CN102219746A

CN102219746A - 替米沙坦杂质b的制备方法

Info

Publication number: CN102219746A
Application number: CN2011100962722A
Authority: CN
Inventors: 刘桂峰; 刘菲; 姜琪; 夏海建; 李宗文
Original assignee: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP SHANDONG DISHA PHARMACEUTICAL Co Ltd; Disha Pharmaceutical Group Co Ltd; Weihai Disu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2011-04-07
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2031-04-07
Also published as: CN102219746B

Abstract

本发明涉及抗高血压用药替米沙坦原料药中杂质B的制备方法。欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。本发明提供了一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供了合格的对照品。

Description

替米沙坦杂质B的制备方法

技术领域

本发明涉及替米沙坦杂质B的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。该化合物可替代血管紧张素II受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合，该结合作用持久。该药由德国勃林格殷格翰公司研制生产。

欧洲药典2008年7.0版替米沙坦质量标准中有7项杂质，其中的杂质B(式I)化合物市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质B的合成方法。对替米沙坦进行质量分析必须要有合格的式I化合物作为对照品。

式I

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供替米沙坦杂质B的制备方法。

本发明的目的是提供一种替米沙坦杂质B的制备方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的对照品。

本发明的技术方案是：

第一步：以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯、4’-溴甲基-联苯-2-腈为原料，在去酸剂存在条件下，制备4-[N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯。

其中，所用溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种或两种或两种以上混合溶剂。

本发明优选的溶剂为二甲基甲酰胺。

所用去酸剂为有机碱或者无机碱。有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、吡啶、二乙胺、二异丙基乙胺、等；无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本发明优选的去酸剂为碳酸钾。

第二步：以第一步所得产品为原料，以冰乙酸为溶剂，以还原性金属为还原剂，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。

本发明还原性金属为铁粉、锌粉或铝粉。优选的为铁粉。

反应温度为80℃～130℃，反应时间1～6小时。

本发明还可以用氢气做还原剂，催化剂为钯炭、雷尼镍、氯化钯、氢氧化钯、氧化铂等，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等。

第三步：以第二步的产品为原料，在碱性条件下水解，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。

所用水解试剂为无机碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。

本发明优选的技术方案是用氢氧化钠或氢氧化钾作为水解试剂。

所用溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙腈、二氧六环、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇等有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的比例控制在(1～3)∶(3～1)。

本发明适宜的反应温度为30℃～90℃。

本发明优选的反应温度为40℃-60℃。

本发明更优选的反应温度为45℃-58℃。

第四步：以第三步产品以及氯化剂为原料，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯开咪唑-5-甲酰氯。

本发明所用氯化剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯等。所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、THF、乙腈、二氧六环等，反应温度30℃～120℃，反应时间1～6小时。

本发明优选的反应温度为56℃～88℃

第五步：以第四步产品和N-甲基邻苯二胺盐酸盐为原料，在去酸剂存在下，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-(2-甲胺基苯)酰胺。

本发明所用去酸剂选自有机碱或者无机碱，有机碱选自吡啶、二乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、三丙胺、三正丁胺等，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。所用溶剂选自、DMSO、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、THF、乙腈、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。反应温度10℃～60℃，反应时间1～6小时。

第六步：以第五步产品为原料，在冰醋酸溶液中，反应温度为80℃～130℃，制备4’-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2腈。

第七步：以第六步产品和乙二醇为原料，在碱性条件下，制备杂质B

本发明所用催化剂选自有机碱或无机碱。有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。优选的技术方案为碳酸钠、氢氧化钾。

所用溶剂选自DMSO、二甲基甲酰胺、乙二醇、丙三醇、乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，有机溶剂与水比例在(30～100)∶1之间；本发明适宜的反应温度120℃～180℃。优选的反应温度为136℃～168℃

本发明的有益效果是为替米沙坦的质量控制提供了符合要求的对照品。

实施例1

第一步：制备4-[N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯

室温下，于250mL四口瓶中加入4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯14.0g，碳酸钾13.8g和70mL二甲基甲酰胺溶剂，搅拌0.5h，然后一次性加入4’-溴甲基-联苯-2-腈14.00g，于室温下继续搅拌1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性略微变小。

减压蒸馏出溶剂(60℃)，析出大量白色固体，加入70mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水洗两遍(每次约用水30mL)，烘干，得到23.5g白色产品。

第二步1-(2’-氰基联苯-4-业甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的制备

室温下，于250mL四口瓶中加入4-[N-(4’-氰基联苯-2-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯23.6g，120mL冰乙酸溶剂和铁粉8.4g，搅拌，缓慢升温至130℃回流还原关环1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。

冷却至80℃上下，热滤，铁泥用100mL二氯甲烷淋洗，二氯甲烷滤液备用萃取，醋酸滤液旋干后加入250mL水，二氯甲烷萃取3次(每次用约100mL)，合并有机相，50mL10％碳酸氢钠水溶液洗涤1次，50mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到21.1g淡黄色油状物。

第三步1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的制备

于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯21.2g，53mL甲醇和8.4g KOH的53mL水溶液，搅拌升温至70℃回流反应1小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变的很大。

加入53mL水，用冰醋酸调节PH＝5，析出大量白色固体，过滤，水洗一次，烘干，得到19.0g白色固体。

第四步制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰氯

室温下，于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸20.5g，102mL二氯甲烷溶剂和氯化亚砜29.7g，搅拌升温至50℃回流反应5小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变小。

减压蒸出溶剂，得到21.3g淡黄色固体。

第五步制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-(2-甲胺基苯)酰胺

室温下，于250mL四口瓶中加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐14.6g和105mL二氯甲烷，于室温缓慢滴加含有21.0g碳酸氢钠的210mL水溶液搅拌游离，放出大量的二氧化碳气体，待游离毕，降温至10℃左右，缓慢滴加21.3g1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰氯的210mL二氯甲烷溶液，搅拌反应1h后，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明生成两极性变大异构体。

静置分层，分出有机相，10％醋酸水溶液洗涤三次(100mL×3)，去除N-甲基邻苯二胺，减压蒸除溶剂，得到深色泡沫状产品，称重为21.5g。

第六步，制备4’-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2-腈。

室温下，于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-(2-甲胺基苯)酰胺20.4g和100mL醋酸溶液，升温至110℃，搅拌回流反应1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应，结果表明原料中两异构体同时一并消失，生成一极性稍大的强荧光点。

减压蒸除醋酸溶剂，得到黑色油状物产品，过硅胶柱，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1淋洗，旋干溶剂，得到凝胶物，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2混合溶液99mL结晶，得到18.2g白色产品。该产品有关数据如下：熔点：200.deg.C.-202.deg.C，¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.76(d，J＝6.9Hz，2H)，7.59(m，7H)，7.40～7.67(m，7H)，7.30～7.36(m，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，5.68(s，2H)，3.97(s，3H)，2.87(t，J＝8.4Hz，2H)，2.58(s.3H)，1.85-1.97(m，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)：δ175.90，157.63，154.47，144.97，142.49，143.31，138.39，138.09，136.74，135.14，134.29，133.46，130.48，130.16，128.35，127.81，126.03，123.92，123.20，122.38，119.70，119.06，118.60，111.63，110.23，48.36，32.47，29.69.21.75，18.78，14.45ESI-MS：495[M+1]⁺

第七步，制备杂质B。

室温下，于250mL单口瓶中加入4`-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2-腈4.96g，氢氧化钾2.8g和30mL乙二醇与1mL水的混合溶剂，升温至160℃，搅拌反应24小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。

减压蒸出溶剂(120℃)，冷却至100℃左右，略呈粘稠状，加入50mL水和25mL乙醇，滴加醋酸6.0g调节PH＝5，析出大量白色固体，搅拌0.5h降至0℃，过滤，滤饼用20ml混合溶剂(乙醇∶水＝1∶2)洗一遍，25ml水淋洗一遍，烘干，得到暗自色粗品4.2g。该产品有关数据如下：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.65(s，1H)，7.93(s，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.21-7.37(m，5H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，5.76(s，2H)，3.93(s，3H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.78-1.90(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H).¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ170.47，157.89，154.80，143.76，143.48，141.46，140.93，138.29，137.59，135.52，133.21，131.80，131.35，130.07，129.89，128.27，126.82，125.87，124.33，122.94，122.70，122.32，119.65，118.64，111.33，48.02，32.73，29.52.21.22，18.83，14.79ESI-MS：515[M+1]+

实施例2

室温下，于250mL四口瓶中加入4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯14.0g，碳酸氢钠16.8g和80mL四氢呋喃溶剂，搅拌1h，然后一次性加入4’-溴甲基-联苯-2-腈14.0g(0.052mol)，于室温下继续搅拌1h。

减压蒸馏出溶剂(60℃)，析出大量白色固体，加入70mL水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用水洗两遍(30mL×2)，烘干，得到22.5g白色产品。

第二步1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的制备

室温下，于250mL四口瓶中加入4-[N-(4’-氰基联苯-2-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯23.6g，120mL冰乙酸溶剂和锌粉9.81g，搅拌，缓慢升温至110℃回流还原关环1h。

冷却至80℃上下，热滤，锌泥用100mL二氯甲烷(二氯甲烷)淋洗，二氯甲烷滤液备用萃取，醋酸滤液旋干后加入250mL水，二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，合并有机相，50mL 10％碳酸氢钠水溶液洗涤1次，50mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到21.1g淡黄色油状物。

于250mL四瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯21.2g，53mL甲醇和6.0g NaOH的53mL水溶液，搅拌升温至50℃回流反应1小时，薄层色谱(薄层色谱法)法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监控反应。

加入53mL水，冰醋酸调节PH至5，析出大量白色固体，过滤，水洗一次，烘干，得到19.2g白色固体。

室温下，于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸20.5g，102mL二氯甲烷溶剂和三氯化磷37g，搅拌升温至80℃回流反应5小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应。

减压蒸出溶剂，得到20.6g淡黄色固体。

室温下，于250mL四口瓶中加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐14.6g和105mL二甲基业砜，于室温缓慢滴加三乙胺73mL搅拌游离，待游离毕，降温至10℃左右，缓慢滴加21.3g 1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰氯的210mL二氯甲烷溶液，搅拌反应1h后，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应。

静置分层，分出有机相，10％醋酸水溶液洗涤三次(100mL×3)，去除N-甲基邻苯二胺，减压蒸除溶剂，得到深色泡沫状产品，称重为23.8g。

第六步，制备4’-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯开咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-腈。

室温下，于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-(2-甲胺基苯)酰胺20.4g和100mL冰醋酸溶液，升温至80℃，搅拌回流反应1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应。

减压蒸除醋酸溶剂，得到黑色油状物产品，过硅胶柱，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1淋洗，旋干溶剂，得到凝胶物，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2混合溶液100mL结晶，得到17.8g白色产品。

第七步，制备杂质B。

室温下，于250mL单口瓶中加入4`-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2-腈4.96g，碳酸钠5.3g和100mL乙醇与1mL水的混合溶剂，升温至136℃，搅拌反应24小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监控反应。

减压蒸出溶剂(120℃)，冷却至100℃左右，略呈粘稠状，加入50mL水和25mL乙醇，滴加冰醋酸调节PH至5，析出大量白色固体，搅拌0.5h降至0℃，过滤，滤饼用20ml混合溶剂(乙醇∶水＝1∶2)洗一遍，25ml水淋洗一遍，烘干，得到暗白色相品4.2g。

实施例3 1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的制备

室温下，于250mL四口瓶中加入4-[N-(4’-氰基联苯-2-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯23.6g，120mL冰乙酸溶剂和铝粉5.6g，搅拌，缓慢升温至80℃回流还原关环1h。

冷却至80℃上下，热滤，铝泥用1O0mL二氯甲烷(二氯甲烷)淋洗，二氯甲烷滤液备用萃取，醋酸滤液旋干后加入250mL水，二氯甲烷萃取3次(100mL×3)，合并有机相，50mL 10％碳酸氢钠水溶液洗涤1次，50mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到21.6g淡黄色油状物。

实施例4、制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰氯

室温下，于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸20.5g，102mL二氯甲烷溶剂和草酰氯33g，搅拌升温至80℃回流反应5小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应。

减压蒸出溶剂，得到19.8g淡黄色固体。

实施例5

制备4’-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2-腈。

室温下，于250mL四口瓶中加入1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-(2-甲胺基苯)酰胺20.4g和100mL醋酸溶液，升温至130℃，搅拌回流反应1h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)监控反应。

减压蒸除醋酸溶剂，得到黑色油状物产品，过硅胶柱，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1淋洗，旋干溶剂，得到凝胶物，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2混合溶液99mL结晶，得到17.3g白色产品。

Claims

1.替米沙坦杂质B的制备方法，包括以下步骤：

第一步：以4-丁酰胺基-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯、4’-溴甲基-联苯-2-腈为原料，在去酸剂存在条件下，制备4-[N-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)丁酰胺基]-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯，

其中，所用溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六坏、丙酮、甲乙酮、乙二醇二甲醚中的一种或两种或两种以上混合溶剂，所用去酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；

第二步：以第一步所得产品为原料，以冰乙酸为溶剂，以还原性金属做还原剂，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，反应温度80℃～130℃；

第三步：以第二步的产品为原料，在碱性条件下水解，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，

其中：水解试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，反应温度为30℃～90℃；

第四步：以第三步产品以及氯化剂为原料，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰氯，反应温度为56℃～88℃；

第五步：以第四步产品和N-甲基邻苯二胺盐酸盐为原料，在去酸剂存在下，制备1-(2’-氰基联苯-4-亚甲基)-7-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸-(2-甲胺基苯)酰胺，反应温度10℃～60℃；

其中：去酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶中的一种；

第六步：以第五步产品为原料，在冰醋酸溶液中，反应温度为80℃～130℃，制备4`-{[2-正丙基-7-甲基-5-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]-甲基}联苯基-2-腈；

第七步：以第六步产品和乙二醇为原料，在碱性条件下，制备杂质B。

。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于第二步反应还原性金属选自铁粉，还原反应温度为90℃～110℃。

3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于第二步反应还原性金属选自锌粉，还原反应温度为90℃～110℃。

4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于第二步反应还原性金属选自铁粉。

5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于第六步反应温度为100℃-110℃。