CN104114556B - 制造萘啶衍生物的方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract

本发明系关于一种制造式I-6化合物的方法及合成中间物，该式I-6化合物为适用于制备抗生素化合物的合成中间物。

Description

制造萘啶衍生物的方法
技术领域
本发明系关于一种制造用于制备抗生素化合物的已知中间物的新颖方法，以及新颖合成中间物。
背景技术
式I-6化合物
为适用于制备抗生素化合物的合成中间物。该合成中间物用于制备抗生素化合物的用途例如在WO 2004/087467、WO 2005/097781、WO2008/009700、WO 2010/067332或WO2010/084152中一般或特定揭示。
然而，制备式I-6化合物的已知方法并非最适于大规模制造，尤其因为：
˙起始物质的成本，及/或
˙使用有毒金属，及/或
˙使用昂贵催化剂或反应条件，及/或
˙产率中等。
发明内容
本申请人现已发现获得式I-6化合物的改良制造途径，其使用以下新颖式I-3及式I-4中间物
其中X为Br或Cl。
该制造途径以已知(及可商购)式I-1化合物作为起始物质。
下文提出本发明的多个实施例：
1)本发明首先系关于用于制备先前所述式I-6化合物的新颖合成中间物，即式I-3化合物
或所述化合物的盐。
2)本发明亦关于制造如实施例1)中所定义的式I-3化合物的方法，该方法包括使式I-2化合物
与硝化试剂或硝化试剂混合物在20℃至100℃的温度下反应。
3)实施例2)的方法的反应较佳将在50℃至70℃的温度下(及详言之在约60℃的温度下)进行。
4)实施例2)或3)的方法的反应较佳将使用浓度为至少65重量％(且更佳浓度超过70重量％)的硝酸进行。
5)在特别较佳方式中，实施例4)的方法的反应将在无硫酸存在下进行。
6)实施例4)或5)的方法的反应尤其将使用发烟硝酸进行。
7)实施例2)至6)中之一者的方法中所用的式I-2化合物较佳将藉由以下方式获得
a)使下式I-1化合物
与2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮及原甲酸三乙酯在烷醇中，在至少两种烷醇的混合物或在包含至少一种极性非质子溶剂及至少一种烷醇(及较佳至少一种(C1-C4)烷醇)的溶剂混合物中反应；
b)在溶剂或溶剂混合物中加热步骤a)之后获得的中间物。
8)实施例7)的方法的步骤a)的反应较佳将在乙醇或包含乙醇的溶剂混合物中(及尤其在乙醇中)中进行。
9)实施例7)或8)的方法较佳将使得其步骤a)的反应在50℃至反应混合物的回流温度的温度下(且尤其在65℃至反应混合物的回流温度下)进行。
10)实施例7)至9)中任一者的方法的步骤a)较佳将使用每当量式I-1化合物1至1.4当量2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮及每当量式I-1化合物1至1.2当量原甲酸三乙酯，且尤其使用每当量式I-1化合物1.1至1.3当量2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮及每当量式I-1化合物1.05至1.15当量原甲酸三乙酯进行。
11)实施例7)至10)中之一者的方法的步骤b)的反应较佳将在沸点高于180℃(及较佳沸点高于200℃或甚至高于220℃)的溶剂或溶剂混合物中进行。
12)实施例11)的方法的步骤b)的溶剂或溶剂混合物较佳将包含(且尤其由其组成)1,1'-联苯与苯氧基苯的混合物或1,1'-联苯、苯氧基苯与1,3-二甲基-咪唑烷酮的混合物。
13)本发明另外系关于如实施例2)中所定义的式I-2化合物或其盐于制造式I-5化合物
或其盐的方法中的用途。
14)本发明另外系关于如实施例2)中所定义的式I-2化合物或其盐于制造式I-6化合物
或其盐的方法中的用途。
15)本发明另外系关于如实施例1)中所定义的式I-3化合物或其盐于制造如实施例13)中所定义的式I-5化合物或其盐的方法中的用途。
16)本发明另外系关于如实施例1)中所定义的式I-3化合物或其盐于制造如实施例14)中所定义的式I-6化合物或其盐的方法中的用途。
17)本发明亦关于式I-4化合物
其中X为Br或Cl；
或该化合物的盐。
18)根据实施例17)的特定变化项，式I-4化合物或其盐将使得X为Br。
19)根据实施例17)的另一特定变化项，式I-4化合物或其盐将使得X为Cl。
20)本发明另外系关于如实施例1)中所定义的式I-3化合物于制造实施例17)至19)中之一者中所定义的式I-4化合物或其盐的方法中的用途。
21)本发明另外系关于制造如实施例17)中所定义的式I-4化合物或其盐的方法，该方法包括如实施例1)中所定义的式I-3化合物与五氯化磷、三溴化磷、三氯化磷、三溴氧磷或三氯氧磷(及较佳与三溴化磷或三氯氧磷)的反应。
22)根据实施例21)的子实施例，实施例21)的方法将使得其包含如实施例1)中所定义的式I-3化合物与三溴化磷或三溴氧磷(及较佳与三溴化磷)在极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物中的反应，藉此将获得如实施例18)中所定义的式I-4化合物。
23)根据实施例21)的另一子实施例，实施例21)的方法将使得其包含如实施例1)中所定义的式I-3化合物与五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷(及较佳与三氯氧磷)在极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物中的反应，藉此将获得如实施例19)中所定义的式I-4化合物。
24)根据如实施例21)至23)中任一者的方法的一个特定变化项，涉及式I-3化合物的反应将在无溶剂存在下(亦即在无溶剂条件中)进行。
25)根据如实施例21)至23)中任一者的方法的另一特定变化项，涉及式I-3化合物的反应将在极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物中进行。
26)实施例25)的制造方法较佳将在DMF或包含DMF的极性非质子溶剂混合物中(尤其在DMF中)进行。
27)较佳地，在实施例25)或26)的制造方法中，极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物将在至少40或65℃的温度下加热至少30分钟的时段。
28)实施例21)至27)中任一者的制造方法较佳系每当量式I-3化合物使用1至2.2当量五氯化磷、三溴化磷、三氯化磷、三溴氧磷或三氯氧磷，及尤其每当量式I-3化合物使用1.1至2当量五氯化磷、三溴化磷、三氯化磷、三溴氧磷或三氯氧磷进行。
29)本发明另外系关于如实施例17)至19)中之一者所定义的式I-4化合物于制造如实施例13)中所定义的式I-5化合物或其盐的方法中的用途。
30)本发明亦关于制造如实施例13)中所定义的式I-5化合物的方法，该方法包括如实施例17)至19)中之一者所定义的式I-4化合物与氢气在烷醇中，在碱及选自阮尼镍(Raney nickel)、铁、钯及铂的催化剂存在下(催化剂较佳为阮尼镍)的反应。
31)根据实施例30)的较佳子实施例，碱将选自TEA、DBU、NaOEt、NaOMe、tBuOK、K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、LiOH及后者中至少两者的混合物(且尤其将为TEA)。
32)实施例30)或31)的制造方法较佳将使得碱以两个或两个以上部分(亦即逐步)添加。
33)实施例30)至32)中任一者的制造方法中的烷醇较佳将选自MeOH、EtOH、iPrOH及后者中至少两者的混合物(且较佳将为MeOH)。
34)实施例30)至33)中任一者的方法较佳将使用每当量式I-4化合物1.5至2.5当量碱，及尤其使用每当量式I-4化合物1.8至2.2当量碱(例如每当量式I-4化合物约2当量TEA)进行。
35)本发明亦关于制造如实施例14)中所定义的式I-6化合物的方法，该方法包括：
a)使如实施例13)中所定义的式I-5化合物与由氟化试剂及亚硝酸盐试剂组成的组合试剂反应，及
b)加热步骤a)后获得的重氮盐。
36)根据实施例35)的方法的一个变化项，步骤a)将在水性介质中进行。
37)较佳地，在实施例36)的方法中，由氟化试剂及亚硝酸盐试剂组成的组合试剂将为以下试剂组合中之一者：
-HBF4及NaNO2或KNO2；
-HPF6及NaNO2或KNO2；
-在HCl水溶液及NaBF4或HBF4存在下的NaNO2或KNO2；或
-HBF4及NaNO2或KNO2。
38)实施例36)或37)的方法较佳将使得在进行步骤b)之前分离步骤a)后获得的重氮盐。
39)实施例36)至38)中之一者的方法较佳将亦使得在步骤b)中，重氮盐在选自由庚烷、己烷、甲基环己烷、甲苯、氯苯、萘烷及后者中两者及两者以上的混合物组成的群的惰性溶剂中加热，或重氮盐直接加热或在砂中加热。
40)详言之，实施例39)的方法将使得在步骤b)中，重氮盐在庚烷中加热。
41)根据实施例35)的方法的另一变化项，步骤a)将在无水条件中进行。
42)根据实施例41)的方法的一个子变化项，步骤a)将在极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物中进行。
43)较佳地，在实施例42)的方法中，由氟化试剂及亚硝酸盐试剂组成的组合试剂将为以下试剂组合中之一者：
-三氟化硼-乙醚络合物及选自亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异戊酯及亚硝酸叔戊酯的亚硝酸烷基酯；
-NOBF4；或
-NOPF6。
44)较佳地，在实施例42)或43)的方法中，极性非质子溶剂或极性非质子溶剂混合物将为DCM、THF、乙醚、二甲氧基乙烷(及尤其THF)，或后者中两者或两者以上的混合物。
45)详言之，实施例42)至44)中一者的方法将包含使式I-5化合物与三氟化硼-乙醚络合物(boron trifluoride diethyl etherate)及亚硝酸叔丁酯在THF中反应。
46)根据实施例41)的方法的另一子变化项，步骤a)将使用液体HF作为溶剂进行。
47)较佳地，在实施例46)的方法中，由氟化试剂及亚硝酸盐试剂组成的组合试剂将为以下试剂组合中之一者：
-在吡啶及NaNO2或KNO2存在下的HF；或
-HF及N2O4。
48)详言之，实施例46)或47)的方法将包含使式I-5化合物与吡啶及NaNO2或KNO2在液体HF中反应，随后加热反应混合物(未进行中间物重氮盐的分离)。
49)实施例35)至48)中任一者的制造方法较佳将使用每当量式I-5化合物至少1.5当量氟化试剂及每当量式I-5化合物1至1.2当量亚硝酸盐试剂，及尤其使用每当量式I-5化合物至少2当量氟化试剂及每当量式I-5化合物1.05至1.15当量亚硝酸盐试剂进行。
50)较佳地，在实施例35)至49)中任一者的制造方法中，步骤a)将在低于0℃的温度下(且尤其在低于-10℃的温度下)进行。
51)较佳地，在实施例35)至50)中任一者的制造方法的步骤b)中，重氮盐将在步骤b)中加热至高于20℃的温度(及尤其在至少50或60℃的温度下加热)。
52)详言之，实施例35)的方法将包括：使式I-5化合物与氟化氢在吡啶存在下反应，使因此获得的中间物与亚硝酸钠反应及在至少50℃的温度下加热反应混合物。
53)本发明亦关于制造如实施例14)中所定义的式I-6化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)进行实施例30)至34)中之一者的制造方法，获得如实施例13)中所定义的式I-5化合物或其盐，及
b)进行实施例35)至52)中之一者的制造方法，获得如实施例式14)中所定义的I-6化合物或其盐。
54)本发明另外系关于以如实施例17)中所定义的式I-4化合物或其盐于制造如实施例14)中所定义的式I-6化合物或其盐的方法中的用途。
55)本发明另外系关于制造如实施例14)中所定义的式I-6化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)进行实施例2)至12)中之一者的方法，获得如实施例1)中所定义的式I-3化合物或其盐；
b)进行实施例21)至28)中之一者的方法，获得如实施例17)至19)中之一者中所定义的式I-4化合物或其盐；
c)进行实施例30)至34)中之一者的方法，获得如实施例13)中所定义的式I-5化合物或其盐；
d)进行实施例35)至52)中之一者的方法，获得如实施例14)中所定义的式I-6化合物或其盐。
本发明因此尤其系关于如实施例1)、2)、13)至17)、20)、29)、30)、35)及53)至55)中之一者所定义的化合物、制造方法及用途，或考虑个别附属关系受实施例3)至12)、18)、19)、21)至28)、31)至34)及36)至52)中任一者的特征限制的此等化合物、制造方法及用途。详言之，基于如上文所揭示的不同实施例的附属关系，以下制造方法及用途实施例因此为可能及所预期的，且由此以个别化形式特定揭示：
1、2、3+2、4+2、4+3+2、5+4+2、5+4+3+2、6+4+2、6+4+3+2、6+5+4+2、6+5+4+3+2、7+2、7+3+2、7+4+2、7+4+3+2、7+5+4+2、7+5+4+3+2、7+6+4+2、7+6+4+3+2、7+6+5+4+2、7+6+5+4+3+2、8+7+2、8+7+3+2、8+7+4+2、8+7+4+3+2、8+7+5+4+2、8+7+5+4+3+2、8+7+6+4+2、8+7+6+4+3+2、8+7+6+5+4+2、8+7+6+5+4+3+2、9+7+2、9+7+3+2、9+7+4+2、9+7+4+3+2、9+7+5+4+2、9+7+5+4+3+2、9+7+6+4+2、9+7+6+4+3+2、9+7+6+5+4+2、9+7+6+5+4+3+2、9+8+7+2、9+8+7+3+2、9+8+7+4+2、9+8+7+4+3+2、9+8+7+5+4+2、9+8+7+5+4+3+2、9+8+7+6+4+2、9+8+7+6+4+3+2、9+8+7+6+5+4+2、9+8+7+6+5+4+3+2、10+7+2、10+7+3+2、10+7+4+2、10+7+4+3+2、10+7+5+4+2、10+7+5+4+3+2、10+7+6+4+2、10+7+6+4+3+2、10+7+6+5+4+2、10+7+6+5+4+3+2、10+8+7+2、10+8+7+3+2、10+8+7+4+2、10+8+7+4+3+2、10+8+7+5+4+2、10+8+7+5+4+3+2、10+8+7+6+4+2、10+8+7+6+4+3+2、10+8+7+6+5+4+2、10+8+7+6+5+4+3+2、10+9+7+2、10+9+7+3+2、10+9+7+4+2、10+9+7+4+3+2、10+9+7+5+4+2、10+9+7+5+4+3+2、10+9+7+6+4+2、10+9+7+6+4+3+2、10+9+7+6+5+4+2、10+9+7+6+5+4+3+2、10+9+8+7+2、10+9+8+7+3+2、10+9+8+7+4+2、10+9+8+7+4+3+2、10+9+8+7+5+4+2、10+9+8+7+5+4+3+2、10+9+8+7+6+4+2、10+9+8+7+6+4+3+2、10+9+8+7+6+5+4+2、10+9+8+7+6+5+4+3+2、11+7+2、11+7+3+2、11+7+4+2、11+7+4+3+2、11+7+5+4+2、11+7+5+4+3+2、11+7+6+4+2、11+7+6+4+3+2、11+7+6+5+4+2、11+7+6+5+4+3+2、11+8+7+2、11+8+7+3+2、11+8+7+4+2、11+8+7+4+3+2、11+8+7+5+4+2、11+8+7+5+4+3+2、11+8+7+6+4+2、11+8+7+6+4+3+2、11+8+7+6+5+4+2、11+8+7+6+5+4+3+2、11+9+7+2、11+9+7+3+2、11+9+7+4+2、11+9+7+4+3+2、11+9+7+5+4+2、11+9+7+5+4+3+2、11+9+7+6+4+2、11+9+7+6+4+3+2、11+9+7+6+5+4+2、11+9+7+6+5+4+3+2、11+9+8+7+2、11+9+8+7+3+2、11+9+8+7+4+2、11+9+8+7+4+3+2、11+9+8+7+5+4+2、11+9+8+7+5+4+3+2、11+9+8+7+6+4+2、11+9+8+7+6+4+3+2、11+9+8+7+6+5+4+2、11+9+8+7+6+5+4+3+2、11+10+7+2、11+10+7+3+2、11+10+7+4+2、11+10+7+4+3+2、11+10+7+5+4+2、11+10+7+5+4+3+2、11+10+7+6+4+2、11+10+7+6+4+3+2、11+10+7+6+5+4+2、11+10+7+6+5+4+3+2、11+10+8+7+2、11+10+8+7+3+2、11+10+8+7+4+2、11+10+8+7+4+3+2、11+10+8+7+5+4+2、11+10+8+7+5+4+3+2、11+10+8+7+6+4+2、11+10+8+7+6+4+3+2、11+10+8+7+6+5+4+2、11+10+8+7+6+5+4+3+2、11+10+9+7+2、11+10+9+7+3+2、11+10+9+7+4+2、11+10+9+7+4+3+2、11+10+9+7+5+4+2、11+10+9+7+5+4+3+2、11+10+9+7+6+4+2、11+10+9+7+6+4+3+2、11+10+9+7+6+5+4+2、11+10+9+7+6+5+4+3+2、11+10+9+8+7+2、11+10+9+8+7+3+2、11+10+9+8+7+4+2、11+10+9+8+7+4+3+2、11+10+9+8+7+5+4+2、11+10+9+8+7+5+4+3+2、11+10+9+8+7+6+4+2、11+10+9+8+7+6+4+3+2、11+10+9+8+7+6+5+4+2、11+10+9+8+7+6+5+4+3+2、12+11+7+2、12+11+7+3+2、12+11+7+4+2、12+11+7+4+3+2、12+11+7+5+4+2、12+11+7+5+4+3+2、12+11+7+6+4+2、12+11+7+6+4+3+2、12+11+7+6+5+4+2、12+11+7+6+5+4+3+2、12+11+8+7+2、12+11+8+7+3+2、12+11+8+7+4+2、12+11+8+7+4+3+2、12+11+8+7+5+4+2、12+11+8+7+5+4+3+2、12+11+8+7+6+4+2、12+11+8+7+6+4+3+2、12+11+8+7+6+5+4+2、12+11+8+7+6+5+4+3+2、12+11+9+7+2、12+11+9+7+3+2、12+11+9+7+4+2、12+11+9+7+4+3+2、12+11+9+7+5+4+2、12+11+9+7+5+4+3+2、12+11+9+7+6+4+2、12+11+9+7+6+4+3+2、12+11+9+7+6+5+4+2、12+11+9+7+6+5+4+3+2、12+11+9+8+7+2、12+11+9+8+7+3+2、12+11+9+8+7+4+2、12+11+9+8+7+4+3+2、12+11+9+8+7+5+4+2、12+11+9+8+7+5+4+3+2、12+11+9+8+7+6+4+2、12+11+9+8+7+6+4+3+2、12+11+9+8+7+6+5+4+2、12+11+9+8+7+6+5+4+3+2、12+11+10+7+2、12+11+10+7+3+2、12+11+10+7+4+2、12+11+10+7+4+3+2、12+11+10+7+5+4+2、12+11+10+7+5+4+3+2、12+11+10+7+6+4+2、12+11+10+7+6+4+3+2、12+11+10+7+6+5+4+2、12+11+10+7+6+5+4+3+2、12+11+10+8+7+2、12+11+10+8+7+3+2、12+11+10+8+7+4+2、12+11+10+8+7+4+3+2、12+11+10+8+7+5+4+2、12+11+10+8+7+5+4+3+2、12+11+10+8+7+6+4+2、12+11+10+8+7+6+4+3+2、12+11+10+8+7+6+5+4+2、12+11+10+8+7+6+5+4+3+2、12+11+10+9+7+2、12+11+10+9+7+3+2、12+11+10+9+7+4+2、12+11+10+9+7+4+3+2、12+11+10+9+7+5+4+2、12+11+10+9+7+5+4+3+2、12+11+10+9+7+6+4+2、12+11+10+9+7+6+4+3+2、12+11+10+9+7+6+5+4+2、12+11+10+9+7+6+5+4+3+2、12+11+10+9+8+7+2、12+11+10+9+8+7+3+2、12+11+10+9+8+7+4+2、12+11+10+9+8+7+4+3+2、12+11+10+9+8+7+5+4+2、12+11+10+9+8+7+5+4+3+2、12+11+10+9+8+7+6+4+2、12+11+10+9+8+7+6+4+3+2、12+11+10+9+8+7+6+5+4+2、12+11+10+9+8+7+6+5+4+3+2、13、14、15、16、17、18+17、19+17、20+17、20+18+17、20+19+17、21、22+21、23+21、24+21、24+22+21、24+23+21、25+21、25+22+21、25+23+21、26+25+21、26+25+22+21、26+25+23+21、27+25+21、27+25+22+21、27+25+23+21、27+26+25+21、27+26+25+22+21、27+26+25+23+21、28+21、28+22+21、28+23+21、28+24+21、28+24+22+21、28+24+23+21、28+25+21、28+25+22+21、28+25+23+21、28+26+25+21、28+26+25+22+21、28+26+25+23+21、28+27+25+21、28+27+25+22+21、28+27+25+23+21、28+27+26+25+21、28+27+26+25+22+21、28+27+26+25+23+21、29+17、29+18+17、29+19+17、30+17、30+18+17、30+19+17、31+30+17、31+30+18+17、31+30+19+17、32+30+17、32+30+18+17、32+30+19+17、32+31+30+17、32+31+30+18+17、32+31+30+19+17、33+30+17、33+30+18+17、33+30+19+17、33+31+30+17、33+31+30+18+17、33+31+30+19+17、33+32+30+17、33+32+30+18+17、33+32+30+19+17、33+32+31+30+17、33+32+31+30+18+17、33+32+31+30+19+17、34+30+17、34+30+18+17、34+30+19+17、34+31+30+17、34+31+30+18+17、34+31+30+19+17、34+32+30+17、34+32+30+18+17、34+32+30+19+17、34+32+31+30+17、34+32+31+30+18+17、34+32+31+30+19+17、34+33+30+17、34+33+30+18+17、34+33+30+19+17、34+33+31+30+17、34+33+31+30+18+17、34+33+31+30+19+17、34+33+32+30+17、34+33+32+30+18+17、34+33+32+30+19+17、34+33+32+31+30+17、34+33+32+31+30+18+17、34+33+32+31+30+19+17、35、36+35、37+36+35、38+36+35、38+37+36+35、39+36+35、39+37+36+35、39+38+36+35、39+38+37+36+35、40+39+36+35、40+39+37+36+35、40+39+38+36+35、40+39+38+37+36+35、41+35、42+41+35、43+42+41+35、44+42+41+35、44+43+42+41+35、45+42+41+35、45+43+42+41+35、45+44+42+41+35、45+44+43+42+41+35、46+41+35、47+46+41+35、48+46+41+35、48+47+46+41+35、49+35、49+36+35、49+37+36+35、49+38+36+35、49+38+37+36+35、49+39+36+35、49+39+37+36+35、49+39+38+36+35、49+39+38+37+36+35、49+40+39+36+35、49+40+39+37+36+35、49+40+39+38+36+35、49+40+39+38+37+36+35、49+41+35、49+42+41+35、49+43+42+41+35、49+44+42+41+35、49+44+43+42+41+35、49+45+42+41+35、49+45+43+42+41+35、49+45+44+42+41+35、49+45+44+43+42+41+35、49+46+41+35、49+47+46+41+35、49+48+46+41+35、49+48+47+46+41+35、50+35、50+36+35、50+37+36+35、50+38+36+35、50+38+37+36+35、50+39+36+35、50+39+37+36+35、50+39+38+36+35、50+39+38+37+36+35、50+40+39+36+35、50+40+39+37+36+35、50+40+39+38+36+35、50+40+39+38+37+36+35、50+41+35、50+42+41+35、50+43+42+41+35、50+44+42+41+35、50+44+43+42+41+35、50+45+42+41+35、50+45+43+42+41+35、50+45+44+42+41+35、50+45+44+43+42+41+35、50+46+41+35、50+47+46+41+35、50+48+46+41+35、50+48+47+46+41+35、50+49+35、50+49+36+35、50+49+37+36+35、50+49+38+36+35、50+49+38+37+36+35、50+49+39+36+35、50+49+39+37+36+35、50+49+39+38+36+35、50+49+39+38+37+36+35、50+49+40+39+36+35、50+49+40+39+37+36+35、50+49+40+39+38+36+35、50+49+40+39+38+37+36+35、50+49+41+35、50+49+42+41+35、50+49+43+42+41+35、50+49+44+42+41+35、50+49+44+43+42+41+35、50+49+45+42+41+35、50+49+45+43+42+41+35、50+49+45+44+42+41+35、50+49+45+44+43+42+41+35、50+49+46+41+35、50+49+47+46+41+35、50+49+48+46+41+35、50+49+48+47+46+41+35、51+35、51+36+35、51+37+36+35、51+38+36+35、51+38+37+36+35、51+39+36+35、51+39+37+36+35、51+39+38+36+35、51+39+38+37+36+35、51+40+39+36+35、51+40+39+37+36+35、51+40+39+38+36+35、51+40+39+38+37+36+35、51+41+35、51+42+41+35、51+43+42+41+35、51+44+42+41+35、51+44+43+42+41+35、51+45+42+41+35、51+45+43+42+41+35、51+45+44+42+41+35、51+45+44+43+42+41+35、51+46+41+35、51+47+46+41+35、51+48+46+41+35、51+48+47+46+41+35、51+49+35、51+49+36+35、51+49+37+36+35、51+49+38+36+35、51+49+38+37+36+35、51+49+39+36+35、51+49+39+37+36+35、51+49+39+38+36+35、51+49+39+38+37+36+35、51+49+40+39+36+35、51+49+40+39+37+36+35、51+49+40+39+38+36+35、51+49+40+39+38+37+36+35、51+49+41+35、51+49+42+41+35、51+49+43+42+41+35、51+49+44+42+41+35、51+49+44+43+42+41+35、51+49+45+42+41+35、51+49+45+43+42+41+35、51+49+45+44+42+41+35、51+49+45+44+43+42+41+35、51+49+46+41+35、51+49+47+46+41+35、51+49+48+46+41+35、51+49+48+47+46+41+35、51+50+35、51+50+36+35、51+50+37+36+35、51+50+38+36+35、51+50+38+37+36+35、51+50+39+36+35、51+50+39+37+36+35、51+50+39+38+36+35、51+50+39+38+37+36+35、51+50+40+39+36+35、51+50+40+39+37+36+35、51+50+40+39+38+36+35、51+50+40+39+38+37+36+35、51+50+41+35、51+50+42+41+35、51+50+43+42+41+35、51+50+44+42+41+35、51+50+44+43+42+41+35、51+50+45+42+41+35、51+50+45+43+42+41+35、51+50+45+44+42+41+35、51+50+45+44+43+42+41+35、51+50+46+41+35、51+50+47+46+41+35、51+50+48+46+41+35、51+50+48+47+46+41+35、51+50+49+35、51+50+49+36+35、51+50+49+37+36+35、51+50+49+38+36+35、51+50+49+38+37+36+35、51+50+49+39+36+35、51+50+49+39+37+36+35、51+50+49+39+38+36+35、51+50+49+39+38+37+36+35、51+50+49+40+39+36+35、51+50+49+40+39+37+36+35、51+50+49+40+39+38+36+35、51+50+49+40+39+38+37+36+35、51+50+49+41+35、51+50+49+42+41+35、51+50+49+43+42+41+35、51+50+49+44+42+41+35、51+50+49+44+43+42+41+35、51+50+49+45+42+41+35、51+50+49+45+43+42+41+35、51+50+49+45+44+42+41+35、51+50+49+45+44+43+42+41+35、51+50+49+46+41+35、51+50+49+47+46+41+35、51+50+49+48+46+41+35、51+50+49+48+47+46+41+35、52+35、53、54、55。
在上文列表中，数字系指根据上文提供的编号的实施例，而“+”表示与另一实施例的附属关系。不同个别化实施例由逗号隔开。换言之，“5+4+2”例如系指实施例5)附属于实施例4)，附属于实施例2)，亦即实施例“5+4+1”对应于实施例2)进一步受限于实施例4)及5)的特征。同样，“11+9+7+2”系指实施例11)如作适当变动亦附属于实施例9)及7)，附属于实施例2)，亦即实施例“11+9+7+2”对应于实施例2)进一步受限于实施例7)的特征，进一步受限于实施例9)及11)的特征。
本文中使用的缩写及术语
缩写：
以下缩写用于说明书及实例中：
Ac 乙酰基
aq. 水溶液
CHex 环己烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAC 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
d6-DMSO 全氘化二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
eq. 当量
Et 乙基
ET 外部温度
Hept 庚烷
Hex 己烷
iPr 异丙基
IT 内部温度
LC-MS 液相层析法–质谱法
MS 质谱法
MeCHex 甲基环己烷
MeCN 乙腈
mol％ 摩尔百分比
NMP N-甲基吡咯烷酮
org. 有机
Pyr 吡啶
％a/a 依据面积比确定的百分比
％w/w 依据重量比确定的百分比
RT 室温
sat. 饱和
TBME 叔丁基甲基醚
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
本文中所用的特定术语的定义：
以下段落提供本发明化合物的多个化学部分以及本文中所用的其他特定术语的定义，且除非另外明确阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则预期同样地应用于说明书及申请专利范围中：
表述“硝化试剂或试剂混合物”系指选自以下的试剂或试剂混合物：硝酸、硝酸与硫酸的混合物，及NaNO3、NaNO3或CuNO3中之一或多者与一或多种选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸及硝酸的酸的混合物。
表述“极性非质子溶剂”系指不展现氢键结合，不具有酸性氢但能够使离子稳定的溶剂。极性非质子溶剂的代表性实例包括DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、乙醚、NMP、TBME或环戊基甲醚。
表述“极性非质子溶剂混合物”系指包括至少一种如上文所定义的极性非质子溶剂及至少另一种非质子溶剂(其可为极性或非极性)的溶剂混合物。极性非质子溶剂混合物的代表性实例包括(但不限于)：选自由以下组成的群的两种溶剂的混合物：DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、乙醚、NMP、TBME及环戊基甲醚；甲苯与DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、乙醚、NMP、TBME或环戊基甲醚中的一或多者的混合物；己烷与DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、乙醚、TBME或环戊基甲醚中的一或多者的混合物；庚烷与DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、乙醚、TBME或环戊基甲醚中的一或多者的混合物；甲苯与己烷、环己烷、MeCHex或庚烷及DCM、MeCN、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氢呋喃、DMAC、DME、DMF、DMSO、二恶烷、乙醚、TBME或环戊基甲醚中的一或多者的混合物。
“沸点高于180℃的溶剂或溶剂混合物”应理解为在1013mbar压力下沸点高于180℃的溶剂或溶剂混合物。沸点高于180℃的溶剂或溶剂混合物的实例包括(但不限于)十八碳-1-烯、DMPU、1,1'-联苯与苯氧基苯的混合物、或1,1'-联苯、苯氧基苯与1,3-二甲基-咪唑烷酮的混合物。
术语“烷醇”系指含有1至6个碳原子及一个羟基的脂族一级醇、二级醇或三级醇。术语“(C1-Cx)烷醇”系指含有1至x个碳原子及一个羟基的脂族一级醇、二级醇或三级醇。烷醇的实例包括甲醇、乙醇及异丙醇。
表述“由氟化试剂及亚硝酸盐试剂组成的组合试剂”尤其系指以下试剂或试剂组合中之一者：
-HBF4及NaNO2或KNO2；
-HPF6及NaNO2或KNO2；
-NaBF4及NaNO2或KNO2；
-HBF4及NaNO2或KNO2；
-三氟化硼-乙醚络合物及选自以下的亚硝酸烷基酯：亚硝酸正丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸异戊酯及亚硝酸叔戊酯；
-氟化吡锭及NaNO2或KNO2；
-NOBF4；
-NOPF6；或
-HF及N2O4。
如本文所用的表述“室温”系指20至30℃，且较佳25℃的温度。
除非与温度结合使用，否则在本申请案中置于数值“X”之前的术语“约”系指X减10％X延伸至X加10％X的区间，且较佳系指X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情形中，在本申请案中置于温度“Y”之前的术语“约”系指温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，较佳系指Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
以下实例中描述本发明的特定实施例，该等实例用于更详细说明本发明而不以任何方式限制其范畴。
具体实施方式
所给的所有温度为外部温度且以℃为单位陈述。化合物藉由1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)表征(Bruker；化学位移δ以相对于所用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰，偶合常数以Hz为单位给出)；藉由LC-MS(Agilent MS侦测器G1956B联合Agilent 1200二元泵及DAD)，tR以分钟为单位给出。
LC-MS方法的参数：
实例1：6-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇：
1.i.5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮：
向双层夹套烧瓶中装入5-氨基-2-甲氧基吡啶(500g，1eq.)、2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(697g，1.2eq.)、原甲酸三乙酯(740mL，1.1eq.)及乙醇(4L)。将混合物加热至回流持续1小时。将所获得的深色悬浮液冷却至5℃且过滤混合物。产物以乙醇(1L)洗涤且在旋转式蒸发器上干燥，获得紫色固体(1058g；95％产率)。
1H-NMR(CDCl3):δ＝11.20(d,J＝13.9Hz,1H),8.51(d,J＝14.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),3.98(s,3H),1.77(s,6H)。
LC-MS:tR＝1.22min；[M+1]+＝279；纯度：100％a/a。
1.ii.6-甲氧基-1,5-萘啶-4-醇：
在氮气氛围下，藉助于电加热套将Dowtherm A(1300mL)加热至255℃。在80℃下，将中间物1.i(161g，1eq.)溶解于1,3-二甲基-咪唑烷酮(500mL)中。经约35分钟的时段将溶液添加至沸腾Dowtherm A中。使反应混合物冷却至20℃。过滤混合物且在80℃下在乙醇(800mL)中成浆。使混合物冷却至20℃，过滤且以乙醇(150mL)洗涤。在50℃下且在低于5mbar下在旋转式蒸发器上干燥产物，产生褐色固体(69.6g；68％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ＝11.78(m,1H),7.97(m,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.28(m,1H),3.94(s,3H)。
LC-MS：tR＝0.49min；[M+1]+＝177；纯度：99％a/a。
实例2：6-甲氧基-3-硝基-1,5-萘啶-4-醇：
使发烟HNO3(500mL)冷却至10-15℃且经20分钟的时段数份添加实例1的化合物(80g，1eq.)。将反应混合物加热至67℃持续4小时。使混合物冷却至20℃且在搅拌下添加至冰(2kg)中。过滤黄色悬浮液且产物以水(1500mL)洗涤。干燥后，获得黄色固体(70g；70％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ＝13.00(m,1H),9.15(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),3.99(s,3H)。
LC-MS：tR＝0.54min；[M+1]+＝222；纯度：100％a/a。
实例3：8-溴-2-甲氧基-7-硝基-1,5-萘啶：
在20℃下，将实例2的化合物(132.3g，1eq.)悬浮于DMF(1200mL)中，且经15分钟的时段添加PBr3(68mL，1.2eq.)。在65℃下搅拌混合物60分钟，冷却至20℃，倒至冰(800g)上且过滤。产物在乙醇(500mL)中成浆，过滤且在65℃下在旋转式蒸发器上干燥，获得黄色固体(155.8g；92％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ＝9.21(s,1H),8.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),4.13(s,3H)。
LC-MS：tR＝1.62min；[M+1]+＝283；纯度：100％a/a。
实例4：8-氯-2-甲氧基-7-硝基-1,5-萘啶：
在20℃下，将实例2的化合物(20g，1eq.)悬浮于DMF(200mL)中。经15分钟的时段向悬浮液中添加POCl3(27.7g，2eq.)。在25℃下搅拌混合物35分钟，倒至冰(200g)上且过滤。在70℃下在旋转式蒸发器上干燥后，获得黄色固体(20.5g；93％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ＝9.30(s,1H),8.45(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),4.12(s,3H)。
LC-MS：tR＝1.52min；[M+1]+＝240；纯度：100％a/a。
实例5：6-甲氧基-1,5-萘啶-3-胺：
变化项1：
将实例3的化合物(60g，1eq.)悬浮于装备有气体搅拌器及温度计的1L帕氏高压釜(Parr autoclave)中的甲醇(600mL)中。向悬浮液中添加阮尼镍(约20g)。使高压釜惰性气体化，随后置于氢气(5bar)下且搅拌混合物2小时。向反应混合物中逐步添加TEA(59ml，2eq)及阮尼镍(约10g)。混合物在10bar及50℃下氢化3小时。向反应混合物中添加活性炭(7g)。将反应混合物加热至60℃(ET)且在高温下经硅藻土(70g)过滤。吸滤器(nutsche)在20℃下以甲醇(280mL)冲洗。向经合并的滤液中添加水(120mL)。在60℃下且在减压下，在旋转式蒸发器上浓缩黄色溶液。移除800mL溶剂，产生浓稠悬浮液。悬浮液冷却至5℃且过滤。产物以水(50mL)洗涤。在75℃下且在低于20mbar的压力下，在旋转式蒸发器上干燥产物。获得灰白色微黄固体(28.4g；77％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ＝8.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),5.92(s,2H),3.94(s,3H)。
LC-MS：tR＝0.71min；[M+1]+＝176；纯度：100％a/a。
变化项2：
将实例4的化合物(30g，1eq.)悬浮于装备有气体搅拌器及温度计的1L帕氏高压釜中的甲醇(300mL)中。向悬浮液中添加阮尼镍(约18g)。使高压釜惰性气体化，随后置于氢气(5bar)下且在氢气下搅拌混合物2.5小时。向反应混合物中添加含5.4M NaOMe的MeOH(47ml，2eq)。向混合物中添加水湿润的阮尼镍(约3g)。混合物在10bar及50℃下氢化12小时。在20℃下，经硅藻土过滤反应混合物。吸滤器在20℃下以甲醇(300mL)冲洗。在60℃下且在减压下，在旋转式蒸发器上浓缩经合并的滤液，获得黄色固体(13.5g；62％产率)。
LC-MS：纯度：100％a/a。
实例6：7-氟-2-甲氧基-1,5-萘啶：
变化项1：
在0.5L烧瓶中添加实例5的化合物(27g，1.0eq.)及THF(200mL)。使悬浮液冷却至-20℃且逐滴添加BF3-乙醚络合物(49ml，2.5eq.)，获得黄色溶液。在-20℃下，添加亚硝酸叔丁酯(22.3ml，1.1eq.)。形成黄色悬浮液。使反应物升温至25℃。黄色悬浮液在25℃下搅拌15分钟。过滤黄色悬浮液，且重氮盐以庚烷(3×25mL)洗涤。在20℃下且在5mbar压力下，在旋转式蒸发器上干燥重氮盐几分钟。将庚烷(200mL)加热至85℃且经30分钟的时段向其中分10份添加重氮盐(41g)。形成浓稠油状物。添加完成后，混合物在85℃下搅拌10分钟。使混合物冷却至20℃。添加EA(250mL)及水(250mL)。搅拌混合物5分钟。分离各层且有机层以水(200mL)洗涤。有机层经Na2SO4(20g)过滤以移除一些沉淀物。在55℃下且在低于20mbar的压力下，在旋转式蒸发器上将滤液浓缩至干燥。获得黄色结晶固体(22.3g；81％产率)。
1H-NMR(d6-DMSO):δ＝8.86(d,J＝2.7Hz,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),4.03(s,3H)。
LC-MS：tR＝1.22min；[M+1]+＝176；纯度：100％a/a。
变化项2：
向200mL全氟烷氧基烷烃烧瓶中装入-40℃的液体HF(60g，105eq.)及吡啶(26.1g，11.56eq)。在-50℃下添加亚硝酸钠(2.2g，1.1eq.)。在-50至-40℃下，经10分钟的时段向反应混合物中添加实例5的化合物(5g，1.0eq.)。使黄色溶液升温至20℃，且接着升温至65℃。混合物在60℃下搅拌2小时。使混合物冷却至0℃且倒至冰(100g)及EA(80mL)中。添加25％氨水(90mL)。水层以EA(2×20mL)萃取两次。有机层以水(20mL)洗涤。干燥经合并的有机层且在50℃下真空蒸发至干燥。获得黄色结晶固体(4.80g；90％产率)。
LC-MS：纯度：94.4％a/a。
变化项3：
向200mL全氟烷氧基烷烃烧瓶中装入-40℃的液体HF(60g，105eq.)及吡啶(26.1g，11.56eq)。在-50至-40℃下，经10分钟的时段向其中添加实例5的化合物(5g，1.0eq.)。将溶液升温至-5℃且在-9至-5℃下添加亚硝酸钠(2.2g，1.1eq.)。使反应混合物升温至10℃且搅拌1小时。使混合物冷却至-30℃且转移至蒙乃尔搅拌高压釜(Monel stirringautoclave)中，且在30分钟内加热至65℃。加热期间压力增加至6.6bar，表明有氮气释放。蒸发HF后，将残余物倒入冰/EA及25％氨水(40mL)中。水相以EA(2×20mL)萃取两次且有机相以水(20mL)洗涤。干燥有机相且蒸发至干燥。
获得黄色结晶固体(4.84g；90％产率)。
LC-MS：纯度：99.3％a/a。

Claims (13)

1.一种式I-3化合物
或该化合物的盐。
2.一种制造如权利要求1所定义的式I-3化合物的方法，该方法包括使
式I-2化合物
与试剂或试剂混合物在20℃至100℃的温度下反应，所述试剂或试剂混合物选自：硝酸，硝酸与硫酸的混合物，及NaNO3或CuNO3中之一或多者与一或多种选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸及硝酸的酸的混合物。
3.如权利要求2的方法，其中该式I-2化合物藉由以下步骤获得：
a)使下式I-1化合物
与2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮及原甲酸三乙酯在(C1-C6)烷醇中反应；及
b)在溶剂或溶剂混合物中加热步骤a)后获得的中间物。
4.一种如权利要求1所定义的式I-3化合物或其盐的用途，其用于制造
式I-5化合物
或其盐的方法中。
5.一种如权利要求1所定义的式I-3化合物或其盐的用途，其用于制造
式I-6化合物
或其盐的方法中。
6.一种式I-4化合物
其中X为Br或Cl；
或其盐。
7.如权利要求6的式I-4化合物，其中X为Br；
或其盐。
8.如权利要求6的式I-4化合物，其中X为Cl；
或其盐。
9.一种制造如权利要求6所定义的式I-4化合物或其盐的方法，该方法包括使如权利要求1所定义的式I-3化合物与五氯化磷烷、三溴化磷、三氯化磷、三溴氧磷或三氯氧磷反应。
10.一种如权利要求6所定义的式I-4化合物或其盐的用途，其用于制造
式I-6化合物
或其盐的方法中。
11.一种制造式I-5化合物的方法
该方法包括如权利要求6至8中任一项所定义的式I-4化合物与氢气在烷醇中，在碱及选自阮尼镍、铁、钯及铂的催化剂存在下的反应。
12.如权利要求11的方法，其中该碱为三乙胺。
13.如权利要求11或12的方法，其中该烷醇为甲醇。
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