MX2014009602A - Proceso para manufacturar de derivado de naftiridina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso e intermedios sintéticos que se pueden usar para la manufactura del compuesto de fórmula 1-6: (ver Fórmula) el cual es un intermedio sintético útil en la preparación de compuestos antibióticos.

Description

PROCESO PARA MANUFACTURAR UN DERIVADO DE NAFTIRIDINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso nuevo para manufacturar compuestos intermedios conocidos en la preparación de compuestos antibióticos, así como también a nuevos compuestos intermedios sintéticos.

El compuesto de fórmula 1-6; 1-6 es un intermedio sintético útil en la preparación de compuestos antibióticos. El uso de tal intermedio sintético para preparar compuestos antibióticos es por ejemplo descrito general o específicamente en WO 2004/087467, WO 2005/097781, WO 2008/009700, WO 2010/067332 o WO 2010/084152.

Los métodos conocidos para preparar el compuesto de fórmula I-6 no son sin embargo lo más apropiado para la manufactura a gran escala, notablemente debido de: los costos de los materiales de inicio, y/o el uso de metales tóxicos, y/o el uso de catalizadores o condiciones de reacción costosos, y/o rendimientos moderados.

Los Solicitantes han descubierto ahora una ruta de manufactura mejorada para obtener el compuesto de fórmula 1-6, que usa los nuevos intermedios de las fórmulas 1-3 y 1-4 a continuación; 1-3 1-4 Dicha ruta de manufactura comienza del compuesto ya conocido (y disponible en el mercado) de fórmula 1-1; 1-1 A continuación se presentan diversas modalidades de la invención: 1) En primer lugar, la invención se refiere a un nuevo intermedio sintético en la preparación del compuesto de fórmula I-6 descrito previamente, básicamente el compuesto de fórmula I-3; o a una sal de ese compuesto. 2) La invención se refiere además a un proceso para manufacturar el compuesto de fórmula 1-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1), dicho proceso comprende la reacción del compuesto de fórmula I-2; I-2 con un reactivo de nitración o mezcla de reactivos a una temperatura entre 20 y 100°C. 3) Preferiblemente, la reacción del proceso de la modalidad 2) se llevará a cabo a una temperatura entre 50 y 70°C (y en particular a una temperatura de aproximadamente 60°C). 4) Preferiblemente, la reacción del proceso de la modalidad 2) o 3) se llevará a cabo usando ácido nítrico que tiene un concentración de por lo menos 65% en peso (y más preferiblemente una concentración de más de 70% en peso). 5) En una forma particularmente preferida, la reacción del proceso de acuerdo con la modalidad 4) se llevará a cabo en ausencia de ácido sulfúrico. 6) La reacción del proceso de acuerdo con la modalidad 4) o 5) se llevará a cabo notablemente usando ácido nítrico humeante. 7) Preferiblemente, el compuesto de fórmula 1-2 usado en el proceso de acuerdo con una de las modalidades 2) a 6) será obtenido mediante: a) reacción del compuesto de fórmula 1-1 a continuación; 1-1 con 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona y trietilortoformiato en un alcanol, en una mezcla de por lo menos dos alcandés o en una mezcla de solventes que comprende por lo menos un solvente aprótico polar y por lo menos un alcanol (y preferiblemente por lo menos un alcanol de 1 a 4 átomos de carbono); y b) calentamiento del intermedio obtenido después de la etapa a) en un solvente o mezcla de solventes. 8) Preferiblemente, la reacción de la etapa a) del proceso de acuerdo con la modalidad 7) se llevará a cabo en etanol o en una mezcla de solventes que comprende etanol (y en particular en etanol) . 9) Preferiblemente, el proceso de acuerdo con la modalidad 7) u 8) será tal que la reacción de su etapa a) se lleva a cabo a una temperatura entre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (y en particular a una temperatura entre 65°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción). 10) La etapa a) del proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 7) a 9) se llevará a cabo, preferiblemente, usando entre 1 y 1.4 equivalentes de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona por cada equivalente de compuesto de fórmula 1-1 y entre 1 y 1.2 equivalentes de trietilortoformiato por cada equivalente de compuesto de fórmula 1-1, y notablemente usando entre 1.1 y 1.3 equivalentes de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona por cada equivalente de compuesto de fórmula 1-1 y entre 1.05 y 1.15 equivalentes de trietilortoformiato por cada equivalente de compuesto de fórmula 1-1. 11) Preferiblemente, la reacción de la etapa b) del proceso de acuerdo con una de las modalidades 7) a 10) se llevará a cabo en un solvente o en una mezcla de solventes que tiene un punto de ebullición superior a 180°C (y preferiblemente un punto de ebullición superior a 200°C o incluso superior a 220°C). 12) Preferiblemente, el solvente o una mezcla de solventes de la etapa b) del proceso de acuerdo con la modalidad 11) comprenderá (y notablemente consiste de) una mezcla de 1,1'-bifenilo y fenoxibenceno, o una mezcla de 1 , 1 '-bifenilo, fenoxibenceno y 1 ,3-dimetil-imidazolidinona. 13) Adicionalmente, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I-2 de acuerdo con lo definido en la modalidad 2), o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-5; o una sal de lo mismo. 14) Adicionalmente, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I-2 de acuerdo con lo definido en la modalidad 2), o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6; I-6 o una sal de lo mismo. 15) Adicionalmente, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1), o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-5 de acuerdo con lo definido en la modalidad 13) o una sal de lo mismo. 16) Adicionalmente, la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1), o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14) o una sal de lo mismo. 17) La invención se refiere además a un compuesto de fórmula 1-4; 1-4 en donde X es Br o Cl; o a una sal de tal compuesto. 18) De acuerdo con una variante en particular de la modalidad 17), el compuesto de fórmula I-4 o una sal de lo mismo será tal que X es Br. 19) De acuerdo con otra variante en particular de la modalidad 17), el compuesto de fórmula I-4 o una sal de lo mismo será tal que X es Cl. 20) La invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en una de las modalidades 17) a 19) o una sal de lo mismo. 21) Adicionalmente, la invención se refiere a un proceso para manufacturar el compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en la modalidad 17), o una sal de lo mismo, que comprende dicho proceso la reacción del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) con pentaclorofosforano, tribromofosfina, triclorofosfina, tribromuro de fosforilo o tricloruro de fosforilo (y preferiblemente con tribromofosfina o tricloruro de fosforilo). 22) De acuerdo con una submodalidad de la modalidad 21), el proceso de la modalidad 21) será tal que comprende la reacción del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) con tribromofosfina o tribromuro de fosforilo (y preferiblemente con tribromofosfina) en un solvente aprótico polar o una mezcla aprótica polar de solventes, por lo cual el compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en la modalidad 18) será obtenido. 23) De acuerdo con otra submodalidad de la modalidad 21), el proceso de la modalidad 21) será tal que comprende la reacción del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) con pentaclorofosforano, triclorofosfina o tricloruro de fosforilo (y preferiblemente con tricloruro de fosforilo) en un solvente aprótico polar o una mezcla aprótica polar de solventes, por lo cual el compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en la modalidad 19) será obtenido. 24) De acuerdo con una variante en particular del proceso de cualquiera de las modalidades 21) a 23), la reacción que involucra el compuesto de fórmula I-3 se llevará a cabo en ausencia de solvente (es decir, en condiciones puras). 25) De acuerdo con otra variante en particular del proceso de cualquiera de las modalidades 21) a 23), la reacción que involucra el compuesto de fórmula I-3 se llevará a cabo en un solvente aprótico polar o una mezcla aprótica polar de solventes. 26) Preferiblemente, el proceso de manufactura de la modalidad 25) se llevará a cabo en DMF o en una mezcla aprótica polar de solventes que comprende DMF (en particular en DMF). 27) Preferiblemente, en el proceso de manufactura de la modalidad 25) o 26), el solvente aprótico polar o mezcla aprótica polar de solventes será calentado a una temperatura de por lo menos 40 o 65°C durante un período de por lo menos 30 minutos. 28) El proceso de manufactura de acuerdo con cualquiera de las modalidades 21) a 27) se llevará a cabo, preferiblemente, usando entre 1 y 2.2 equivalentes de pentaclorofosforano, tribromofosfina, triclorofosfina, tribromuro de fosforilo o tricloruro de fosforilo por cada equivalente del compuesto de fórmula I-3, y notablemente usando entre 1.1 y 2 equivalentes de pentaclorofosforano, tribromofosfina, triclorofosfina, tribromuro de fosforilo o tricloruro de fosforilo por cada equivalente de compuesto de fórmula I-3. 29) La invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en una de las modalidades 17) a 19) en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-5 de acuerdo con lo definido en la modalidad 13), o una sal de lo mismo. 30) La invención se refiere además a un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-5 de acuerdo con lo definido en la modalidad 13), que comprende dicho proceso la reacción del compuesto de fórmula 1-4 de acuerdo con lo definido en una de las modalidades 17) a 19) con hidrógeno en un alcanol en presencia de una base y de un catalizador seleccionado entre níquel Raney, hierro, paladio y platino (siendo el catalizador preferiblemente níquel Raney). 31) De acuerdo con una submodalidad preferida de la modalidad 30), la base será seleccionada entre TEA, DBU, NaOEt, NaOMe, tBuOK, K2C03, Na2C03, NaOH, KOH, LiOH y una mezcla de por lo menos dos de estos últimos (y en particular será TEA). 32) Preferiblemente, el proceso de manufactura de la modalidad 30) o 31) será aquel en el cual la base se agrega en dos o más porciones (que es, etapa por etapa). 33) Preferiblemente, el alcanol en el proceso de manufactura de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30) a 32) será seleccionado entre MeOH, EtOH, ¡PrOH y una mezcla de por lo menos dos de estos últimos (y será preferiblemente MeOH). 34) El proceso de acuerdo con cualquiera de las modalidades 30) a 33) se llevará a cabo preferiblemente usando entre 1.5 y 2.5 equivalentes de base por cada equivalente de compuesto de fórmula I-4, y notablemente usando entre 1.8 y 2.2 equivalentes de base por cada equivalente de compuesto de fórmula I-4 (por ejemplo aproximadamente 2 equivalentes de TEA por cada equivalente de compuesto de fórmula I-4). 35) La invención se refiere además a un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula 1-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14), que comprende dicho proceso: a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula I-5 de acuerdo con lo definido en la modalidad 13) con un par de reactivos que consisten en un reactivo de fluoracion y un reactivo de nitrito, y b) calentar la sal de diazonio obtenida después de la etapa a). 36) De acuerdo con una variante del proceso de la modalidad 35), etapa a) se llevará a cabo en un medio acuoso. 37) Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la modalidad 36), el par de reactivos que consiste de un agente de fluoración y un reactivo de nitrito será una de las siguientes combinaciones de reactivos: HBF4 y NaN02 o KN02; HPF6 y NaN02 o KN02; NaN02 o KN02 en presencia de HCI acuoso y NaBF4 o HBF4; o HBF y NaN02 o KN02. 38) Preferiblemente, el proceso de la modalidad 36) o 37) será tal que la sal de diazonio obtenida después de la etapa a) es aislada con anterioridad a la modalidad de la etapa b). 39) Preferiblemente además, el proceso de acuerdo con una de las modalidades 36) a 38) será tal que, en la etapa b), ya sea la sal de diazonio se calienta en un solvente inerte seleccionado del grupo que consiste de Hept, Hex, eCHex, tolueno, clorobenceno, decalina y mezcla de dos o más de estos últimos, o la sal de diazonio se calienta pura o en arena. 40) En particular, el proceso de acuerdo con la modalidad 39) será tal que, en la etapa b), la sal de diazonio se calienta en Hept. 41) De acuerdo con otra variante del proceso de la modalidad 35), la etapa a) será llevado a cabo en condiciones no acuosas. 42) De acuerdo con una subvariante del proceso de la modalidad 41), la etapa a) se llevará a cabo en un solvente aprótico polar o una mezcla aprótica polar de solventes. 43) Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la modalidad 42), el par de reactivos que consiste de un reactivo de fluoración y un reactivo de nitrito será una de las siguientes combinaciones de reactivos: boro trifluoruro dietil eterato y un nitrito de alquilo seleccionado entre n-butil nitrito, ferc-butil nitrito, /7-pentil nitrito, so-pentil nitrito y rerc-pentil nitrito; NOBF4; o NOPF6. 44) Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la modalidad 42) o 43), el solvente aprótico polar o mezcla aprótica polar de solventes será DCM, THF, éter dietílico, dimetoxietano (y en particular THF), o una mezcla de dos o más de estos últimos. 45) En particular, el proceso de acuerdo con una de las modalidades 42) a 44) comprenderá hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1-5 con boro trifluoruro dietil eterato y terc-butil nitrito en THF. 46) De acuerdo con otra subvariante del proceso de la modalidad 41), la etapa a) será llevado a cabo usando HF líquido como solvente. 47) Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la modalidad 46), el par de reactivos que consiste de un reactivo de fluoración y un reactivo de nitrito será una de las siguientes combinaciones de reactivos: HF en presencia de Pyr y NaN02 o KN02; o HF y N204. 48) En particular, el proceso de acuerdo con la modalidad 46) o 47) comprenderá hacer reaccionar el compuesto de fórmula I-5 con Pyr y NaN02 o KN02 en HF líquido seguido por calentamiento de la mezcla de reacción (sin aislamiento del intermedio sal de diazonio que se está realizando). 49) Preferiblemente, el proceso de manufactura de acuerdo con cualquiera de las modalidades 35) a 48) se llevará a cabo usando por lo menos 1.5 equivalentes de reactivo de fluoración por cada equivalente de compuesto de fórmula I-5 y entre 1 y 1.2 equivalentes de reactivo de nitrito por cada equivalente de compuesto de fórmula I-5, y notablemente usando por lo menos 2 equivalentes de reactivo de fluoración por cada equivalente de compuesto de fórmula 1-5 y entre 1.05 y 1.15 equivalentes de reactivo de nitrito por cada equivalente de compuesto de fórmula I-5. 50) Preferiblemente, en el proceso de manufactura de acuerdo con cualquiera de las modalidades 35) a 49), la etapa a) se llevará a cabo a una temperatura por debajo de 0°C (y en particular a una temperatura por debajo de -10°C). 51) Preferiblemente, en la etapa b) del proceso de manufactura de acuerdo con cualquiera de las modalidades 35) a 50), la sal de diazonio se calentará en la etapa b) hasta una temperatura por encima de 20°C (y en particular a una temperatura de por lo menos 50 o 60°C). 52) En particular, el proceso de acuerdo con la modalidad 35) consistirá en hacer reaccionar el compuesto de fórmula I-5 con fluoruro de hidrógeno en presencia de Pyr, hacer reaccionar el intermedio así obtenido con nitrito de sodio y calentar la mezcla de reacción a una temperatura de por lo menos 50°C. 53) La invención se refiere además a un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14) o una sal de lo mismo, que comprende dicho proceso las siguientes etapas: a) realizar un proceso de manufactura de acuerdo con una de las modalidades 30) a 34) para obtener el compuesto de fórmula I-5 de acuerdo con lo definido en la modalidad 13) o una sal de lo mismo, y b) realizar un proceso de manufactura de acuerdo con una de las modalidades 35) a 52) para obtener el compuesto de fórmula 1-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14) o una sal de lo mismo. 54) Adicionalmente, la invención se refiere ai uso del compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en la modalidad 17) o una sal de lo mismo en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14) o una sal de lo mismo. 55) Además, la invención se refiere a un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14) o una sal de lo mismo, dicho proceso comprende las siguientes etapas: a) llevar a cabo un proceso de acuerdo con una de las modalidades 2) a 12) para obtener el compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) o una sal de lo mismo; b) llevar a cabo un proceso de acuerdo con una de las modalidades 21) a 28) para obtener el compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en una de las modalidades 17) a 19) o una sal de lo mismo; c) llevar a cabo un proceso de acuerdo con una de las modalidades 30) a 34) para obtener el compuesto de fórmula I-5 de acuerdo con lo definido en la modalidad 13) o una sal de lo mismo; d) llevar a cabo un proceso de acuerdo con una de las modalidades 35) a 52) para obtener el compuesto de fórmula 1-6 de acuerdo con lo definido en la modalidad 14) o una sal de lo mismo.

Esta invención, por lo tanto, se refiere, notablemente, a los compuestos, procesos de manufactura y usos de acuerdo con lo definido en una de las modalidades 1), 2), 13) a 17), 20), 29), 30), 35) y 53) a 55), o a estos compuestos, procesos de manufactura y usos limitados adicionalmente en consideración de sus respectivas dependencias por las características de cualquiera de las modalidades 3) a 12), 18), 19), 21) a 28), 31) a 34) y 36) a 52). En particular, en base a las dependencias de las diferentes modalidades de acuerdo con lo descrito anteriormente en la presente, el siguiente proceso de manufactura y modalidades de uso son por lo tanto posibles y son un objetivo y se describen específicamente en la presente en forma individualizada: 1, 2, 3 + 2, 4 + 2, 4 + 3 + 2, 5 + 4 + 2, 5 + 4 + 3 + 2, 6 + 4 + 2, 6 + 4 + 3 + 2, 6+5+4+2, 6+5+4+3+2, 7+2, 7+3+2, 7+4+2, 7+4+3+2, 7+5+4+2, 7+5+4+3+2, 7+6+4+2, 7+6+4+3+2, 7+6+5+4+2, 7+6+5+4+3+2, 8+7+2, 8+7+3+2, 8+7+4+2, 8+7+4+3+2, 8+7+5+4+2, 8+7+5+4+3+2, 8+7+6+4+2, 8+7+6+4+3+2, 8+7+6+5+4+2, 8+7+6+5+4+3+2, 9+7+2, 9+7+3+2, 9+7+4+2, 9+7+4+3+2, 9+7+5+4+2, 9+7+5+4+3+2, 9+7+6+4+2, 9+7+6+4+3+2, 9+7+6+5+4+2, 9+7+6+5+4+3+2, 9+8+7+2, 9+8+7+3+2, 9+8+7+4+2, 9+8+7+4+3+2, 9+8+7+5+4+2, 9+8+7+5+4+3+2, +8+7+6+4+2, 9+8+7+6+4+3+2, 9+8+7+6+5+4+2, +8+7+6+5+4+3+2, 10+7+2, 10+7+3+2, 10+7+4+2, 10+7+4+3+2, 0+7+5+4+2, 10+7+5+4+3+2, 10+7+6+4+2, 10+7+6+4+3+2, 0+7+6+5+4+2, 10+7+6+5+4+3+2, 10+8+7+2, 10+8+7+3+2, 0+8+7+4+2, 10+8+7+4+3+2, 10+8+7+5+4+2, 10+8+7+5+4+3+2, 0+8+7+6+4+2, 10+8+7+6+4+3+2, 10+8+7+6+5+4+2, 0+8+7+6+5+4+3+2, 10+9+7+2, 10+9+7+3+2, 10+9+7+4+2, 0+9+7+4+3+2, 10+9+7+5+4+2, 10+9+7+5+4+3+2, 10+9+7+6+4+2, 0+9+7+6+4+3+2, 10+9+7+6+5+4+2, 10+9+7+6+5+4+3+2, 0+9+8+7+2, 10+9+8+7+3+2, 10+9+8+7+4+2, 10+9+8+7+4+3+2, 0+9+8+7+5+4+2, 10+9+8+7+5+4+3+2, 10+9+8+7+6+4+2, 0+9+8+7+6+4+3+2, 10+9+8+7+6+5+4+2, 10+9+8+7+6+5+4+3+2, 1+7+2, 11+7+3+2, 11+7+4+2, 11+7+4+3+2, 11+7+5+4+2, 1+7+5+4+3+2, 11+7+6+4+2, 11+7+6+4+3+2, 11+7+6+5+4+2, 1+7+6+5+4+3+2, 11+8+7+2, 11+8+7+3+2, 11+8+7+4+2, 1+8+7+4+3+2, 11+8+7+5+4+2, 11+8+7+5+4+3+2, 11+8+7+6+4+2, 1+8+7+6+4+3+2, 11+8+7+6+5+4+2, 11+8+7+6+5+4+3+2, 1+9+7+2, 11+9+7+3+2, 11+9+7+4+2, 11+9+7+4+3+2, 1+9+7+5+4+2, 1 +9+7+5+4+3+2, 11+9+7+6+4+2, 1+9+7+6+4+3+2, 11+9+7+6+5+4+2, 11+9+7+6+5+4+3+2, 1+9+8+7+2, 11+9+8+7+3+2, 11+9+8+7+4+2, 11+9+8+7+4+3+2, 1+9+8+7+5+4+2, 11+9+8+7+5+4+3+2, 11+9+8+7+6+4+2, 1+9+8+7+6+4+3+2, 11+9+8+7+6+5+4+2, 11+9+8+7+6+5+4+3+2, 1+10+7+2, 11+10+7+3+2, 11+10+7+4+2, 11+10+7+4+3+2, 1+10+7+5+4+2, 11+10+7+5+4+3+2, 11+10+7+6+4+2, 1 + ' 0+7+6+4+3+2, 11+10+7+6+5+4+2, 11+10+7+6+5+4+3+2, -! + ? 0+8+7+2, 11+10+8+7+3+2, 11+10+8+7+4+2, 11 + ' 0+8+7+4+3+2, 11+10+8+7+5+4+2, 11+10+8+7+5+4+3+2, 11 + ' 0+8+7+6+4+2, 11+10+8+7+6+4+3+2, 11+10+8+7+6+5+4+2, 11 + ' 0+8+7+6+5+4+3+2, 11+10+9+7+2, 11+10+9+7+3+2, 11 + ' 0+9+7+4+2, 11+10+9+7+4+3+2, 1+10+9+7+5+4+2, 11 + ' 0+9+7+5+4+3+2, 1+10+9+7+6+4+2, 11+10+9+7+6+4+3+2, 11 + ' 0+9+7+6+5+4+2, 11+10+9+7+6+5+4+3+2, 11+10+9+8+7+2, 11 + ' 0+9+8+7+3+2, 11+10+9+8+7+4+2, 11+10+9+8+7+4+3+2, 11 + - 0+9+8+7+5+4+2, 11+10+9+8+7+5+4+3+2, 11 + ' I 0 + 9 + 8 + 7 + 6 + 4 + 2, 11+10+9+8+7+6+4+3+2, 11 + - 10 + 9 + 8 + 7 + 6 + 5 + 4 + 2, 1 + 10 + 9 + 8 + 7 + 6 + 5 + 4 + 3 + 2, 12+11+7 + 2, 12+- 11+7+3+2, 12+11+7+4+2, 12+11+7+4+3+2, 12+11+7+5+4+2, 12+- 11+7+5+4+3+2, 12+11+7+6+4+2, 12+11+7+6+4+3+2, 12 + ' 11+7+6+5+4+2, 12+11+7+6+5+4+3+2, 12+11+8+7+2, 12+' 11+8+7+3+2, 12+11+8+7+4+2, 12+11+8+7+4+3+2, 12 + - 11+8+7+5+4+2, 12+11+8+7+5+4+3+2, 12+11+8+7+6+4+2, 12+· 1 +8+7+6+4+3+2, 12+11+8+7+6+5+4+2, 12+' 11+8+7+6+5+4+3+2, 12+11+9+7+2, 12+11+9+7+3+2, 12+· 11+9+7+4+2, 12+11+9+7+4+3+2, 12+11+9+7+5+4+2, 12+· 11+9 + 7 + 5 + 4 + 3 + 2, 12+11+9+7+6+4+2, 12+11+9+7+6+4+3+2, 12 + ' 11+9+7+6+5+4+2, 12+11+9+7+6+5+4+3+2, 12+11+9+8+7+2, 12 + · 11+9 + 8 + 7 + 3 + 2, 12+11 +9+8+7+4+2, 12+11 +9+8+7+4+3+2, 12 + · 1 +9+8+7+5+4+2, 12+11+9+8+7+5+4+3+2, 12 + 11+9 + 8 + 7 + 6 + 4 + 2, 12+11+9+8+7+6+4+3+2, + +9+8+7+6+5+4+2, 2+ 1+9+8+7+6+5+4+3+2 + 0+7+2, 12+11+10+7+3+2, 12+11+10+7+4+2 + 0+7+4+3+2, 12+11+10+7+5+4+2, 12+11+10+7+5+4+3+2 + 0+7+6+4+2, 12+11+10+7+6+4+3+2 + 0+7+6+5+4+2, 2+11+10+7+6+5+4+3+2 + 0+8+7+2, 12+11+10+8+7+3+2, 12+11+10+8+7+4+2 + 0+8+7+4+3+2, 12+1 +10+8+7+5+4+2 + 0+8+7+5+4+3+2, 12+11+ 0+8+7+6+4+2 + 0+8+7+6+4+3+2, 12+11+10+8+7+6+5+4+2 + 0+8+7+6+5+4+3+2, 12+11+10+9+7+2 + 0+9+7+3+2, 12+11+10+9+7+4+2, 2+1 + 0+9+7+4+3+2 + 0+9+7+5+4+2, 12+11+10+9+7+5+4+3+2 + 0+9+7+6+4+2, 12+11+10+9+7+6+4+3+2 + 0+9+7+6+5+4+2, 12+11+10+9+7+6+5+4+3+2 + 0+9+8+7+2, 12+ 1+10+9+8+7+3+2 + 0+9+8+7+4+2, 12+11+10+9+8+7+4+3+2 + 0+9+8+7+5+4+2, 12+11+10+9+8+7+5+4+3+2 + 0+9+8+7+6+4+2, 12+11+10+9+8+7+6+4+3+2 + 0+9+8+7+6+5+4+2, 12+11+10+9+8+7+6+5+4+3+2, 13, 14 , 6, 17, 18+17, 19+17, 20+17, 20+18+17, 20+19+17, 21 + 2 , 23+21, 24+21, 24+22+21, 24+23+21, 25+21, 25+22+21 +23+21, 26+25+21, 26+25+22+21, 26+25+23+21, 27+25+21 +25+22+21, 27+25+23+21, 27+26+25+21, 27+26+25+22+21 +26+25+23+21, 28+21, 28+22+21, 28+23+21, 28+24+21 +24+22+21, 28+24+23+21, 28+25+21, 28+25+22+21 28+25+23+21, 28+26+25+21, 28+26+25+22+21, 28+26+25+23+21 28+27+25+21, 28+27+25+22+21, 28+27+25+23+21 28+27+26+25+21, 28+27+26+25+22+21, 28+27+26+25+23+21 29+17, 29+18+17, 29+19+17, 30+17, 30+18+17, 30+19+17 31+30+17, 31+30+18+17, 31+30+19+17, 32+30+17, 32+30+18+17 32+30+19+17, 32+31+30+17, 32+31+30+18+17, 32+31+30+19+17 33+30+17, 33+30+18+17, 33+30+19+17, 33+31+30+17 33+31+30+18+17, 33+31+30+19+17, 33+32+30+17 33+32+30+18+17, 33+32+30+19+17, 33+32+31+30+17 33+32+31+30+18+17, 33+32+31+30+19+17, 34+30+17 34+30+18+17, 34+30+19+17, 34+31+30+17, 34+31+30+ 8+17 34+31+30+19+17, 34+32+30+17, 34+32+30+18+17 34+32+30+19+17, 34+32+31+30+ 7, 34+32+31+30+18+17 34+32+31+30+19+17, 34+33+30+17, 34+33+30+18+17 34+33+30+19+17, 34+33+31+30+17, 34+33+31+30+18+17 34+33+31+30+19+17, 34+33+32+30+17, 34+33+32+30+18+17 34+33+32+30+19+17, 34+33+32+31+30+17 34+33+32+31+30+18+17, 34+33+32+31+30+19+17, 35, 36+35 37+36+35, 38+36+35, 38+37+36+35, 39+36+35, 39+37+36+35 39+38+36+35, 39+38+37+36+35, 40+39+36+35, 40+39+37+36+35 40+39+38+36+35, 40+39+38+37+36+35, 41+35, 42+41+35 43+42+41+35, 44+42+41+35, 44+43+42+41+35, 45+42+41+35 45+43+42+41+35, 45+44+42+41+35, 45+44+43+42+41+35 46+41+35, 47+46+41+35, 48+46+41+35, 48+47+46+41+35, 49+35 49+36+35, 49+37+36+35, 49+38+36+35, 49+38+37+36+35 49+39+36+35, 49+39+37+36+35, 49+39+38+36+35, 49+39+38+37+36+35, 49+40+39+36+35, 49+40+39+37+36+35, 49+40+39+38+36+35, 49+40+39+38+37+36+35, 49+41+35, 49+42+41+35, 49+43+42+41+35, 49+44+42+41+35, 49+44+43+42+41+35, 49+45+42+41+35, 49+45+43+42+41+35, 49+45+44+42+41+35, 49+45+44+43+42+41+35, 49+46+41+35, 49+47+46+41+35, 49+48+46+41+35, 49+48+47+46+41+35, 50+35, 50+36+35, 50+37+36+35, 50+38+36+35, 50+38+37+36+35, 50+39+36+35, 50+39+37+36+35, 50+39+38+36+35, 50+39+38+37+36+35, 50+40+39+36+35, 50+40+39+37+36+35, 50+40+39+38+36+35, 50+40+39+38+37+36+35, 50+41+35, 50+42+41+35, 50+43+42+41+35, 50+44+42+41+35, 50+44+43+42+41+35, 50+45+42+41+35, 50+45+43+42+41+35, 50+45+44+42+41+35, 50+45+44+43+42+41+35, 50+46+41+35, 50+47+46+41+35, 50+48+46+41+35, 50+48+47+46+41+35, 50+49+35, 50+49+36+35, 50+49+37+36+35, 50+49+38+36+35, 50+49+38+37+36+35, 50+49+39+36+35, 50+49+39+37+36+35, 50+49+39+38+36+35, 50+49+39+38+37+36+35, 50+49+40+39+36+35, 50+49+40+39+37+36+35, 50+49+40+39+38+36+35, 50+49+40+39+38+37+36+35, 50+49+41+35, 50+49+42+41+35, 50+49+43+42+41+35, 50+49+44+42+41+35, 50+49+44+43+42+41+35, 50+49+45+42+41+35, 50+49+45+43+42+41+35, 50+49+45+44+42+41+35, 50+49+45+44+43+42+41+35, 50+49+46+41+35, 50+49+47+46+41+35, 50+49+48+46+41+35, +49+48+47+46+41+35, 51+35, 51+36+35, 51+37+36+35, +38+36+35, 51+38+37+36+35, 51+39+36+35, 51+39+37+36+35, +39+38+36+35, 51+39+38+37+36+35, 51+40+39+36+35, +40+39+37+36+35, 51+40+39+38+36+35, +40+39+38+37+36+35, 51+41+35, 51+42+41+35, +43+42+41+35, 51+44+42+41+35, 51+44+43+42+41+35, +45+42+41+35, 51+45+43+42+41+35, 51+45+44+42+41+35, +45+44+43+42+41+35, 51+46+41+35, 51+47+46+41+35, +48+46+41+35, 51+48+47+46+41+35, 51+49+35, 51+49+36+35, +49+37+36+35, 51+49+38+36+35, 51+49+38+37+36+35, +49+39+36+35, 51+49+39+37+36+35, 51+49+39+38+36+35, +49+39+38+37+36+35, 51+49+40+39+36+35, +49+40+39+37+36+35, 51+49+40+39+38+36+35, +49+40+39+38+37+36+35, 51+49+41+35, 51+49+42+41+35, +49+43+42+41+35, 51+49+44+42+41+35, +49+44+43+42+41+35, 51+49+45+42+41+35, +49+45+43+42+41+35, 51+49+45+44+42+41+35, +49+45+44+43+42+41+35, 51+49+46+41+35, +49+47+46+41+35, 51+49+48+46+41+35, +49+48+47+46+41+35, 51+50+35, 51+50+36+35, +50+37+36+35, 51+50+38+36+35, 51+50+38+37+36+35, +50+39+36+35, 51+50+39+37+36+35, 51+50+39+38+36+35, +50+39+38+37+36+35, 51+50+40+39+36+35, +50+40+39+37+36+35, 51+50+40+39+38+36+35, +50+40+39+38+37+36+35, 51+50+41+35, 51+50+42+41+35, 51+50+43+42+41+35, 51+50+44+42+41+35, 51+50+44+43+42+41+35, 51+50+45+42+41+35, 51+50+45+43+42+41+35, 51+50+45+44+42+41+35, 51+50+45+44+43+42+41+35 51+50+46+41+35, 51+50+47+46+41+35, 51+50+48+46+41+35, 51+50+48+47+46+41+35, 51+50+49+35, 51+50+49+36+35, 51+50+49+37+36+35, 51+50+49+38+36+35, 51+50+49+38+37+36+35, 51+50+49+39+36+35, 51+50+49+39+37+36+35, 51+50+49+39+38+36+35, 51+50+49+39+38+37+36+35, 51+50+49+40+39+36+35, 51+50+49+40+39+37+36+35, 51+50+49+40+39+38+36+35, 51+50+49+40+39+38+37+36+35, 51+50+49+41+35, 51+50+49+42+41+35, 51+50+49+43+42+41+35, 51+50+49+44+42+41+35, 51+50+49+44+43+42+41+35, 51+50+49+45+42+41+35, 51+50+49+45+43+42+41+35, 51+50+49+45+44+42+41+35, 51+50+49+45+44+43+42+41+35, 51+50+49+46+41+35, 51+50+49+47+46+41+35, 51+50+49+48+46+41+35, 51+50+49+48+47+46+41+35, 52+35, 53, 54, 55.

En la lista que antecede, los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en esta invención mientras que " + " indica que depende de otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "5+4+2" por ejemplo se refiere a la modalidad 5) que depende de la modalidad 4), que depende de la modalidad 2), es decir la modalidad "5+4+1" corresponde a la modalidad 2) limitada adicionalmente por las características de las modalidades 4) y 5). Asimismo, "11+9 + 7 + 2" se refiere a la modalidad 11) que depende mutatis mutandis de las modalidades 9) y 7), que depende de la modalidad 2), es decir, la modalidad "11+9 + 7 + 2" corresponde a la modalidad 2) limitada adicionalmente por las características de la modalidad 7), limitada adicionalmente por las características de las modalidades 9) y 11).

Abreviaturas v Términos Usados en este Texto A. b r e y j a t u r as: Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la especificación descriptiva y los ejemplos: Ac acetilo ac. acuoso CHex ciclohexano DCM diclorometano DI PEA A/,A/-diisopropilet ¡lamina DMAC dimetilacetamida DME 1 ,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 -)-pirimidinona DMSO dimetilsulfóxido d6-DMSO dimetilsulfóxido perdeuterado EA acetato de etilo eq. equivalente Et etilo ET temperatura externa Hept heptano Hex hexano iPr /so-propilo IT temperatura interna LC-EM cromatografía líquida - espectroscopia de masas EM espectroscopia de masas MeCHex metilciclohexano eCN acetonitrilo % mol por ciento en moles NMP /V-metilpirrolidona org. orgánico Pyr piridina % a/a porcentaje determinado por relación de área % p/p porcentaje determinado por relación de peso TA temperatura ambiente sat. saturado TBME rerc-butil metil éter tBu rerc-butil TFA ácido trifluoracético TEA trietilamina THF tetrahidrofurano tR tiempo de retención P.e inj.cjones.de.tér Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención así como también otros términos en particular usados en este texto y tienen el propósitos de ser aplicados uniformemente a lo largo de la especificación descriptiva y reivindicaciones, a menos que una definición indique expresamente lo contrario proporcionando una definición más amplia o más estrecha: La expresión "reactivo de nitración o mezcla de reactivos" se refiere a un reactivo o a una mezcla de reactivos seleccionados entre ácido nítrico, una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico, y una mezcla de uno o más de NaN03, NaN03 o CuN03 con uno o más ácidos seleccionados entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.

La expresión "solvente aprótico polar" se refiere a un solvente el cual no exhibe enlace a hidrógeno, no tiene un hidrógeno ácido pro es capaz de estabilizar iones. Los ejemplos representativos de solventes apróticos polares incluyen DCM, MeCN, EA, ¡PrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, NMP, TBME o ciclopentil metil éter.

La expresión "mezcla aprótica polar de solventes" se refiere a una mezcla de solventes la cual incluye por lo menos un solvente aprótico polar de acuerdo con lo definido previamente y por lo menos otro solvente aprótlco (el cual puede ser polar o apolar). Los ejemplos representativos de mezclas apróticas polares de solventes incluyen, aunque sin limitarse a: una mezcla de dos solventes seleccionados del grupo que consiste de DCM, MeCN, EA, ¡PrOAc, THF, 2-metil-tetra idrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, NMP, TBME y ciclopentil metil éter; una mezcla de tolueno con uno o más de DCM, MeCN, EA, ¡PrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, NMP, TBME o ciclopentil metil éter; una mezcla de Hex con uno o más de DCM, MeCN, EA, ¡PrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, TBME o ciclopentil metil éter; una mezcla de Hept con uno o más de DCM, MeCN, EA, ¡PrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, TBME o ciclopentil metil éter; y una mezcla de tolueno con Hex, cHex, MeCHex o Hept y uno o más de DCM, MeCN, EA, ¡PrOAc, THF, 2-metil-tetrahidrofurano, DMAC, DME, DMF, DMSO, dioxano, éter dietílico, TBME o ciclopentil metil éter.

Por "un solvente o una mezcla de solventes que tiene un punto de ebullición superior a 180°C" se entiende un solvente o una mezcla de solventes que tiene un punto de ebullición superior a 180°C a una presión de 1013 mbar. Los ejemplos de solventes o mezclas de solventes que tiene un punto de ebullición superior a 180°C incluyen, aunque sin limitarse a, octadec-1 -eno, DMPU, una mezcla de 1,1' - ifen i I y fenoxibenceno, o una mezcla de 1 , 1 '-bifenilo, fenoxibenceno y 1 ,3-dimetil-imidazolidinona.

El término "alcanol" se refiere a un alcohol primario, secundario o terciario, alifático que contiene entre uno y seis átomos de carbono y un grupo hidroxi. El término "alcanol(Ci-Cx)" se refiere a un alcohol alifático, primario, secundario o terciario que contiene 1 a x átomos de carbono y un grupo hidroxilo. Los ejemplos de alcanoles incluyen metanol, etanol e isopropanol.

La expresión "par de reactivos que consiste de un reactivo de fluoración y un reactivo de nitrito" se refiere específicamente a uno de tos siguientes reactivos o combinaciones de reactivos: HBF4 y NaN02 o KN02; HPF6 y NaNOz o KNOz; NaBF4 y NaN02 o KN02; - HBF4 y NaN02 o KNOz; boro trifluoruro dietil eterato y un nitrito de alquilo seleccionado entre n-butil nitrito, rerc-butil nitrito, n-pentil nitrito, /so-pentil nitrito y ferc-pentil nitrito; fluoruro de piridinio y NaN02 o KN02; - NOBF4; NOPF6; o HF y N204.

La expresión "temperatura ambiente" en el presente contexto se refiere a una temperatura de entre 20 y 30°C, y preferiblemente 25°C.

A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende entre X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferiblemente hasta un intervalo que se extiende entre X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso en particular de temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y más 10°C, y preferiblemente hasta un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C.

Las modalidades particulares de la invención son descritas en los siguientes Ejemplos, los cuales sirven para ilustrar la invención en forma más detallada sin limitar su alcance de ninguna manera.

Ejemplos Todas las temperaturas proporcionadas son temperaturas externas y son indicadas en °C. Los compuestos fueron caracterizados por 1 H-RMN (400 MHz) o 13C-R N (100 MHz) (Bruker; desviaciones químicas d se proporcionan en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hextete, hept = hepteto, m = multiplete, br. = amplio, las constantes de acoplamiento son proporcionadas en Hz); por LC-EM (detector Agilent MS G1956B con Bomba Binaria Agilent 1200 y DAD), tR se brinda en minutos.

Parámetros de método de LC-EM: Volumen de 2 µ? inyección: Columna: Kinetex 2.6 micrones, 2.1 x 50 mm Flujo de columna: 1 ml/minuto Eluyentes: Eluyente A: agua, 0.08% TFA Eluyente B: MeCN, 0.012% TFA Gradiente: 2.0 minutos 95% B 2.8 minutos 95% B 3.0 minutos 5% B Presión 380 bar Temperatura: 40°C Ejemplo 1: 6-metoxi-1 ,5-naftiridin-4-ol : 1.i. 5-(((6-metoxipiridin-3-il)amino)metilen)-2, 2-dimetil-1 ,3-dioxan-4, 6-diona: Un matraz de doble camisa cargado con 5-amino-2-metoxipiridina (500 g, 1 eq.), 2, 2-dimetil-1 ,3-dioxan-4, 6-diona (697 g, 1.2 eq.), trietilortoformiato (740 mi, 1.1 eq.) y etanol (4 I). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La suspensión oscura obtenida se enfrió hasta 5°C y la mezcla se filtró. El producto se lavó con etanol (1 I) y se secó en un evaporador rotativo para obtener un sólido morado (1058 g; 95% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3): d = 11.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).

LC-EM: tR = 1.22 minutos; [M + 1]+ = 279; pureza: 100% a/a. 1./'/'. 6-metoxi-1 , 5-naftiridin-4-ol: Se calentó Dowtherm A (1300 mi) hasta 255°C bajo atmósfera de nitrógeno con la ayuda de un manto de calentamiento eléctrico. El intermedio 1.i (161 g, 1 eq.) se disolvió en 1 ,3-dimetil-imidazolidinona (500 mi) a 80°C. La solución se agregó al Dowtherm A en ebullición durante un período de aproximadamente 35 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C. La mezcla se filtró y se suspendió en etanol (800 mi) a 80°C. La mezcla se enfrió a 20°C, se filtró y se lavó con etanol (150 mi). El producto se secó en un evaporador rotativo a 50°C y por debajo de 5 mbar para dar un sólido marrón (69.6 g; 68% de rendimiento). 1H-RMN (c 6-DMSO): d = 11.78 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).

LC-EM: tR = 0.49 minutos; [M + 1]+ = 177; pureza: 99% a/a. Ejemplo 2: 6-metoxi-3-nitro-1 ,5-naftiridin-4-ol: Se enfrió HN03 humeante (500 mi) hasta 10 - 15°C y el compuesto del Ejemplo 1 (80 g, 1 eq.) se agregó en porciones durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 67°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 20°C y se agregó hielo (2 kg) con agitación. La suspensión amarilla se filtró y el producto se lavó con agua (1500 mi). Después del secado, se obtuvo un sólido amarillo (70 g; 70% de rendimiento). 1H-RMN (c6-DMSO): d = 13.00 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 3.99 (S, 3H).

LC-EM: tR = 0.54 minutos; [M + 1]+ = 222; pureza: 100% a/a. Ejemplo 3: 8-bromo-2-metoxi-7-nitro-1 ,5-naftiridina: El compuesto del Ejemplo 2 (132.3 g, 1 eq.) se suspendió en DMF (1200 mi) a 20°C y PBr3 (68 mi, 1.2 eq.) se agregó durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó a 65°C durante 60 minutos, se enfrió a 20°C, se vertió sobre hielo (800 g) y se filtró. El producto se suspendió en etanol (500 mi), se filtró y se secó en un evaporador rotativo a 65°C, proporcionando un sólido amarillo (155.8 g; 92% de rendimiento). 1 H-RMN (d6-DMSO): d = 9.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).

LC-EM: tR = 1.62 minutos; [M + 1]+ = 283; pureza: 100% a/a. Ejemplo 4: 8-cloro-2-metoxi-7-nitro-1 ,5-naftiridina: El compuesto del Ejemplo 2 (20 g, 1 eq.) se suspendió en DMF (200 mi) a 20°C. A la suspensión se le agregó POCI3 (27.7 g, 2 eq.) durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó a 25°C durante 35 minutos, se vertió sobre hielo (200 g) y se filtró. Después del secado en un evaporador rotativo a 70°C, se obtuvo un sólido amarillo (20.5 g; 93% de rendimiento). 1H-RMN (d6-DMSO): d = 9.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).

LC-EM: tR = 1.52 minutos; [M + 1]+ = 240; pureza: 100% a/a. Ejemplo 5: 6-metox¡-1 ,5-naftiridin-3-amina: Variante 1: El compuesto del Ejemplo 3 (60 g, 1 eq.) se suspendió en metanol (600 mi) en una autoclave Parr de 1 I equipada con agitador de gas y termómetro. A la suspensión se le agregó níquel Raney (aproximadamente 20 g). El autoclave fue ¡nertizada antes de colocarse bajo hidrógeno (5 bar) y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregó etapa por etapa TEA (59 mi, 2 eq) y níquel Raney (alrededor de 10 g). La mezcla se hidrogenó a 10 bar y 50°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó carbón activado (7 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C (ET) y se filtró sobre Celite (70 g) a temperatura elevada. El filtro nutsche se enjuagó con metanol (280 mi) a 20°C. A los filtrados combinados se les agregó agua (120 mi). La solución amarilla se concentró en un evaporador rotativo a 60°C y bajo presión reducida. Se eliminaron 800 mi de solvente, dando como resultado una suspensión espesa. La suspensión se enfrió hasta 5°C y se filtró. El producto se lavó con agua (50 mi). El producto se secó en un evaporador rotativo a 75°C y bajo una presión por debajo de 20 mbar. Se obtuvo un sólido blancuzco, ligeramente amarillo (28.4 g; 77% de rendimiento). 1 H-RMN (d6-DMSO): d = 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).

LC-EM: tR = 0.71 minutos; [M + 1]+ = 176; pureza: 100% a/a.

Variante 2: El compuesto del Ejemplo 4 (30 g, 1 eq.) se suspendió en metanol (300 mi) en una autoclave Parr de 1 I equipada con agitador de gas y termómetro. A la suspensión se le agregó níquel Raney (aproximadamente 18 g). El autoclave se sometió a inertización antes de colocarse bajo hidrógeno (5 bar) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 2.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó 5.4M NaOMe en MeOH (47 mi, 2 eq). A la mezcla se le agregó níquel Raney humedecido con agua (aproximadamente 3 g). La mezcla se hidrogenó a 10 bar y 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite a 20°C. El nutsche se enjuagó con metanol (300 mi) a 20°C. Los filtrados combinados se concentraron en un evaporador rotativo a 60°C y bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (13.5 g; 62% de rendimiento).

LC-EM: pureza: 100% a/a.

Ejemplo 6: 7-fluor-2-metoxi-1 ,5-naftiridina: Variante 1: En un matraz de 0.5 I se le agregó el compuesto del Ejemplo 5 (27 g, 1.0 eq.) y THF (200 mi). La suspensión se enfrió hasta -20°C y se agregó por goteo BF3 eterato (49 mi, 2.5 eq.), proporcionando una solución amarilla. A -20°C, se agregó terc-butil nitrito (22.3 mi, 1.1 eq.). Se formó una suspensión amarilla. La reacción se dejó calentar a 25°C. La suspensión amarilla se agitó a 25°C durante 15 minutos. La suspensión amarilla se filtró y la sal de diazonio se lavó con Hept (3 x 25 mi). La sal de diazonio se secó en un evaporador rotativo a 20°C y bajo una presión de 5 mbar durante unos pocos minutos. Se calentó Hept (200 mi) a 85°C y se le agregó la sal de diazonio (41 g) en 10 porciones durante un período de 30 minutos. Se formó un aceite espeso. Después de completarse la adición, la mezcla se agitó durante 10 minutos a 85°C. La mezcla se enfrió a 20°C. Se agregaron EA (250 mi) y agua (250 mi). La mezcla se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa org. se lavó con agua (200 mi). La capa org. se filtró sobre Na2S04 (20 g) para eliminar algunos precipitados. El líquido filtrado se concentró hasta sequedad en un evaporador rotativo a 55°C y bajo una presión por debajo de 20 mbar. Se obtuvo un sólido cristalino amarillo (22.3 g; 81% de rendimiento). 1H-RMN (c/6-DMSO): d = 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3H).

LC-EM: tR = 1.22 minutos; [M + 1]+ = 176; pureza: 100% a/a. Variante 2: Se cargó un matraz de perfluoralcoxialcano de 200 mi con HF líquido (60 g, 105 eq.) a -40°C y Pyr (26.1 g, 11.56 eq). Se agregó nitrito de sodio (2.2 g, 1.1 eq.) a -50°C. El compuesto del Ejemplo 5 (5 g, 1.0 eq.) se agregó a la mezcla de reacción durante un período de 10 minutos a -50 hasta -40°C. La solución amarilla se calentó a 20°C y después a 65°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se vertió al hielo (100 g) y EA (80 mi). Se agregó 25% amoníaco ac. (90 mi). La capa ac. se extrajo dos veces con EA (2 x 20 mi). Las capas org. se lavaron con agua (20 mi). Las capas org. combinadas se secaron y evaporaron in vacuo a 50°C hasta sequedad. Se obtuvo un sólido cristalino amarillo (4.80 g; 90% de rendimiento).

LC-EM: pureza: 94.4% a/a.

Variante 3: Se cargó un matraz de perfluoralcoxialcano de 200 mi con HF líquido (60 g, 105 eq.) a -40°C y Pyr (26.1 g, 11.56 eq). Se le agregó el compuesto del Ejemplo 5 (5 g, 1.0 eq.) durante un período de 10 minutos a -50 hasta -40°C. La solución se calentó a -5°C y se agregó nitrito de sodio (2.2 g, 1.1 eq.) a -9 hasta -5°C. La mezcla de reacción se calentó a 10°C y se agitó durante una hora. La mezcla se enfrió a -30°C y se transfirió a un autoclave de agitación Monel y se calentó a 65°C dentro de 30 minutos. Durante el calentamiento se produjo un aumento de la presión de 6.6 bares, lo cual indica la liberación del gas nitrógeno. Después de la evaporación del HF, el residuo se vertió en hielo /EA y 25% de amoníaco ac. (40 mi). La fase ac. se extrajo dos veces con EA (2 x 20 mi) y las fases org. se lavaron con agua (20 mi). Las fases org. se secaron y evaporaron hasta sequedad.

Se obtuvo un sólido cristalino amarillo (4.84 g; 90% de rendimiento).

LC-EM: pureza: 99.3% a/a.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. El compuesto de fórmula I-3: I-3 o una sal de ese compuesto.

2. Un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 1, que comprende dicho proceso la reacción del compuesto de fórmula I- 2; I-2 con un reactivo de nitración o mezcla de reactivos a una temperatura entre 20 a 100°C.

3. El proceso de la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula I-2 se obtiene mediante: a) reacción del compuesto de fórmula 1-1 que aparece a continuación 1-1 con 2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-4,6-diona y trietilortoformiato en un alcanol, en una mezcla de por lo menos dos alcanoles o en una mezcla de solventes que comprende por lo menos un solvente aprótico polar y por lo menos un alcanol; y b) calentamiento del intermedio obtenido después de la etapa a) en un solvente o mezcla de solventes.

4. Uso del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 1, o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-5: I-5 o una sal de lo mismo.

5. Uso del compuesto de fórmula I-3 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 1, o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6: I-6 o una sal de lo mismo.

6. Un compuesto de fórmula 1-4: 1-4 en donde X es Br o Cl; o una sal de lo mismo.

7. Un compuesto de fórmula 1-4 de acuerdo con la reivindicación 6, en donde X es Br; o una sal de lo mismo.

8. Un compuesto de fórmula 1-4 de acuerdo con la reivindicación 6, en donde X es Cl; o una sal de lo mismo.

9. Un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula 1-4 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 6, o una sal de lo mismo, que comprende dicho proceso la reacción del compuesto de fórmula 1-3 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 1, con pentaclorofosforano, tribromofosfina, triclorofosfina, tribromuro de fosforilo o tricloruro de fosforilo.

10. Uso del compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en la reivindicación 6, o una sal de lo mismo, en un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6: 1-6 o una sal de lo mismo.

11. Un proceso para la manufactura del compuesto fórmula I-5: I-5 que comprende dicho proceso la reacción del compuesto de fórmula I-4 de acuerdo con lo definido en una de las reivindicaciones 6 a 8, con hidrógeno en un alcanol en presencia 15 de una base y de un catalizador seleccionado entre níquel Raney, hierro, paladio y platino.

12. El proceso de la reivindicación 11, en donde la base es trietilamina.

13. El proceso de la reivindicación 11 o 12, en donde el 0 alcanol es metanol.

14. Un proceso para la manufactura del compuesto de fórmula I-6: 1-6 que comprende dicho proceso las siguientes etapas: a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1-5: 1-5 con un par de reactivos que consiste de un reactivo de fluoración y un reactivo de nitrito, y b) calentar la sal de diazonio obtenida después de la etapa a).

15. El proceso de la reivindicación 14, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I-5 con piridina y NaN02 o KN02 en HF líquido seguido por calentamiento de la mezcla de reacción.