、22+21+11+7+5+2+1、22+21+11+7+5+3+1、22+21+11+9+1、22+21+11+9+3+1、22+21+11+9+5+1、22+21+11+9+5+2+1、22+21+11+9+5+3+1、22+21+11+9+7+1、22+21+11+9+7+3+1、22+21+11+9+7+5+1、22+21+11+9+7+5+2+1、22+21+11+9+7+5+3+1、22+21+14+12+1、22+21+14+12+3+1、22+21+14+12+5+1、22+21+14+12+5+2+1、22+21+14+12+5+3+1、22+21+14+12+7+1、22+21+14+12+7+3+1、22+21+14+12+7+5+1、22+21+14+12+7+5+2+1、22+21+14+12+7+5+3+1、22+21+14+12+9+1、22+21+14+12+9+3+1、22+21+14+12+9+5+1、22+21+14+12+9+5+2+1、22+21+14+12+9+5+3+1、22+21+14+12+9+7+1、22+21+14+12+9+7+3+1、22+21+14+12+9+7+5+1、22+21+14+12+9+7+5+2+1、22+21+14+12+9+7+5+3+1、22+21+14+12+11+1、22+21+14+12+11+3+1、22+21+14+12+11+5+1、22+21+14+12+11+5+2+1、22+21+14+12+11+5+3+1、22+21+14+12+11+7+1、22+21+14+12+11+7+3+1、22+21+14+12+11+7+5+1、22+21+14+12+11+7+5+2+1、22+21+14+12+11+7+5+3+1、22+21+14+12+11+9+1、22+21+14+12+11+9+3+1、22+21+14+12+11+9+5+1、22+21+14+12+11+9+5+2+1、22+21+14+12+11+9+5+3+1、22+21+14+12+11+9+7+1、22+21+14+12+11+9+7+3+1、22+21+14+12+11+9+7+5+1、22+21+14+12+11+9+7+5+2+1、22+21+14+12+11+9+7+5+3+1、22+21+15+1、22+21+15+3+1、22+21+15+5+1、22+21+15+5+2+1、22+21+15+5+3+1、22+21+15+7+1、22+21+15+7+3+1、22+21+15+7+5+1、22+21+15+7+5+2+1、22+21+15+7+5+3+1、22+21+15+9+1、22+21+15+9+3+1、22+21+15+9+5+1、22+21+15+9+5+2+1、22+21+15+9+5+3+1、22+21+15+9+7+1、22+21+15+9+7+3+1、22+21+15+9+7+5+1、22+21+15+9+7+5+2+1、22+21+15+9+7+5+3+1、22+21+15+11+1、22+21+15+11+3+1、22+21+15+11+5+1、22+21+15+11+5+2+1、22+21+15+11+5+3+1、22+21+15+11+7+1、22+21+15+11+7+3+1、22+21+15+11+7+5+1、22+21+15+11+7+5+2+1、22+21+15+11+7+5+3+1、22+21+15+11+9+1、22+21+15+11+9+3+1、22+21+15+11+9+5+1、22+21+15+11+9+5+2+1、22+21+15+11+9+5+3+1、22+21+15+11+9+7+1、22+21+15+11+9+7+3+1、22+21+15+11+9+7+5+1、22+21+15+11+9+7+5+2+1、22+21+15+11+9+7+5+3+1、22+21+15+14+12+1、22+21+15+14+12+3+1、22+21+15+14+12+5+1、22+21+15+14+12+5+2+1、22+21+15+14+12+5+3+1、22+21+15+14+12+7+1、22+21+15+14+12+7+3+1、22+21+15+14+12+7+5+1、22+21+15+14+12+7+5+2+1、22+21+15+14+12+7+5+3+1、22+21+15+14+12+9+1、22+21+15+14+12+9+3+1、22+21+15+14+12+9+5+1、22+21+15+14+12+9+5+2+1、22+21+15+14+12+9+5+3+1、22+21+15+14+12+9+7+1、22+21+15+14+12+9+7+3+1、22+21+15+14+12+9+7+5+1、22+21+15+14+12+9+7+5+2+1、22+21+15+14+12+9+7+5+3+1、22+21+15+14+12+11+1、22+21+15+14+12+11+3+1、22+21+15+14+12+11+5+1、22+21+15+14+12+11+5+2+1、22+21+15+14+12+11+5+3+1、22+21+15+14+12+11+7+1、22+21+15+14+12+11+7+3+1、22+21+15+14+12+11+7+5+1、22+21+15+14+12+11+7+5+2+1、22+21+15+14+12+11+7+5+3+1、22+21+15+14+12+11+9+1、22+21+15+14+12+11+9+3+1、22+21+15+14+12+11+9+5+1、22+21+15+14+12+11+9+5+2+1、22+21+15+14+12+11+9+5+3+1、22+21+15+14+12+11+9+7+1、22+21+15+14+12+11+9+7+3+1、22+21+15+14+12+11+9+7+5+1、22+21+15+14+12+11+9+7+5+2+1、22+21+15+14+12+11+9+7+5+3+1、22+21+16+1、22+21+16+3+1、22+21+16+5+1、22+21+16+5+2+1、22+21+16+5+3+1、22+21+16+7+1、22+21+16+7+3+1、22+21+16+7+5+1、22+21+16+7+5+2+1、22+21+16+7+5+3+1、22+21+16+9+1、22+21+16+9+3+1、22+21+16+9+5+1、22+21+16+9+5+2+1、22+21+16+9+5+3+1、22+21+16+9+7+1、22+21+16+9+7+3+1、22+21+16+9+7+5+1、22+21+16+9+7+5+2+1、22+21+16+9+7+5+3+1、22+21+16+11+1、22+21+16+11+3+1、22+21+16+11+5+1、22+21+16+11+5+2+1、22+21+16+11+5+3+1、22+21+16+11+7+1、22+21+16+11+7+3+1、22+21+16+11+7+5+1、22+21+16+11+7+5+2+1、22+21+16+11+7+5+3+1、22+21+16+11+9+1、22+21+16+11+9+3+1、22+21+16+11+9+5+1、22+21+16+11+9+5+2+1、22+21+16+11+9+5+3+1、22+21+16+11+9+7+1、22+21+16+11+9+7+3+1、22+21+16+11+9+7+5+1、22+21+16+11+9+7+5+2+1、22+21+16+11+9+7+5+3+1、22+21+16+14+12+1、22+21+16+14+12+3+1、22+21+16+14+12+5+1、22+21+16+14+12+5+2+1、22+21+16+14+12+5+3+1、22+21+16+14+12+7+1、22+21+16+14+12+7+3+1、22+21+16+14+12+7+5+1、22+21+16+14+12+7+5+2+1、22+21+16+14+12+7+5+3+1、22+21+16+14+12+9+1、22+21+16+14+12+9+3+1、22+21+16+14+12+9+5+1、22+21+16+14+12+9+5+2+1、22+21+16+14+12+9+5+3+1、22+21+16+14+12+9+7+1、22+21+16+14+12+9+7+3+1、22+21+16+14+12+9+7+5+1、22+21+16+14+12+9+7+5+2+1、22+21+16+14+12+9+7+5+3+1、22+21+16+14+12+11+1、22+21+16+14+12+11+3+1、22+21+16+14+12+11+5+1、22+21+16+14+12+11+5+2+1、22+21+16+14+12+11+5+3+1、22+21+16+14+12+11+7+1、22+21+16+14+12+11+7+3+1、22+21+16+14+12+11+7+5+1、22+21+16+14+12+11+7+5+2+1、22+21+16+14+12+11+7+5+3+1、22+21+16+14+12+11+9+1、22+21+16+14+12+11+9+3+1、22+21+16+14+12+11+9+5+1、22+21+16+14+12+11+9+5+2+1、22+21+16+14+12+11+9+5+3+1、22+21+16+14+12+11+9+7+1、22+21+16+14+12+11+9+7+3+1、22+21+16+14+12+11+9+7+5+1、22+21+16+14+12+11+9+7+5+2+1、22+21+16+14+12+11+9+7+5+3+1、22+21+16+15+1、22+21+16+15+3+1、22+21+16+15+5+1、22+21+16+15+5+2+1、22+21+16+15+5+3+1、22+21+16+15+7+1、22+21+16+15+7+3+1、22+21+16+15+7+5+1、22+21+16+15+7+5+2+1、22+21+16+15+7+5+3+1、22+21+16+15+9+1、22+21+16+15+9+3+1、22+21+16+15+9+5+1、22+21+16+15+9+5+2+1、22+21+16+15+9+5+3+1、22+21+16+15+9+7+1、22+21+16+15+9+7+3+1、22+21+16+15+9+7+5+1、22+21+16+15+9+7+5+2+1、22+21+16+15+9+7+5+3+1、22+21+16+15+11+1、22+21+16+15+11+3+1、22+21+16+15+11+5+1、22+21+16+15+11+5+2+1、22+21+16+15+11+5+3+1、22+21+16+15+11+7+1、22+21+16+15+11+7+3+1、22+21+16+15+11+7+5+1、22+21+16+15+11+7+5+2+1、22+21+16+15+11+7+5+3+1、22+21+16+15+11+9+1、22+21+16+15+11+9+3+1、22+21+16+15+11+9+5+1、22+21+16+15+11+9+5+2+1、22+21+16+15+11+9+5+3+1、22+21+16+15+11+9+7+1、22+21+16+15+11+9+7+3+1、22+21+16+15+11+9+7+5+1、22+21+16+15+11+9+7+5+2+1、22+21+16+15+11+9+7+5+3+1、22+21+16+15+14+12+1、22+21+16+15+14+12+3+1、22+21+16+15+14+12+5+1、22+21+16+15+14+12+5+2+1、22+21+16+15+14+12+5+3+1、22+21+16+15+14+12+7+1、22+21+16+15+14+12+7+3+1、22+21+16+15+14+12+7+5+1、22+21+16+15+14+12+7+5+2+1、22+21+16+15+14+12+7+5+3+1、22+21+16+15+14+12+9+1、22+21+16+15+14+12+9+3+1、22+21+16+15+14+12+9+5+1、22+21+16+15+14+12+9+5+2+1、22+21+16+15+14+12+9+5+3+1、22+21+16+15+14+12+9+7+1、22+21+16+15+14+12+9+7+3+1、22+21+16+15+14+12+9+7+5+1、22+21+16+15+14+12+9+7+5+2+1、22+21+16+15+14+12+9+7+5+3+1、22+21+16+15+14+12+11+1、22+21+16+15+14+12+11+3+1、22+21+16+15+14+12+11+5+1、22+21+16+15+14+12+11+5+2+1、22+21+16+15+14+12+11+5+3+1、22+21+16+15+14+12+11+7+1、22+21+16+15+14+12+11+7+3+1、22+21+16+15+14+12+11+7+5+1、22+21+16+15+14+12+11+7+5+2+1、22+21+16+15+14+12+11+7+5+3+1、22+21+16+15+14+12+11+9+1、22+21+16+15+14+12+11+9+3+1、22+21+16+15+14+12+11+9+5+1、22+21+16+15+14+12+11+9+5+2+1、22+21+16+15+14+12+11+9+5+3+1、22+21+16+15+14+12+11+9+7+1、22+21+16+15+14+12+11+9+7+3+1、22+21+16+15+14+12+11+9+7+5+1、22+21+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、22+21+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、22+21+19+16+1、22+21+19+16+3+1、22+21+19+16+5+1、22+21+19+16+5+2+1、22+21+19+16+5+3+1、22+21+19+16+7+1、22+21+19+16+7+3+1、22+21+19+16+7+5+1、22+21+19+16+7+5+2+1、22+21+19+16+7+5+3+1、22+21+19+16+9+1、22+21+19+16+9+3+1、22+21+19+16+9+5+1、22+21+19+16+9+5+2+1、22+21+19+16+9+5+3+1、22+21+19+16+9+7+1、22+21+19+16+9+7+3+1、22+21+19+16+9+7+5+1、22+21+19+16+9+7+5+2+1、22+21+19+16+9+7+5+3+1、22+21+19+16+11+1、22+21+19+16+11+3+1、22+21+19+16+11+5+1、22+21+19+16+11+5+2+1、22+21+19+16+11+5+3+1、22+21+19+16+11+7+1、22+21+19+16+11+7+3+1、22+21+19+16+11+7+5+1、22+21+19+16+11+7+5+2+1、22+21+19+16+11+7+5+3+1、22+21+19+16+11+9+1、22+21+19+16+11+9+3+1、22+21+19+16+11+9+5+1、22+21+19+16+11+9+5+2+1、22+21+19+16+11+9+5+3+1、22+21+19+16+11+9+7+1、22+21+19+16+11+9+7+3+1、22+21+19+16+11+9+7+5+1、22+21+19+16+11+9+7+5+2+1、22+21+19+16+11+9+7+5+3+1、22+21+19+16+14+12+1、22+21+19+16+14+12+3+1、22+21+19+16+14+12+5+1、22+21+19+16+14+12+5+2+1、22+21+19+16+14+12+5+3+1、22+21+19+16+14+12+7+1、22+21+19+16+14+12+7+3+1、22+21+19+16+14+12+7+5+1、22+21+19+16+14+12+7+5+2+1、22+21+19+16+14+12+7+5+3+1、22+21+19+16+14+12+9+1、22+21+19+16+14+12+9+3+1、22+21+19+16+14+12+9+5+1、22+21+19+16+14+12+9+5+2+1、22+21+19+16+14+12+9+5+3+1、22+21+19+16+14+12+9+7+1、22+21+19+16+14+12+9+7+3+1、22+21+19+16+14+12+9+7+5+1、22+21+19+16+14+12+9+7+5+2+1、22+21+19+16+14+12+9+7+5+3+1、22+21+19+16+14+12+11+1、22+21+19+16+14+12+11+3+1、22+21+19+16+14+12+11+5+1、22+21+19+16+14+12+11+5+2+1、22+21+19+16+14+12+11+5+3+1、22+21+19+16+14+12+11+7+1、22+21+19+16+14+12+11+7+3+1、22+21+19+16+14+12+11+7+5+1、22+21+19+16+14+12+11+7+5+2+1、22+21+19+16+14+12+11+7+5+3+1、22+21+19+16+14+12+11+9+1、22+21+19+16+14+12+11+9+3+1、22+21+19+16+14+12+11+9+5+1、22+21+19+16+14+12+11+9+5+2+1、22+21+19+16+14+12+11+9+5+3+1、22+21+19+16+14+12+11+9+7+1、22+21+19+16+14+12+11+9+7+3+1、22+21+19+16+14+12+11+9+7+5+1、22+21+19+16+14+12+11+9+7+5+2+1、22+21+19+16+14+12+11+9+7+5+3+1、22+21+19+16+15+1、22+21+19+16+15+3+1、22+21+19+16+15+5+1、22+21+19+16+15+5+2+1、22+21+19+16+15+5+3+1、22+21+19+16+15+7+1、22+21+19+16+15+7+3+1、22+21+19+16+15+7+5+1、22+21+19+16+15+7+5+2+1、22+21+19+16+15+7+5+3+1、22+21+19+16+15+9+1、22+21+19+16+15+9+3+1、22+21+19+16+15+9+5+1、22+21+19+16+15+9+5+2+1、22+21+19+16+15+9+5+3+1、22+21+19+16+15+9+7+1、22+21+19+16+15+9+7+3+1、22+21+19+16+15+9+7+5+1、22+21+19+16+15+9+7+5+2+1、22+21+19+16+15+9+7+5+3+1、22+21+19+16+15+11+1、22+21+19+16+15+11+3+1、22+21+19+16+15+11+5+1、22+21+19+16+15+11+5+2+1、22+21+19+16+15+11+5+3+1、22+21+19+16+15+11+7+1、22+21+19+16+15+11+7+3+1、22+21+19+16+15+11+7+5+1、22+21+19+16+15+11+7+5+2+1、22+21+19+16+15+11+7+5+3+1、22+21+19+16+15+11+9+1、22+21+19+16+15+11+9+3+1、22+21+19+16+15+11+9+5+1、22+21+19+16+15+11+9+5+2+1、22+21+19+16+15+11+9+5+3+1、22+21+19+16+15+11+9+7+1、22+21+19+16+15+11+9+7+3+1、22+21+19+16+15+11+9+7+5+1、22+21+19+16+15+11+9+7+5+2+1、22+21+19+16+15+11+9+7+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+1、22+21+19+16+15+14+12+3+1、22+21+19+16+15+14+12+5+1、22+21+19+16+15+14+12+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+7+1、22+21+19+16+15+14+12+7+3+1、22+21+19+16+15+14+12+7+5+1、22+21+19+16+15+14+12+7+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+7+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+9+1、22+21+19+16+15+14+12+9+3+1、22+21+19+16+15+14+12+9+5+1、22+21+19+16+15+14+12+9+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+9+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+9+7+1、22+21+19+16+15+14+12+9+7+3+1、22+21+19+16+15+14+12+9+7+5+1、22+21+19+16+15+14+12+9+7+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+9+7+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+1、22+21+19+16+15+14+12+11+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+5+1、22+21+19+16+15+14+12+11+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+11+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+7+1、22+21+19+16+15+14+12+11+7+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+7+5+1、22+21+19+16+15+14+12+11+7+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+11+7+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+5+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+5+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+7+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+7+3+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+7+5+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+7+5+2+1、22+21+19+16+15+14+12+11+9+7+5+3+1、23+1、23+3+1、23+5+1、23+5+2+1、23+5+3+1、23+7+1、23+7+3+1、23+7+5+1、23+7+5+2+1、23+7+5+3+1、23+9+1、23+9+3+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+9+5+3+1、23+9+7+1、23+9+7+3+1、23+9+7+5+1、23+9+7+5+2+1、23+9+7+5+3+1、23+11+1、23+11+3+1、23+11+5+1、23+11+5+2+1、23+11+5+3+1、23+11+7+1、23+11+7+3+1、23+11+7+5+1、23+11+7+5+2+1、23+11+7+5+3+1、23+11+9+1、23+11+9+3+1、23+11+9+5+1、23+11+9+5+2+1、23+11+9+5+3+1、23+11+9+7+1、23+11+9+7+3+1、23+11+9+7+5+1、23+11+9+7+5+2+1、23+11+9+7+5+3+1、23+14+12+1、23+14+12+3+1、23+14+12+5+1、23+14+12+5+2+1、23+14+12+5+3+1、23+14+12+7+1、23+14+12+7+3+1、23+14+12+7+5+1、23+14+12+7+5+2+1、23+14+12+7+5+3+1、23+14+12+9+1、23+14+12+9+3+1、23+14+12+9+5+1、23+14+12+9+5+2+1、23+14+12+9+5+3+1、23+14+12+9+7+1、23+14+12+9+7+3+1、23+14+12+9+7+5+1、23+14+12+9+7+5+2+1、23+14+12+9+7+5+3+1、23+14+12+11+1、23+14+12+11+3+1、23+14+12+11+5+1、23+14+12+11+5+2+1、23+14+12+11+5+3+1、23+14+12+11+7+1、23+14+12+11+7+3+1、23+14+12+11+7+5+1、23+14+12+11+7+5+2+1、23+14+12+11+7+5+3+1、23+14+12+11+9+1、23+14+12+11+9+3+1、23+14+12+11+9+5+1、23+14+12+11+9+5+2+1、23+14+12+11+9+5+3+1、23+14+12+11+9+7+1、23+14+12+11+9+7+3+1、23+14+12+11+9+7+5+1、23+14+12+11+9+7+5+2+1、23+14+12+11+9+7+5+3+1、23+15+1、23+15+3+1、23+15+5+1、23+15+5+2+1、23+15+5+3+1、23+15+7+1、23+15+7+3+1、23+15+7+5+1、23+15+7+5+2+1、23+15+7+5+3+1、23+15+9+1、23+15+9+3+1、23+15+9+5+1、23+15+9+5+2+1、23+15+9+5+3+1、23+15+9+7+1、23+15+9+7+3+1、23+15+9+7+5+1、23+15+9+7+5+2+1、23+15+9+7+5+3+1、23+15+11+1、23+15+11+3+1、23+15+11+5+1、23+15+11+5+2+1、23+15+11+5+3+1、23+15+11+7+1、23+15+11+7+3+1、23+15+11+7+5+1、23+15+11+7+5+2+1、23+15+11+7+5+3+1、23+15+11+9+1、23+15+11+9+3+1、23+15+11+9+5+1、23+15+11+9+5+2+1、23+15+11+9+5+3+1、23+15+11+9+7+1、23+15+11+9+7+3+1、23+15+11+9+7+5+1、23+15+11+9+7+5+2+1、23+15+11+9+7+5+3+1、23+15+14+12+1、23+15+14+12+3+1、23+15+14+12+5+1、23+15+14+12+5+2+1、23+15+14+12+5+3+1、23+15+14+12+7+1、23+15+14+12+7+3+1、23+15+14+12+7+5+1、23+15+14+12+7+5+2+1、23+15+14+12+7+5+3+1、23+15+14+12+9+1、23+15+14+12+9+3+1、23+15+14+12+9+5+1、23+15+14+12+9+5+2+1、23+15+14+12+9+5+3+1、23+15+14+12+9+7+1、23+15+14+12+9+7+3+1、23+15+14+12+9+7+5+1、23+15+14+12+9+7+5+2+1、23+15+14+12+9+7+5+3+1、23+15+14+12+11+1、23+15+14+12+11+3+1、23+15+14+12+11+5+1、23+15+14+12+11+5+2+1、23+15+14+12+11+5+3+1、23+15+14+12+11+7+1、23+15+14+12+11+7+3+1、23+15+14+12+11+7+5+1、23+15+14+12+11+7+5+2+1、23+15+14+12+11+7+5+3+1、23+15+14+12+11+9+1、23+15+14+12+11+9+3+1、23+15+14+12+11+9+5+1、23+15+14+12+11+9+5+2+1、23+15+14+12+11+9+5+3+1、23+15+14+12+11+9+7+1、23+15+14+12+11+9+7+3+1、23+15+14+12+11+9+7+5+1、23+15+14+12+11+9+7+5+2+1、23+15+14+12+11+9+7+5+3+1、24、25+24、26+24、27+24、27+25+24、27+26+24、28+27+24、28+27+25+24、28+27+26+24、29+27+24、29+27+25+24、29+27+26+24、30+27+24、30+27+25+24、30+27+26+24、30+28+27+24、30+28+27+25+24、30+28+27+26+24、30+29+27+24、30+29+27+25+24、30+29+27+26+24、31+27+24、31+27+25+24、31+27+26+24、31+28+27+24、31+28+27+25+24、31+28+27+26+24、31+29+27+24、31+29+27+25+24、31+29+27+26+24、32+31+27+24、32+31+27+25+24、32+31+27+26+24、32+31+28+27+24、32+31+28+27+25+24、32+31+28+27+26+24、32+31+29+27+24、32+31+29+27+25+24、32+31+29+27+26+24、33+27+24、33+27+25+24、33+27+26+24、33+28+27+24、33+28+27+25+24、33+28+27+26+24、33+29+27+24、33+29+27+25+24、33+29+27+26+24、34、35+34、36+35+34、37+36+35+34、38+36+35+34、39+35+34、40+34、40+35+34、40+36+35+34、40+37+36+35+34、40+38+36+35+34、40+39+35+34、41+40+34、41+40+35+34、41+40+36+35+34、41+40+37+36+35+34、41+40+38+36+35+34、41+40+39+35+34、42+41+40+34、42+41+40+35+34、42+41+40+36+35+34、42+41+40+37+36+35+34、42+41+40+38+36+35+34、42+41+40+39+35+34、43+41+40+34、43+41+40+35+34、43+41+40+36+35+34、43+41+40+37+36+35+34、43+41+40+38+36+35+34、43+41+40+39+35+34、44+41+40+34、44+41+40+35+34、44+41+40+36+35+34、44+41+40+37+36+35+34、44+41+40+38+36+35+34、44+41+40+39+35+34、44+42+41+40+34、44+42+41+40+35+34、44+42+41+40+36+35+34、44+42+41+40+37+36+35+34、44+42+41+40+38+36+35+34、44+42+41+40+39+35+34、44+43+41+40+34、44+43+41+40+35+34、44+43+41+40+36+35+34、44+43+41+40+37+36+35+34、44+43+41+40+38+36+35+34、44+43+41+40+39+35+34、45+44+41+40+34、45+44+41+40+35+34、45+44+41+40+36+35+34、45+44+41+40+37+36+35+34、45+44+41+40+38+36+35+34、45+44+41+40+39+35+34、45+44+42+41+40+34、45+44+42+41+40+35+34、45+44+42+41+40+36+35+34、45+44+42+41+40+37+36+35+34、45+44+42+41+40+38+36+35+34、45+44+42+41+40+39+35+34、45+44+43+41+40+34、45+44+43+41+40+35+34、45+44+43+41+40+36+35+34、45+44+43+41+40+37+36+35+34、45+44+43+41+40+38+36+35+34、45+44+43+41+40+39+35+34、46+44+41+40+34、46+44+41+40+35+34、46+44+41+40+36+35+34、46+44+41+40+37+36+35+34、46+44+41+40+38+36+35+34、46+44+41+40+39+35+34、46+44+42+41+40+34、46+44+42+41+40+35+34、46+44+42+41+40+36+35+34、46+44+42+41+40+37+36+35+34、46+44+42+41+40+38+36+35+34、46+44+42+41+40+39+35+34、46+44+43+41+40+34、46+44+43+41+40+35+34、46+44+43+41+40+36+35+34、46+44+43+41+40+37+36+35+34、46+44+43+41+40+38+36+35+34、46+44+43+41+40+39+35+34、47+34、48+47+34、49+47+34、50+47+34、50+48+47+34、50+49+47+34、51+50+47+34、51+50+48+47+34、51+50+49+47+34、52+50+47+34、52+50+48+47+34、52+50+49+47+34、53、54+53、55+53、55+54+53、56+53、56+54+53、57+53、57+54+53、57+55+53、57+55+54+53、57+56+53、57+56+54+53、58+53、58+54+53、58+55+53、58+55+54+53、58+56+53、58+56+54+53、59+53、59+54+53、60+53、60+54+53、60+55+53、60+55+54+53、60+56+53、60+56+54+53、60+57+53、60+57+54+53、60+57+55+53、60+57+55+54+53、60+57+56+53、60+57+56+54+53、60+58+53、60+58+54+53、60+58+55+53、60+58+55+54+53、60+58+56+53、60+58+56+54+53、60+59+53、60+59+54+53、61+60+53、61+60+54+53、61+60+55+53、61+60+55+54+53、61+60+56+53、61+60+56+54+53、61+60+57+53、61+60+57+54+53、61+60+57+55+53、61+60+57+55+54+53、61+60+57+56+53、61+60+57+56+54+53、61+60+58+53、61+60+58+54+53、61+60+58+55+53、61+60+58+55+54+53、61+60+58+56+53、61+60+58+56+54+53、61+60+59+53、61+60+59+54+53、62+60+53、62+60+54+53、62+60+55+53、62+60+55+54+53、62+60+56+53、62+60+56+54+53、62+60+57+53、62+60+57+54+53、62+60+57+55+53、62+60+57+55+54+53、62+60+57+56+53、62+60+57+56+54+53、62+60+58+53、62+60+58+54+53、62+60+58+55+53、62+60+58+55+54+53、62+60+58+56+53、62+60+58+56+54+53、62+60+59+53、62+60+59+54+53、63+53、64+63+53、65+63+53、65+64+63+53、66+53、66+54+53、66+56+53、66+56+54+53、66+58+53、66+58+54+53、66+58+55+53、66+58+55+54+53、66+58+56+53、66+58+56+54+53、66+59+53、66+59+54+53、66+60+53、66+60+54+53、66+60+55+53、66+60+55+54+53、66+60+56+53、66+60+56+54+53、66+60+57+53、66+60+57+54+53、66+60+57+55+53、66+60+57+55+54+53、66+60+57+56+53、66+60+57+56+54+53、66+60+58+53、66+60+58+54+53、66+60+58+55+53、66+60+58+55+54+53、66+60+58+56+53、66+60+58+56+54+53、66+60+59+53、66+60+59+54+53、66+62+60+53、66+62+60+54+53、66+62+60+55+53、66+62+60+55+54+53、66+62+60+56+53、66+62+60+56+54+53、66+62+60+57+53、66+62+60+57+54+53、66+62+60+57+55+53、66+62+60+57+55+54+53、66+62+60+57+56+53、66+62+60+57+56+54+53、66+62+60+58+53、66+62+60+58+54+53、66+62+60+58+55+53、66+62+60+58+55+54+53、66+62+60+58+56+53、66+62+60+58+56+54+53、66+62+60+59+53、66+62+60+59+54+53、66+63+53、66+65+63+53、66+65+64+63+53、67+53、67+54+53、67+56+53、67+56+54+53、67+58+53、67+58+54+53、67+58+55+53、67+58+55+54+53、67+58+56+53、67+58+56+54+53、67+59+53、67+59+54+53、67+60+53、67+60+54+53、67+60+55+53、67+60+55+54+53、67+60+56+53、67+60+56+54+53、67+60+57+53、67+60+57+54+53、67+60+57+55+53、67+60+57+55+54+53、67+60+57+56+53、67+60+57+56+54+53、67+60+58+53、67+60+58+54+53、67+60+58+55+53、67+60+58+55+54+53、67+60+58+56+53、67+60+58+56+54+53、67+60+59+53、67+60+59+54+53、67+62+60+53、67+62+60+54+53、67+62+60+55+53、67+62+60+55+54+53、67+62+60+56+53、67+62+60+56+54+53、67+62+60+57+53、67+62+60+57+54+53、67+62+60+57+55+53、67+62+60+57+55+54+53、67+62+60+57+56+53、67+62+60+57+56+54+53、67+62+60+58+53、67+62+60+58+54+53、67+62+60+58+55+53、67+62+60+58+55+54+53、67+62+60+58+56+53、67+62+60+58+56+54+53、67+62+60+59+53、67+62+60+59+54+53、67+63+53、67+65+63+53及67+65+64+63+53。
在以上列表中，数字是指根据其提供于上文的编号的实施例，而“+”表示自另一实施例的从属性。通过逗号分隔不同的个别化实施例。换而言之，例如，“5+2+1”是指实施例5)从属于实施例2)、从属于实施例1)，即，实施例“5+2+1”对应于进一步受限于实施例2)及5)的特征的实施例1)。同样地，加以变通，“9+7+3+1”是指实施例9)从属于实施例7)及3)、从属于实施例1)，即，实施例“9+7+3+1”对应于进一步受限于实施例3)的特征、进一步受限于实施例7)及9)的特征进的实施例1)。
在下文“初始材料的制法”部分中描述用于制备初始化合物(即，如实施例1)中所定义的式I-1及I-2化合物)的方法，而在下文“式I-1化合物的用途”部分中描述用于自如实施例1)中所定义的式I-1化合物及式I-2化合物获得式I化合物的方法。
初始材料的制法
可如下文方案1中所概述般制备式I-1化合物。
在碱(例如，tBuOK或DBU)的存在下，可使5-溴-2-氯嘧啶(化合物IA)与乙二醇反应(方案1)，提供2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇(化合物IB)。获得化合物IB的另一方法是在诸如tBuOK的碱的存在下进行5-溴-2-氯嘧啶与2-(叔丁氧基)乙醇的反应，及然后通过使用浓HCl水溶液或通过使用甲酸且接着使用NaOH水溶液移除叔丁基保护基；如Kokatla及Lakshman，Org.Lett.(2010)，12，第4478-4481页中描述进行用于获得化合物IB的又一方法。然后在碱的存在下在极性非质子性溶剂中，可使化合物IB与5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶或5-(4-溴苯基)-4,6-二溴嘧啶(式IC化合物，其中X是Br或Cl)反应，从而提供式I-1化合物，其中X是Br或Cl。为获得其中X是F的式I-1化合物，可使其中X是Br或Cl的式I-1化合物在存在或缺乏碱的情况下在极性非质子性溶剂中与TBAF水合物反应。可通过与那些描述于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中者类似或与那些描述在WO 2010/091824中者类似的方法制备其中X是Br或Cl的式IC化合物。
式I-2的化合物是可购得(当R是H时)，或可通过与那些描述于Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中用于获得其中R是正丙基的式I-2化合物者类似的方法制备(当R是(C1-C6)烷基或苄基时)。
式I-1化合物的用途
其中X是Br或Cl的式I-1化合物可尤其用于直接获得式I化合物(例如，参见上文实例实施例1))或用于获得其中X是F的式I-1化合物(通过在存在或缺乏碱的情况下与TBAF反应)。其中X是F的式I-1化合物可尤其用于获得式I化合物(例如，参见上文实例实施例1))。
本文所使用的缩写及术语
缩写：
在整个说明书及实例中使用以下缩写
Ac 乙酰基
approx.大约
aq. 水溶液
BOP 六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基-叁(二甲氨基)鏻
DAD 二极管阵列检测
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DMAC 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
eq. 当量
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
GC 气相层析术
Hept 庚烷
iPrOH 异丙醇
iPrOAc 乙酸异丙酯
IT 内部温度
LC-MS 液相层析-质谱法
MeCN 乙腈
MS 质谱
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
org. 有机
RT 室温
％a/a 通过面积比决定的百分率
TBAF 四正丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tR 滞留时间
本文所使用的特定术语的定义：
下列段落提供用于本发明的化合物的各种化学部分及本文使用的其他特定术语的定义，且意欲一致性地应用于整个说明书及权利要求中，除非另有明文陈述的定义提供更广泛或更狭隘的定义：
术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(C1-Cx)烷基”(x是整数)是指含有1至x个碳原子的直链或分支链烷基。例如，(C1-C6)烷基含有一至六个碳原子。烷基的代表性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘及较佳是指氟或氯。
表述“极性非质子性溶剂”是指无酸性氢且具有至少1.5德拜(Debye)的电偶极矩的溶剂。极性非质子性溶剂的代表性实例包含MeCN、氯苯、EA、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO或环丁砜。
表述“非质子性溶剂的极性混合物”是指无酸性氢的溶剂的混合物，藉此该混合物具有至少1.5德拜的电偶极矩。非质子性溶剂的混合物的代表性实例包含但不限于：两种溶剂的混合物，藉此该两种溶剂中的第一种是选自由甲苯及DCM组成的群及该两种溶剂中的第二种是选自由MeCN、氯苯、EA、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及环丁砜组成的群；或甲苯、DCM与另一溶剂的混合物，该另一溶剂是选自由MeCN、氯苯、EA、iPrOAc、THF、NMP、二噁烷、DMAC、DME、DMF、DMSO及环丁砜组成的群。
本文使用的表述“室温”是指自20至30℃的温度，及较佳是25℃。
除非针对温度使用，否则在本申请中置于数值“X”之前的术语“约(about)”或“约(approximately)”是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，及较佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在针对温度的特定情况下，在本申请案中置于温度“Y”之前的术语“约”是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，及较佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。
下列实例中描述本发明的特定实施例，其用于更详细说明本发明而不以任何方式限制其范围。
实例
给出的所有温度皆是外部温度及规定为℃。通过1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；以相对于所用溶剂的ppm表示化学位移δ；多重性：s＝单重峰、d＝双重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br.＝宽峰，以Hz表示偶合常数)；通过GC-MS；通过LC-MS(具有HP 1100二元泵(Binary Pump)及DAD的FinniganNavigator)对化合物进行表征。
LC-MS方法1的参数：
LC-MS方法2的参数：
LC-MS方法3的参数：
实例1：5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-氯嘧啶：
变化项I：
将5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(26.7g；88.0mmol)及2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇(20g；91.3mmol；1.04当量；如在Kokatla及Lakshman，Org.Lett.(2010)，12，第4478-4481页中的描述进行制备)悬浮于甲苯(266mL)中。在10-20℃下分批添加KOtBu(11.3g；101mmol；1.15当量)。在20-25℃下搅拌所得混合物(白色悬浮液变为橘色混合物)。1.5h后，添加40％柠檬酸水溶液(100mL)直至pH约2-3。分离各层。用水(100mL)清洗有机相3次并浓缩至干以产生呈橘色油状的粗标题化合物(46g)。添加MeOH(65mL)及形成黄色沉淀。添加更多MeOH(160mL)及于回流下浆化所得悬浮液30min。将其冷却至20-25℃。将其过滤掉，用MeOH冲洗并真空干燥以产生呈白色粉末的标题化合物(36.3g；85％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(s,1H),8.50(s,2H),7.55-7.51(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.78-4.74(m,2H),4.66-4.64(m,2H)。
[M+1]+＝485及487。
LC-MS(方法1)：tR＝1.97min；96.5％a/a。
变化项II：
将5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(100g；329mmol)及2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙醇(72.1g；329mmol；1当量；如在Kokatla及Lakshman，Org.Lett.(2010)，12，第4478-4481页中的描述进行制备)悬浮于甲苯(1L)中。在20-40℃下滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(73.6mL；493mmol；1.5当量)。在80-85℃下搅拌所得混合物5h。让其冷却至20-25℃。添加水(1L)。分离各层。用10％柠檬酸水溶液(1L)清洗有机相。分离各层并用甲苯(500mL)反萃取该液相。用水清洗合并的有机萃取物。在50-55℃下用iPrOH真空萃取甲苯。在50-55℃下搅拌所得混合物2h。历时2h让其冷却至20-25℃，将其过滤掉并用iPrOH冲洗以提供呈白色粉末的标题化合物(136g；85％产率)。
该产物具有与那些针对变化项I的产物获得者相等的NMR资料。
实例2：5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6-氟嘧啶：
变化项I：
将实例1的化合物(20.0g；41.1mmol；1.0当量)及氟化铯(7.5g；49.3mmol；1.2当量)悬浮于DMSO(200mL)中。历时4h将其加热至70-75℃。使棕色反应混合物冷却至20-25℃。用EA(140mL)稀释，用水(140mL)、10％柠檬酸水溶液(140mL)及盐水(140mL)清洗。将其浓缩至干以提供呈粗黄色固体的标题化合物。将此材料悬浮于iPrOH(40mL)中并加热至回流10min。添加THF(5mL)及将所得混合物热至回流10min，藉此获得澄清溶液。让其自身冷却至20-25℃，而在IT＝43℃下接种。将其过滤掉，用iPrOH(5mL)冲洗并真空干燥以提供呈黄色固体的标题产物(17.9g；93％产率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(s,2H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.55-7.51(m,2H)；7.36-7.33(m,2H),4.84-4.82(m,2H),4.72-4.70(m,2H)。
[M+1]+＝471及473。
LC-MS(方法1)：tR＝1.92min；100％a/a。
变化项II：
将实例1的化合物(5.0g；10.3mmol；1.0当量)及TBAF.3H2O(5.4g；17.0mmol；1.7当量)悬浮于DMSO(50mL)中。在20-25℃下搅拌混合物6h。添加EA(50mL)，接着添加饱和CaCl2水溶液(10mL)。分离各层并用盐水(每次50mL)清洗有机相3次，然后用水(25mL)清洗一次。于减压下浓缩该有机相至干。自iPrOH(10mL)及THF(1.25mL)中再结晶残余物以提供呈白色粉末的标题产物(3.2g；66％产率)。
该产物具有与那些针对变化项I的产物获得者相等的NMR资料。
LC-MS(方法1)：tR＝1.92min；88％a/a。
变化项III：
在反应器中装入实例1的化合物(600g；1.23mmol；1.0当量)、氟化铯(562g；3.69mmol；3.0当量)、DMSO(3L)及甲苯(1.2L)。将甲苯蒸馏掉，及在70℃下搅拌剩余混合物2h。冷却至RT后，添加EA(2.4L)及水(2.4L)。分离各层，并依次用7.5％w/v CaCl2溶液(2.4L)、盐水(2.4L)及水(3L)清洗有机层。该溶剂交换至iPrOH(2.4L)，添加THF(150mL)，及将该浆体加热至回流。使所得溶液缓慢冷却至室温。过滤，用iPrOH(0.6L)清洗并干燥提供呈灰白色固体的标题化合物(526g，91％产率)。
LC-MS(方法3)：tR＝5.27min；99.3％纯度。
实例3：{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺的制法：
变化项I：
在20-25℃下，将实例1的化合物(25g；51.4mmol)、磺酰胺(5.4g；56.5mmol；1.1当量)、TBAF.3H2O(48.6g；154mmol；3当量)及碳酸钾(21.3g；154mmol；3当量)悬浮于DMSO(250mL)中。将该混合物加热至70-75℃，维持1h。在此时，LC-MS指示完全转化。使该反应混合物冷却至10-15℃。添加水(200mL)及DCM(350mL)(注意：放热)。分离各层并用水(200mL)清洗有机相两次。用20％柠檬酸水溶液(200mL)及水(200mL；pH约3-4)清洗。浓缩有机相至干以提供呈橘色油状的粗标题产物。以DCM使此材料吸附在Isolute(30g)上。使用EA作为溶剂(600mL)在硅胶(300g)上纯化此残余物以产生白色发泡体(26g)。将后者溶解于EA(50mL)中并加热至回流。观察到自发性结晶。将其加热至回流10min。添加更多EA(50mL)。让其冷却至20-25℃，过滤，用EA冲洗并真空干燥以产生呈白色粉末的标题化合物(12.6g；45％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
变化项II：
在20-25℃下，将实例1的化合物(10g；20.6mmol)、磺酰胺(2.2g；56.5mmol；1.1当量)、TBAF.3H2O(16.2g；51.4mmol；2.5当量)及碳酸钾(7.1g；51.4mmol；2.5当量)悬浮于DMSO(50mL)中。将该混合物加热至70-75℃，维持1h。在此时，LC-MS指示完全转化。使该反应混合物冷却至10-15℃。添加水(100mL)及DCM(100mL)(注意：放热)。分离各层并用盐水(至pH＝11；100mL)、40％柠檬酸水溶液(至pH＝3；100mL)清洗有机相，用盐水(100mL)清洗两次及最后用水(50mL)清洗。将混合物浓缩至约50mL的剩余体积。在20-25℃下接种。在20-25℃下缓慢发生结晶。将其冷却至4℃并搅拌1h。将其过滤掉，用冷DCM(10mL)清洗并真空干燥以提供呈白色固体的标题化合物(7.1g；63％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
变化项III：
在20-25℃下，将实例1的化合物(100g；206mmol)、磺酰胺(21.7g；226mmol；1.1当量)、TBAF.3H2O(162g；514mmol；2.5当量)及碳酸钾(71g；514mmol；2.5当量)悬浮于DMSO(500mL)中。将该混合物加热至70-75℃，维持2h。在此时，LC-MS指示完全转化。使该反应混合物冷却至10-15℃。添加水(1L)及DCM(1L)(注意：放热)。分离各层并用盐水(1L)清洗有机相。依序用饱和CaCl2溶液清洗(1L)及40％柠檬酸水溶液(1L)清洗，用盐水(1L)清洗三次及最后用水(0.5L)清洗。在RT下接种该混合物并历时15h让其冷却至0℃。将其过滤掉，用冷EA(100mL)清洗并真空干燥以提供呈白色固体的标题化合物(52g；46％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
LC-MS(方法2)：tR＝2.80min；98.5％a/a。
变化项IV：
将实例2的化合物(2g；4.25mmol)、磺酰胺(0.45g；4.68mmol；1.1当量)及碳酸钾(1.5g；10.6mmol；2.5当量)悬浮于DMSO(10mL)中。将该其加热至70℃，维持15h。使该反应混合物冷却至20-25℃。滴加40％柠檬酸水溶液(20mL)，接着添加DCM(20mL)。分离各层并用盐水(20mL)及水(10mL)清洗有机相。于减压下浓缩该等合并的有机层至约20mL的剩余体积。将其冷却至0-5℃，用冷DCM(5mL)清洗，过滤并于减压(40℃，10mbar)下干燥以提供呈白色固体的标题化合物(1.51g；65％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
LC-MS(方法1)：tR＝1.59min；99.0％a/a。
变化项V：
在20-25℃下，将实例2的化合物(2g；4.25mmol)、磺酰胺(0.58g；6.0mmol；1.4当量)、氟化铯(1.6g；10.4mmol；1.5当量)及碳酸钾(1.8g；12.7mmol；3当量)悬浮于DMSO(10mL)中。将该混合物加热至70-75℃，维持15h。在此时，LC-MS(方法1)指示完全转化。使该反应混合物冷却至10-15℃，添加DCM(20mL)及30％柠檬酸水溶液(20mL)。分离各层并用30％柠檬酸水溶液清洗有机相两次，接着浓缩至干。将残余物溶于DCM(10mL)中，浆化30min并过滤掉以提供呈白色固体的标题化合物(400mg；17％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
LC-MS(方法1)：tR＝1.57min；98.4％a/a。
变化项VI：
将实例2的化合物(100g；0.213mmol；1.0当量)、磺酰胺(40.9g；0.425mmol；2.0当量)、K2CO3(147g)及DMSO(500mL)的混合物加热至70℃，维持3h。冷却至RT后，过滤该混合物并用EA/iPrOAc 1:1(300mL)清洗滤饼。用木炭处理该溶液并用EA/iPrOAc 1:1(300mL)冲洗，接着添加1M NaOAc溶液(500mL)。用EtOAc/iPrOAc 1:1(500mL)清洗溶液相。缓慢添加1MH2SO4(200mL)导致粗产物结晶，用水(2x1L)将其清洗两次。在RT下在水(1L)中浆化该粗材料3h。过滤及用水(1L)清洗后，干燥该材料以提供呈灰白色固体的标题化合物(75g；65％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
LC-MS(方法3)：tR＝3.77min；99.5％纯度。
变化项VII：
在70℃下，搅拌实例1的化合物(10.00g；20.6mmol；1.0当量)、氟化铯(9.378g；61.7mmol；3.0当量)及DMSO(25mL)的混合物2.5h。添加碳酸钾(14.2g；103mmol；5.0当量)及磺酰胺(3.95g；41.1mmol；2.0当量)并再继续加热3h。冷却至RT后，过滤该混合物并用EA/iPrOAc 1:1(50mL)清洗滤饼。用1M H2SO4(10mL)酸化合并的滤液以提供浑浊溶液。水(50mL)的添加导致悬浮液的形成。过滤该固体，用水(2x 100mL)清洗两次并干燥以产生呈白色粉末的标题化合物(8.6g；77％产率)。
该产物具有与那些在与Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页相关的补充信息中所报告者相等的NMR数据。
实例4：丙基氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺(马西替坦)的制法：
变化项I：
将实例1的化合物(10g；20.6mmol)、丙基磺酰胺(3.1g；22.6mmol；1.1当量；如在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中的描述制备)、TBAF.3H2O(19.5g；61.7mmol；3当量)及碳酸钾(8.5g；61.7mmol；3当量)悬浮于DMSO(100mL)中。将该混合物加热至100℃，维持1h及然后冷却至20-25℃。添加水(100mL)及DCM(100mL)。用水(每次100mL)3次、20％柠檬酸水溶液(100mL)及水(100mL)清洗该有机层，接着在减压下浓缩至干。将该残余物悬浮于EA(15mL)中并加热至回流。添加Hept(30mL)。让该混合物自身冷却至20-25℃。过滤掉沉淀及用Hept(10mL)冲洗。自EA(30mL)及Hept(25mL)中再结晶由此收集的灰棕色固体(11.0g)以提供呈白色固体的标题化合物(6.4g；53％产率)。
该产物具有与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中所报告者相等的MS及NMR资料。
LC-MS(方法1)：tR＝1.89min；100％a/a。
变化项II：
在20-25℃下，将实例2的化合物(2g；4.25mmol)、丙基磺酰胺(735mg；5.32mmol；1.2当量；如在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中的描述制备)、氟化铯(2.0g；12.8mmol；3当量)及碳酸钾(1.7g；12.8mmol；3当量)悬浮于DMSO(20mL)中。将该混合物加热至70-75℃，维持15h。添加水(20mL)及DCM(20mL)。分离各层并用30％柠檬酸水溶液(20mL)清洗有机相，接着浓缩至干。自甲苯中再结晶残余物以产生呈白色粉末的标题化合物(600mg；24％产率)。
该产物具有与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中所报告者相等的MS及NMR资料。
LC-MS(方法1)：tR＝1.83min；96.7％a/a。
实例5：苄基-氨基磺酸{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺的制法：
在20-25℃下，将实例2的化合物(14g；28.7mmol)、苄基磺酰胺钾盐(7.09g；31.6mmol；1.1当量；如在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中的描述制备)、TBAF.3H2O(27.2g；86.2mmol；3当量)及碳酸钾(15.9g；115mmol；4当量)悬浮于DMSO(140mL)中。将该混合物加热至100-105℃，维持1h。在此时，LC-MS(方法1)指示完全转化。使该反应混合物冷却至10-15℃。添加水(140mL)及DCM(140mL)。分离各层并用水(140mL)两次、10％柠檬酸水溶液(140mL)及水(140mL)清洗有机层。将其于减压下浓缩。通过急速层析法在硅胶(洗脱剂：Hept/EA)上纯化该油性残余物以提供呈白色固体的标题化合物(4.75g；26％产率)。
该产物具有与那些在Bolli等人，J.Med.Chem.(2012)，55，第7849-7861页中所报告者相等的NMR资料。
[M+1]+＝635及637。
LC-MS(方法1)：tR＝1.94min；81.0％a/a。

Claims (10)

1.一种制造式I化合物或其盐的方法，
其中R是H，该方法包括使该式I-1化合物
其中X是溴、氯或氟，与该式I-2化合物
其中R是H，或该式I-2化合物的盐反应，该反应是在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或极性非质子性有机溶剂的混合物中进行以及当X是溴或氯时在四正丁基氟化铵水合物或氟化铯的存在下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中该碱是选自由以下各物组成的群：NaOH、KOH、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3。
3.如权利要求1所述的方法，其中该碱是K2CO3。
4.如权利要求2所述的方法，其中该极性非质子性有机溶剂是二甲亚砜，或
极性非质子性有机溶剂的混合物是：
两种溶剂的混合物，其中所述两种溶剂中的第一种是甲苯或DCM，且所述两种溶剂中的第二种是二甲亚砜；或者
甲苯、DCM和二甲亚砜的混合物。
5.如权利要求3所述的方法，其是使用二甲亚砜作为溶剂进行。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中X是氯且该式I-1化合物与该式I-2化合物的该反应是在四正丁基氟化铵水合物的存在下及使用二甲亚砜作为溶剂进行。
7.一种式I-1化合物，
其中X是氟；
或该化合物的盐。
8.一种如权利要求7所述的式I-1化合物或其盐的用途，其是用于制造如权利要求1中所定义的式I化合物或其盐的方法中。
9.一种制造式I化合物的方法，
其中R是H，或制造其盐的方法，该方法包括该式I-1化合物的反应，该方法包括以下步骤：
a)使该式I-1Cl化合物或其盐
与四正丁基氟化铵水合物或氟化铯在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或极性非质子性有机溶剂的混合物中反应，以产生该式I-1F化合物
及
b)使该在步骤a)获得的式I-1F化合物与式I-2化合物或其盐
其中R是H，在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或极性非质子性有机溶剂的混合物中反应，以产生该式I化合物或其盐。
10.如权利要求9所述的方法，其中步骤a)是通过使该式I-1Cl化合物与氟化铯反应来进行。
CN201580008410.3A 2014-02-14 2015-02-13 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法 Active CN105992762B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710130956.7A CN107162988B (zh) 2014-02-14 2015-02-13 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14155137.4 2014-02-14
EP14155137.4A EP2907811A1 (en) 2014-02-14 2014-02-14 Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
PCT/EP2015/053047 WO2015121397A1 (en) 2014-02-14 2015-02-13 Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710130956.7A Division CN107162988B (zh) 2014-02-14 2015-02-13 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105992762A CN105992762A (zh) 2016-10-05
CN105992762B true CN105992762B (zh) 2019-04-16

Family

ID=50073084

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580008410.3A Active CN105992762B (zh) 2014-02-14 2015-02-13 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法
CN201710130956.7A Active CN107162988B (zh) 2014-02-14 2015-02-13 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710130956.7A Active CN107162988B (zh) 2014-02-14 2015-02-13 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9938244B2 (zh)
EP (3) EP2907811A1 (zh)
JP (2) JP6431922B2 (zh)
KR (2) KR102261695B1 (zh)
CN (2) CN105992762B (zh)
AR (2) AR099434A1 (zh)
AU (2) AU2015217000B2 (zh)
BR (2) BR122017005939B1 (zh)
CA (1) CA2937277C (zh)
CL (2) CL2016002008A1 (zh)
CY (1) CY1123319T1 (zh)
DK (1) DK3105220T3 (zh)
EA (2) EA032933B1 (zh)
ES (2) ES2906458T3 (zh)
HK (1) HK1243405A1 (zh)
HR (1) HRP20201450T1 (zh)
HU (1) HUE050974T2 (zh)
IL (1) IL251126A0 (zh)
LT (1) LT3105220T (zh)
MX (1) MX368014B (zh)
NZ (1) NZ724273A (zh)
PL (1) PL3105220T3 (zh)
PT (1) PT3105220T (zh)
SA (1) SA516371640B1 (zh)
SG (2) SG11201606667VA (zh)
SI (1) SI3105220T1 (zh)
TW (2) TWI663155B (zh)
WO (1) WO2015121397A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR095727A1 (es) 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN105461639B (zh) * 2015-12-10 2018-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
CN105461638A (zh) * 2015-12-10 2016-04-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦晶型及其制备方法
CN110325186A (zh) 2017-02-27 2019-10-11 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合
CN109232546B (zh) * 2018-09-25 2020-09-04 中国人民解放军总医院 一种嘧啶磺酰胺类衍生物的医药用途
CN114630668B (zh) * 2019-11-07 2024-02-27 苏州科睿思制药有限公司 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途
EP4153574A1 (en) * 2020-05-21 2023-03-29 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of aprocitentan and process for preparation thereof
WO2023111797A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Janssen Biotech, Inc. Pyrimidine sulfamide derivatives and process for manufacturing them
WO2023227721A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1048544A (zh) * 1989-07-04 1991-01-16 赫彻斯特股份公司 2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪的制备方法
WO2002053557A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2003055863A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
WO2009024906A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-pyrimidinesulfamide derivative
CN103012279A (zh) * 2012-11-27 2013-04-03 浙江工业大学 一种4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200103716A2 (tr) * 2001-12-25 2003-07-21 Ba�Lama Al� Zenginleştirilmiş dizel yakıt kompozisyonu
CN102361872B (zh) 2009-02-13 2014-12-03 拜耳知识产权有限责任公司 作为akt抑制剂的稠合嘧啶
US20110082151A1 (en) * 2009-06-12 2011-04-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylurea modulators of endothelin receptor
KR101471047B1 (ko) * 2012-11-21 2014-12-08 주식회사 메디켐코리아 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
AR095727A1 (es) 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
EP2907811A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1048544A (zh) * 1989-07-04 1991-01-16 赫彻斯特股份公司 2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪的制备方法
WO2002053557A1 (en) * 2000-12-18 2002-07-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2003055863A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
WO2009024906A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-pyrimidinesulfamide derivative
CN103012279A (zh) * 2012-11-27 2013-04-03 浙江工业大学 一种4，5，6-三氟嘧啶化合物的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ionic liquids as media for nucleophilic fluorination;Murray, Christopher B.等;《Journal of Fluorine Chemistry》;20031231;第123卷(第1期);81-84
Pharmacology of Macitentan, an Orally Active Tissue-Targeting Dual Endothelin Receptor Antagonist;M. Iglarz et al;《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》;20081231;第327卷(第3期);736-745
Process for preparing N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl)-N’-propylsulfamide and intermediates thereof;Anon.;《IP.com Journal》;20140121;第14卷(第2A期);实施例7、9

Also Published As

Publication number Publication date
EP3105220B1 (en) 2020-07-01
DK3105220T3 (da) 2020-09-07
TW201613877A (en) 2016-04-16
AU2017202446A1 (en) 2017-05-04
NZ729685A (en) 2020-11-27
IL251126A0 (en) 2017-04-30
WO2015121397A1 (en) 2015-08-20
BR122017005939A2 (pt) 2019-09-10
KR102261695B1 (ko) 2021-06-07
AU2015217000A1 (en) 2016-09-29
HRP20201450T1 (hr) 2020-12-25
EA201691618A1 (ru) 2017-01-30
BR122017005939B1 (pt) 2022-12-20
SI3105220T1 (sl) 2020-10-30
TWI666203B (zh) 2019-07-21
CA2937277A1 (en) 2015-08-20
AR107801A2 (es) 2018-06-06
AR099434A1 (es) 2016-07-20
HUE050974T2 (hu) 2021-01-28
JP2017125055A (ja) 2017-07-20
ES2819504T3 (es) 2021-04-16
EP3214082B1 (en) 2021-11-10
TWI663155B (zh) 2019-06-21
MX2016010486A (es) 2016-10-31
MX368014B (es) 2019-09-13
EP3105220A1 (en) 2016-12-21
TW201730157A (zh) 2017-09-01
PT3105220T (pt) 2020-09-23
BR112016018581B1 (pt) 2022-11-16
LT3105220T (lt) 2020-10-12
BR112016018581A8 (pt) 2021-06-22
SA516371640B1 (ar) 2019-09-08
AU2017202446B2 (en) 2019-03-28
KR20160122213A (ko) 2016-10-21
PL3105220T3 (pl) 2020-12-28
EA032933B1 (ru) 2019-08-30
CN107162988B (zh) 2020-08-21
CY1123319T1 (el) 2021-12-31
CN107162988A (zh) 2017-09-15
EP2907811A1 (en) 2015-08-19
BR112016018581A2 (pt) 2017-08-08
SG11201606667VA (en) 2016-09-29
JP2017505801A (ja) 2017-02-23
NZ724273A (en) 2020-06-26
CA2937277C (en) 2021-07-06
JP6431922B2 (ja) 2018-11-28
EA032460B1 (ru) 2019-05-31
KR102406358B1 (ko) 2022-06-07
AU2015217000B2 (en) 2019-02-14
SG10201701994RA (en) 2017-05-30
CN105992762A (zh) 2016-10-05
US9938244B2 (en) 2018-04-10
KR20170029656A (ko) 2017-03-15
EP3214082A1 (en) 2017-09-06
CL2016002008A1 (es) 2017-02-03
CL2017000505A1 (es) 2017-11-24
US20160368882A1 (en) 2016-12-22
HK1243405A1 (zh) 2018-07-13
EA201790343A1 (ru) 2017-06-30
ES2906458T3 (es) 2022-04-18
JP6421209B2 (ja) 2018-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105992762B (zh) 制造嘧啶磺酰胺衍生物的方法
JPH11507909A (ja) ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法
JP6029090B2 (ja) フッ素化物の単離方法
CN113444083A (zh) 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN102482209B (zh) 二取代的-氨基二氟亚硫鎓盐、其制备方法以及作为去氧氟化试剂的使用方法
TWI643848B (zh) 製備嘧啶中間物之方法
CN110167919A (zh) 3-芳基尿嘧啶化合物的制备方法
NZ729685B2 (en) Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN111909040A (zh) 一种Elagolix中间体2-氟-6-三氟甲基苄胺的制备方法
CN103328439A (zh) 氟代胺类的制造方法
CN116143713A (zh) 1,4-二氮杂环庚烷系列衍生物及其制备方法
CN109384763A (zh) 2-(2-卤代乙基)-1,3-二氧戊环的制造方法
ITMI20011162A1 (it) Alogenoarilsolfonammidi aventi caratteristiche antitumorali
CN105793240A (zh) 用于制备逆转录酶抑制剂的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20171010

Address after: Swiss A Skei Weil

Applicant after: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: Swiss A Skei Weil

Applicant before: Actelion Pharmaceuticals Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant